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更新于：2026-08-01

Atezolizumab

阿替利珠单抗

更新于：2026-08-01

概要

基本信息

药物类型

单克隆抗体

别名

Anti-PDL-1-Genentech/Roche、Atezolizumab (Genetical Recombination)、Atezolizumab (genetical recombination) (JAN)

+ [11]

靶点

PDL1

作用方式

抑制剂

作用机制

PDL1抑制剂(程序性死亡配体1抑制剂)

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病消化系统疾病+ [10]

在研适应症

结外NK-T细胞淋巴瘤晚期非小细胞肺癌乳腺癌+ [147]

非在研适应症

大肠腺癌晚期胆管癌晚期胆道癌+ [104]

原研机构

Genentech, Inc.

Universitair Medisch Centrum Groningen

在研机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

罗氏（中国）投资有限公司

Roche Diagnostics GmbH

+ [20]

非在研机构

Sanofi

Kymab Ltd.

Pfizer Inc.

+ [13]

权益机构

NeoImmuneTech, Inc.

Harpoon Therapeutics, Inc.Novocure, Inc.

+ [26]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2016-05-18),

尿路上皮癌

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评突破性疗法 (美国)、快速通道 (美国)、加速批准 (美国)、孤儿药 (美国)、附条件批准 (中国)、孤儿药 (日本)、孤儿药 (澳大利亚)、优先审评 (澳大利亚)、优先审评 (中国)

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结构/序列

Sequence Code 122091L

来源: *****

Sequence Code 4720027H

来源: *****

关联

922

项与阿替利珠单抗相关的临床试验

NCT07388524

/ Recruiting临床3期IIT

Evaluating Adjuvant Atezolizumab or Atezolizumab and Hyaluronidase-TQJS to Prevent Recurrence in Stage I Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Randomized Phase III Trial (AASI-NSCLC)

This phase III trial compares the effect of atezolizumab (or atezolizumab and recombinant human hyaluronidase) to standard observation for preventing cancer return after surgery (recurrence) in patients who have undergone a complete surgical removal (resection) of stage I non-small cell lung cancer (NSCLC). Patients who have undergone resection for lung cancer are typically followed by observation or active surveillance, which involves closely watching a patient's condition but not giving treatment unless there are changes in test results. During active surveillance, patients are given certain exams and tests done on a regular schedule. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as atezolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Atezolizumab and recombinant human hyaluronidase is a formulation of atezolizumab combined with an enzyme called hyaluronidase, which helps increase tissue absorption of the drug. Giving atezolizumab or atezolizumab and recombinant human hyaluronidase after resection may be effective for preventing NSCLC recurrence, and may be a better approach to treating patients with stage I NSCLC than the usual observation approach.

开始日期2027-03-02

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07170592

/ Not yet recruiting临床1期

A Phase 1 Study of OTS-412 (Recombinant Oncolytic Vaccinia Virus) in Combination With Hydroxyurea or Hydroxyurea/Atezolizumab in Treatment-refractory Solid Tumor Patients

This clinical trial aims to determine whether the administration of the investigational drug OTS-412, OTS-412 in combination with hydroxyurea or hydroxyurea/atezolizumab is safe and effective for patients with various types of cancer.

开始日期2027-01-01

申办/合作机构

Bionoxx, Inc.

NCT07322341

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Trial of SX-682 and Atezolizumab in Patients With Advanced NSCLC Who Progressed on Prior Chemotherapy and Immune Checkpoint Inhibitor (ICI) Therapy

This phase II trial tests how well SX-682 and atezolizumab works for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) that may have spread from where it first started to nearby tissue, lymph nodes, or distant parts of the body (advanced) or that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic), and has come back after a period of improvement (recurrent). SX-682 blocks proteins that may be able to stimulate the immune system to kill and eliminate tumor cells. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as atezolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Giving SX-682 and atezolizumab may be effective for the treatment of advanced or metastatic, recurrent NSCLC.

开始日期2026-09-01

申办/合作机构

University of Washington

[+3]

100 项与阿替利珠单抗相关的临床结果

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100 项与阿替利珠单抗相关的转化医学

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100 项与阿替利珠单抗相关的专利（医药）

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4,576

项与阿替利珠单抗相关的文献（医药）

2026-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Cost-effectiveness analysis of atezolizumab and bevacizumab as first-line systemic therapy in unresectable hepatocellular carcinoma in Malaysia

Article

作者: Chaiyakunapruk, Nathorn ; Patikorn, Chanthawat ; Sulaiman Shah, Audi Adawiah ; Wong, Yoke Fui ; Mohamed, Rosmawati

AIM:

This study aims to evaluate the cost-effectiveness of atezolizumab plus bevacizumab as first-line systemic therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) in Malaysia, compared with the current standard treatments in the Malaysian Ministry of Health (MOH) to inform public healthcare decision‑making.

MATERIALS AND METHODS:

A cost-effectiveness analysis was conducted from the MOH perspective, following the national pharmacoeconomic guidelines (2019). The study compared atezolizumab plus bevacizumab with sorafenib and lenvatinib, respectively, using a partitioned survival model to project health outcomes and costs over a lifetime horizon. Clinical efficacy data were sourced from published trials and network meta-analyses. Cost inputs reflected local healthcare resource use and prices, using 2024 Malaysian Ringgit values inflated via the Consumer Price Index for Health. Costs and outcomes were discounted at 3% annually. Deterministic and probabilistic sensitivity analyses were performed to assess the impact of key parameter uncertainties on the results.

RESULTS:

Atezolizumab plus bevacizumab provided the highest quality-adjusted life years (QALYs) and life years compared to sorafenib and lenvatinib. Sorafenib was dominated by lenvatinib due to lower QALYs and higher costs and excluded from further analysis. Compared to lenvatinib, atezolizumab plus bevacizumab yielded 0.873 additional QALYs and RM 44,863 additional cost, resulting in an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of RM 51,399 per QALY gained (∼0.906 GDP/capita at Malaysia's 2024 GDP/capita RM 56,734).

CONCLUSIONS:

Atezolizumab plus bevacizumab is cost-effective compared to lenvatinib and sorafenib across willingness-to-pay (WTP) values of one to three times Malaysia's GDP per capita. These findings provide evidence to inform public health policy that expanding funding and adoption of atezolizumab plus bevacizumab is likely to improve health outcomes cost-effectively.

2026-09-01·COMPARATIVE BIOCHEMISTRY AND PHYSIOLOGY C-TOXICOLOGY & PHARMACOLOGY

Toxic effects of acute atrazine exposure on the physiological functions and transcriptional levels in non-targeted marine invertebrates (Chlamys nobilis)

Article

作者: Sun, Jing ; Zheng, Huaiping ; Liu, Yaoting ; Yan, Beiyu ; Lin, Qing ; Wang, Weili ; Zhang, Hongkuan

Atrazine (ATZ), the second most widely used pesticide globally, poses potential risks to non-target aquatic organisms. However, its toxicological impacts on the economically valuable Chlamys nobilis remain unknown. This study investigates the toxicological effects of ATZ on the economically important C. nobilis. We assessed tissue integrity, physiological functions, and transcriptional profiles following ATZ exposure. Mortality in C. nobilis was observed to be time- and dose-dependent. Gill tissue damage was first noted at 5 μg/L ATZ, with severity increasing at higher concentrations. Superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) activities were significantly elevated at 5 μg/L and 50 μg/L compared to controls but declined at 500 μg/L (P < 0.05). Glutathione S-transferase (GST) activity increased in all exposed groups except at 500 μg/L, peaking at 5 μg/L (P < 0.05). Malondialdehyde (MDA) levels rose significantly at 0.5 μg/L and further increased with higher ATZ concentrations (P < 0.05). RNA-seq analysis revealed 167 and 282 differentially expressed genes (DEGs) at 0.5 μg/L and 50 μg/L, respectively, enriched in pathways related to the endocrine, sensory, and digestive systems. Our findings highlight the toxic effects of ATZ on C. nobilis and contribute to the environmental risk assessment of this pesticide.

2026-09-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

Synthesis and preclinical evaluation of 89Zr-DFO-atezolizumab for immuno-PET imaging in colorectal cancer

Article

作者: Hao, Siqi ; Rojsitthisak, Pornchai ; Vajragupta, Opa ; Chen, Qian ; Zhu, Hua ; Zhang, Qian ; Sriwongta, Soontaree ; Jiang, Yang ; Zhang, Yan ; Yang, Zhi

The immune checkpoint programmed ligand 1 (PD-L1) is expressed in various solid tumors and is associated with immunotherapy prognosis. Dynamic assessment of PDL1 expression levels helps identify patients who may benefit from immunotherapy. Atezolizumab is a monoclonal antibody that targets PD-L1 and is used in the treatment of various hematologic malignancies and solid tumors. However, research on colon cancer is lacking. Approximately 85% of colorectal cancer (CRC) patients have the MSS/pMMR (Microsatellite Stable/proficient Mismatch Repair) subtype, which lacks ideal biomarkers for precise and dynamic screening of potential immune-responsive subpopulations and for predicting combination therapy strategies. Currently, the assessment of PD-L1 is limited to biopsy samples. Molecular immuno-PET imaging can provide an effective solution for guiding clinical immunotherapy selection. This study describes the development of ⁸⁹Zr-DFO-atezolizumab, a PD-L1-targeted immuno-imaging agent, and its evaluation in terms of in vitro and in vivo specificity as well as pharmacokinetics. Tumor uptake and heterogeneity were quantified in mouse models via immuno-PET imaging. PET/CT scans using ⁸⁹Zr-DFO-atezolizumab revealed a significant difference in tumor uptake between the MC38^hPD-L1 model and the MC38 model, and cold anti-atezolizumab effectively blocked this uptake. The preliminary dosimetry study indicated that the organs receiving higher doses are the spleen and the liver. Preclinical PET/CT imaging with ⁸⁹Zr-DFO-atezolizumab reveals its potential for the non-invasive detection of PD-L1-positive CRC tumors, which holds potential significance for understanding tumor heterogeneity and monitoring early PD-L1 expression changes induced by therapy.

3,722

项与阿替利珠单抗相关的新闻（医药）

2026-07-31

·搜狐新闻

复星医药子公司复宏汉霖PD-L1 ADC HLX43再拓临床，联合贝伐珠单抗±化...

2026年7月31日，复星医药子公司复宏汉霖（2696.HK）宣布，公司自研的创新型程序性死亡-配体1（PD-L1）抗体偶联药物（ADC）注射用HLX43联合贝伐珠单抗及联合/不联合化疗用于晚期/转移性实体瘤治疗的临床研究获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。近年来，多项临床研究结果均证实了 PD-(L)1 抑制剂与抗VEGF 药物（如贝伐珠单抗）存在协同抗肿瘤效应，即 PD-(L)1 抑制剂可通过阻断 PD-(L)1 恢复免疫系统的抗肿瘤作用，抗 VEGF 药物可通过阻断 VEGF 的免疫抑制作用并促进 T 细胞在肿瘤组织中的浸润从而提高前者疗效1。目前，NCCN 指南将“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂双药”作为驱动基因阴性的晚期非鳞状 NSCLC 一线治疗的 1 类推荐。同时，传统拓扑异构酶抑制剂和贝伐珠单抗联合用药的疗效已在临床研究中得到充分验证2-3。现阶段，伊立替康联合贝伐珠单抗方案已被NCCN、CSCO 等国内外权威诊疗指南一致推荐为mCRC 一线、二线标准治疗方案。随着ADC在肿瘤治疗中展现出卓越的临床疗效4，多款不同靶点的ADC 单药联合贝伐珠单抗在实体瘤（含结直肠癌）中展现出良好抗肿瘤活性，且整体安全可控、未出现非预期叠加毒性5-7。基于此，为本研究的联合用药设计提供了临床依据与实践支撑。 HLX43是一款潜在同类最优的广谱抗肿瘤PD-L1 ADC，兼具免疫检查点阻断与载荷细胞毒性的双重作用机制。目前，HLX43在NSCLC等实体瘤中展现出“高效、低毒”的初步临床疗效，尤其在NSCLC的治疗上展现了全人群覆盖的潜力。复宏汉霖正全力推进HLX43的临床开发进程，已累计开展十余项HLX43单药或联合其他产品的临床研究，广泛覆盖宫颈癌（CC）、食管鳞癌（ESCC）、头颈鳞癌（HNSCC）、鼻咽癌（NPC）、结直肠癌（mCRC）、胃癌/胃食管交界部（G/GEJ）癌、胰腺导管腺癌（PDAC）、乳腺癌（BC）等，累计在全球入组患者逾1000例，持续探索和挖掘HLX43在实体瘤中的广谱治疗潜力。单药之外，公司也在积极探索HLX43与其他多元分子如公司自研创新抗EGFR单抗pimurutamab（HLX07）、抗PD-1单抗H药汉斯状（斯鲁利单抗，欧洲商品名：Hetronifly）等产品的联合治疗策略，以进一步评估其在更前线治疗及不同联合场景中的应用潜力。贝伐珠单抗是全球首个获批的抗血管生成药物，通过抑制肿瘤新生血管形成，在结直肠癌、肺癌等多种实体瘤治疗中奠定了治疗基石地位8。汉贝泰是由复宏汉霖自主开发的贝伐珠单抗生物类似药，于2021年11月正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。目前，该产品已覆盖多项实体瘤适应症，包括1）转移性结直肠癌，2）晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌，3）复发性胶质母细胞瘤，4）肝细胞癌，5）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌以及6）宫颈癌。此外，汉贝泰还联合汉斯状（抗PD-1单抗）针对多类肿瘤开展肿瘤免疫联合疗法研究。未来，复宏汉霖将继续秉持“以患者为中心”的初心和理念，深耕实体瘤这一重要疾病领域，通过不断挖掘患者未满足的临床需求，持续夯实更多创新分子的差异化布局，为更多肿瘤患者带来高质量、可负担的新型治疗方案。关于复宏汉霖复宏汉霖（2696.HK）是一家国际化创新生物制药企业，致力于为全球患者提供高品质、可负担的生物药，产品覆盖肿瘤、自身免疫疾病、眼科疾病等领域。自2010年成立以来，公司已构建涵盖全球研发、临床、注册、生产及商业化的全产业链平台，拥有全球员工近4,000人，并在中国、美国和日本等多地设有运营及分支机构。依托生物类似药形成的稳健现金流反哺创新研发，复宏汉霖正稳步迈入“全球化2.0”阶段，持续打造可复制、可持续的全球增长模式。截至目前，公司共有10款产品在全球60余个国家和地区获批上市，其中8款已在中国获批。在欧美主流生物药市场，复宏汉霖亦取得多项里程碑式突破，已有4款产品获得美国FDA批准、5款产品获得欧盟EC批准，充分体现了公司在研发体系、质量管理及生产能力方面已全面对标国际最高标准。在创新驱动方面，复宏汉霖依托上海、美国等多地协同布局的研发体系，构建了多元化、平台化的创新技术矩阵，覆盖免疫检查点抑制剂、免疫细胞衔接器（包括多特异性TCE）、抗体偶联药物（ADC）以及AI驱动的早期研发平台等前沿方向。目前，公司拥有50余项处于早期阶段的创新资产，其中约70%具备同类最佳（Best-in-Class）潜力，并在全球同步推进30余项临床研究。核心产品H药汉斯状（斯鲁利单抗，欧洲商品名：Hetronifly）作为全球首个获批一线治疗小细胞肺癌和首个获批胃癌围术期适应症的抗PD-1单抗，正加速全球布局，已在全球超50个市场获批上市；同时，多款潜力创新资产，包括PD-L1 ADC HLX43及新表位HER2单抗HLX22（通用名：dulpatatug）正全面推进全球关键性临床研究。依托通过中、欧、美三地GMP认证的生产体系，复宏汉霖已建成总产能达84,000升的生物药生产平台，形成覆盖全球六大洲的稳定供应网络。未来，复宏汉霖将始终坚持以患者为中心，聚焦未满足的临床需求，持续推动创新成果向临床价值与患者可及转化，在全球生物医药创新生态中创造长期而稳健的价值。 Henlius Announces IND Approval for Its Innovative PD-L1 ADC HLX43 in Combination with Bevacizumab ± Chemotherapy Shanghai, China, July 31, 2026 – Henlius (2696.HK) today announced that the investigational new drug (IND) application for HLX43, the company’s innovative programmed death-ligand 1 (PD-L1)-targeting antibody-drug conjugate (ADC), in combination with bevacizumab with or without chemotherapy, for the treatment of advanced/metastatic solid tumors has been approved by China’s National Medical Products Administration (NMPA). In recent years, multiple clinical studies have confirmed the synergistic antitumor effect of PD-(L)1 inhibitors in combination with anti-VEGF agents such as bevacizumab. Specifically, PD-(L)1 inhibitors restore antitumor immunity by blocking the PD-(L)1 pathway, while anti-VEGF agents may enhance the efficacy of the former by reversing VEGF-mediated immunosuppression and promoting T-cell infiltration into tumor tissues.1 Currently, the NCCN Guidelines recommend atezolizumab plus bevacizumab and platinum-based doublet chemotherapy as a Category 1 preferred regimen for the first-line treatment of advanced non-squamous NSCLC with negative driver genes. Meanwhile, the efficacy of conventional topoisomerase inhibitors combined with bevacizumab has been well validated in clinical studies.2-3 To date, the irinotecan plus bevacizumab regimen has been uniformly recommended by authoritative domestic and international guidelines including NCCN and CSCO as a standard first- and second-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC). With ADC therapies demonstrating compelling clinical efficacy in oncology,4 several ADC monotherapies targeting different antigens, when combined with bevacizumab, have shown promising antitumor activity in solid tumors including colorectal cancer, with a generally manageable safety profile and no unexpected additive toxicities observed.5⁻7 These findings provide a clinical rationale and practical support for further development and application of ADC in combination with antiangiogenic agents. HLX43 is a potentially best-in-class and broad-spectrum PD-L1-targeting ADC that features a dual mechanism of action combining immune checkpoint blockade with payload-mediated cytotoxicity. To date, Preliminary clinical data has indicated a manageable safety profile and encouraging efficacy in various solid tumors, with notable anti-tumor activity observed in various NSCLC patient subgroups. Henlius is currently advancing HLX43's clinical development with significant momentum, having initiated over ten clinical studies evaluating HLX43 as a monotherapy or in combination with other therapies across a broad range of solid tumors, including cervical cancer (CC), esophageal squamous cell carcinoma (ESCC), head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), nasopharyngeal carcinoma (NPC), metastatic colorectal cancer (mCRC), gastric/gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), and breast cancer (BC), with over 1,000 patients enrolled globally to date. Beyond monotherapy, the Company is actively exploring combination strategies with other proprietary molecules, including the innovative anti-EGFR monoclonal antibody pimurutamab (HLX07) and the anti-PD-1 monoclonal antibody serplulimab (trade name: Hetronifly in Europe), to further evaluate its potential in earlier lines of therapy and various combination settings.返回搜狐，查看更多

2026-07-30

·会康临研

肝癌（肝细胞癌）热门靶点与2/3期临床试验进展

会康临研，You will be fine ❤️ 欢迎转发，让更多人有机会得到帮助 💞 ☆ 主题：肝细胞癌（HCC）系统治疗、局部联合治疗与细胞治疗的热门方向、2/3期临床试验进展及国内企业在研格局数据截至：2026年7月30日文中所列大部分临床试验，如果有需求，都可以联系转发本文的分享者帮忙对接！ ☆ 引言原发性肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤、第三大癌症相关死因。据GLOBOCAN 2022统计，全球年新发病例约86.5万例、死亡约75.8万例；中国年新发病例约37万例，约占全球四成，且约80%与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关，疾病负担远超欧美。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75%～85%，是临床研究的主体。 HCC的治疗按分期分层：早期以手术切除、消融和肝移植为主，中期以经肝动脉化疗栓塞（TACE）为标准，晚期则以系统治疗为主。 2020年IMbrave150研究确立免疫联合抗血管生成的一线地位后，HCC系统治疗进入"免疫联合+"时代；2024—2026年，双免疫联合、免疫联合TKI、TACE联合系统治疗、FGF19/FGFR4精准靶向以及GPC3靶向细胞治疗相继取得突破，同时辅助治疗领域也经历了阳性信号与阴性教训的反复。本文梳理当前HCC 2/3期临床试验的热门方向、关键研究数据及国内创新药企业的代表性在研项目。 ☆ 一、一线治疗：免疫联合方案重塑格局免疫联合抗血管/TKI：多方案并立 IMbrave150（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）：首个击败索拉非尼的免疫联合方案，更新数据中位总生存（mOS）19.2个月对13.4个月，客观缓解率（ORR）约30%对11%，长期被视为全球一线标准。 CARES-310（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，"双艾"组合）：发表于《柳叶刀》的国际多中心III期，最终分析显示mOS 23.8个月对15.2个月（HR=0.64），2年OS率49.0%对36.2%，3年OS率37.7%对24.8%，ORR 26.8%对5.9%，是目前一线III期中最长的OS纪录；2025年获ESMO指南和BCLC指南收录推荐。该方案已获中国国家药监局（NMPA）批准，并被列为我国《原发性肝癌诊疗指南（2026年版）》一线治疗1类证据、A级推荐。 HIMALAYA（度伐利尤单抗+曲美木单抗，STRIDE方案）：mOS 16.4个月对13.8个月（HR=0.78），2022年获FDA批准，是首个双免疫一线方案。 CheckMate 9DW（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）：发表于《柳叶刀》（2025），mOS 23.7个月对20.6个月（HR=0.79），ORR 36.1%对13.2%，中位缓解持续时间30.4个月对12.9个月；2025年4月获FDA批准一线适应症，双免疫路线的深度缓解优势突出。阴性参照——LEAP-002（仑伐替尼+帕博利珠单抗）：mOS 21.2个月对19.0个月（HR=0.84），未达预设统计学界值。提示并非所有"免疫+TKI"组合都能复现成功，方案间的药物选择与剂量设计至关重要。监管动态：国产方案出海的喜与忧 "双艾"组合的美国上市之路一波三折：2024年5月、2025年3月及2026年7月10日三度收到FDA完整回复函（CRL），拒批原因均集中于生产现场核查问题，临床数据本身始终未受质疑。企业表示将完成整改后重新提交。该案例提示：临床证据过硬之外，CMC（化学、生产与控制）与全球合规体系同样是创新药国际化的决定性变量。国内企业代表性在研项目恒瑞医药的"双艾"组合（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）——CARES-310国际III期奠定晚期一线地位，并已向围手术期、TACE联合等全病程场景扩展（见第三、六节）。信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物IBI305——ORIENT-32研究OS风险比0.57，2021年6月获NMPA批准，为国内首个肝癌一线免疫联合方案。百济神州的替雷利珠单抗——RATIONALE-301研究证实单药一线治疗非劣于索拉非尼（mOS 15.9个月对14.1个月），已获NMPA批准用于不可切除HCC一线治疗。正大天晴/康方生物的安罗替尼联合派安普利单抗——APOLLO研究（发表于《柳叶刀·肿瘤学》2025）：全国79家中心、649例患者，mPFS 6.9个月对2.8个月（HR=0.52），mOS 16.5个月对13.2个月（HR=0.69，P=0.0014），PFS与OS双主要终点均达阳性，成为国产"免疫+TKI"一线新选项。 ☆ 二、TKI与二线治疗：国产创新守住基本盘小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是免疫时代之前HCC系统治疗的基石，至今仍是肝功能不佳、免疫禁忌患者的重要选择，也是联合方案的核心组分。一线TKI：索拉非尼（SHARP研究）与仑伐替尼（REFLECT研究，非劣于索拉非尼）沿用十余年；多纳非尼在ZGDH3头对头III期中mOS 12.1个月对10.3个月（HR=0.83）优效于索拉非尼，2021年获NMPA批准，为中国首个自主研发的一线肝癌TKI。二线治疗：瑞戈非尼（RESORCE研究，mOS 10.6个月对7.8个月）、卡博替尼（CELESTIAL研究，mOS 10.2个月对8.0个月）、雷莫西尤单抗（REACH-2研究，限定AFP≥400 ng/mL人群，mOS 8.5个月对7.3个月）为国际三大二线标准；阿帕替尼基于AHELP研究（mOS 8.7个月对6.8个月）于2020年12月获NMPA批准，为国内首个肝癌二线靶向药物。国内企业代表性在研项目泽璟制药的多纳非尼——ZGDH3研究以头对头优效设计击败索拉非尼，是中国首个自主一线肝癌TKI，已纳入国家医保。恒瑞医药的阿帕替尼——AHELP研究确立二线地位，并以"双艾"组合延伸至一线（见第一节），同时以联合TACE的随机III期拓展中期人群（见第三节），实现单药价值的全病程开发。需要指出的是，瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗等国际二线标准均已进入国内临床指南，而国产二线靶向格局目前仍以阿帕替尼为主，新型二线小分子尚存空白。 ☆ 三、中期肝癌：TACE联合系统治疗确立新标准中期（BCLC B期）及不可切除HCC长期依赖单纯TACE，但重复栓塞损伤肝功能，且栓塞后VEGF升高促进血管新生与复发转移。2024—2026年，多项III期研究确立了"TACE+免疫+抗血管"三联策略的标准地位。 EMERALD-1（度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE）：发表于《柳叶刀》（2025），三联组mPFS 15.0个月对8.2个月（HR=0.77），ORR 43.6%对29.6%；值得注意的是，度伐利尤单抗+TACE（不含贝伐珠单抗）组HR=0.94为阴性，提示"免疫+抗血管"双阻断缺一不可。这是全球首个TACE联合治疗阳性III期。 LEAP-012（仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE）：发表于《柳叶刀》（2025），mPFS 14.6个月对10.0个月（HR=0.66），ORR 46.8%对33.3%；但OS期中分析HR=0.80未达显著，且3—4级治疗相关不良反应达71.3%、出现4例治疗相关死亡。该方案2025年6月获NMPA批准，但全球开发于2025年10月因OS无效性分析而终止——PFS获益、毒性负担与OS金标准之间的权衡，为后续方案设计提供了重要镜鉴。 TALENTACE（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+按需TACE）：2025年ESMO-GI大会LBA报告的中国III期，针对高肿瘤负荷不可切除HCC，TACE-PFS 11.30个月对7.03个月（HR=0.71）。国内企业代表性在研项目恒瑞医药的"双艾"联合TACE（CARES-336/SHR-1210-III-336研究）——全国34家中心、423例的随机对照III期，2026年ASCO大会口头报告：较单纯TACE，BIRC评估PFS取得具有临床意义和统计学显著性的改善，并已观察到OS获益趋势；该适应症上市申请已于2026年初获NMPA受理。恒瑞医药的CARES-005/CHANCE2005研究——TACE联合"双艾"的随机II期（发表于《临床肿瘤学杂志》2026），为III期的剂量与方案设计奠定基础，证据链完整连贯。恒瑞医药阿帕替尼联合TACE随机III期（发表于《BMC医学》2025，ChiCTR1800018621）——mPFS 6.1个月对3.4个月，mOS 28.9个月对24.0个月，ORR 58.1%对31.5%，支持"局部+抗血管"策略。 CHANCE2211全国多中心真实世界研究（发表于《欧洲放射学》2023）——倾向评分匹配后，TACE联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼较单纯TACE显著延长mOS（24.1个月对15.7个月，校正HR=0.41）和mPFS（13.5个月对7.7个月），ORR 59.5%对37.4%，为三联策略提供真实世界佐证。 ☆ 四、新靶点与新机制：FGF19/FGFR4、TIGIT与双功能抗体 HCC长期被视为"无驱动基因可用"的瘤种，精准治疗进展缓慢。2024—2026年，分子分型指导的靶向治疗开始出现实质性突破。 FGF19/FGFR4：HCC首个可成药的分子分型方向约30%的HCC存在FGF19过表达/扩增，通过FGFR4驱动肿瘤增殖。第一代FGFR4选择性抑制剂fisogatinib（BLU-554）在FGF19阳性HCC中验证通路成药性（I期ORR约17%）；新一代高选择性FGFR4抑制剂irpagratinib（ABSK-011）在经免疫治疗的FGF19阳性患者中单药ORR达44.8%（2025年ESMO-GI报告），联合阿替利珠单抗在初治患者ORR 50.0%、免疫经治患者ORR 52.9%，中位PFS均不低于7.0个月。该药2025年5月获CDE突破性治疗认定、2026年2月获FDA快速通道资格、2026年4月获EMA孤儿药资格，注册性研究正在推进。TIGIT与双功能抗体 TIGIT：SKYSCRAPER-14研究（替瑞利尤单抗+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）III期正在进行中，II期IMbrave152研究已显示加入TIGIT单抗后ORR提升的信号。双功能抗体：PD-1/CTLA-4组合抗体QL1706的DUBHE-H-308研究（II/III期，NCT05976568）一线治疗晚期HCC，2024年ESMO报告显示QL1706联合贝伐珠单抗组ORR 35.5%、疾病控制率87.1%。国内企业代表性在研项目和誉医药的irpagratinib（ABSK-011）——全球进度领先的高选择性FGFR4抑制剂，一年内连获中、美、欧三项资格认定，有望填补FGF19阳性HCC精准治疗的空白。齐鲁制药的QL1706（艾帕洛利托沃瑞利单抗）——PD-1/CTLA-4双功能单分子抗体，肝癌一线II/III期推进中；该药已于2024年在国内获批宫颈癌适应症。基石药业的fisogatinib（BLU-554，大中华区权益）——全球首个进入临床的FGFR4抑制剂，完成通路概念验证，为后续国产FGFR4抑制剂的开发铺路。 ☆ 五、细胞治疗：GPC3 CAR-T与HBV TCR-T领跑实体瘤细胞治疗 GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3）在70%～80%的HCC中特异性高表达，HBV慢性感染则为TCR-T提供了病毒抗原靶点，使肝癌成为实体瘤细胞治疗最活跃的领域之一。当前管线以国内企业和中国研究者为主导，覆盖I期至确证性III期。西比曼生物/阿斯利康的C-CAR031（装甲型GPC3 CAR-T）——2024年ASCO报告：24例末线患者ORR 56.5%、疾病控制率91.3%，最高剂量组ORR达75%；2025年更新中位OS达11.14个月。2026年1月，阿斯利康以最高6.3亿美元收购该药中国区全部权益份额，成为国产实体瘤CAR-T出海的标志性交易。科济药业的CT011（GPC3 CAR-T）——研究者发起试验长期随访中，1例患者经治疗后无瘤生存超过8年；2024年1月获NMPA批准开展GPC3阳性高复发风险HCC术后辅助III期，为全球首个进入确证性III期的实体瘤CAR-T，实现从末线挽救向治愈性场景的跨越。原启生物的Ori-C101（GPC3 CAR-T）——I期研究ORR 44.4%（4/9）、疾病控制率77.8%，已进入确证性II期，为国内注册进度最快的GPC3 CAR-T之一。星汉德生物的SCG101（HBV特异性TCR-T）——2024年AASLD报告：92%的患者乙肝表面抗原（HBsAg）下降1.0～4.6 log10，约三分之一实现HBsAg持续清除（≥9个月），并观察到肿瘤缓解，呈现"抗病毒+抗肿瘤"双重机制，对HBV相关肝癌具有源头治疗潜力。来恩生物的LioCyx-M004（HBV特异性TCR-T）——I/II期研究初步显示抗病毒与抗肿瘤双重活性，尚待更大样本验证。其他方向如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）与新抗原疫苗在HCC中尚处于I期探索阶段，暂无随机对照数据。 ☆ 六、围手术期与辅助治疗：阳性信号与阴性教训并存 HCC术后5年复发率超过70%，辅助治疗需求迫切，但该领域迄今无任何方案获批，且近年多项大型研究相继受挫，教训与希望并存。 CARES-009（围手术期"双艾"组合）：发表于《柳叶刀》（2025）的中国随机2/3期（294例），围手术期卡瑞利珠单抗+阿帕替尼较单纯手术显著延长中位无事件生存（42.1个月对19.4个月，HR=0.59，P=0.004），3级及以上不良反应38%，OS随访中。这是可切除HCC围手术期免疫联合治疗的首个随机阳性证据。 IMbrave050（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗辅助）：初期RFS分析HR=0.72（P=0.012）一度被视为突破，但35个月随访更新后HR=0.90（无统计学意义），OS风险比1.26，获益未能维持，未获指南采纳——提示辅助治疗短期RFS阳性不等于长期获益。 KEYNOTE-937与CheckMate 9DX：帕博利珠单抗单药辅助（959例，mRFS 46.7个月对45.5个月）与纳武利尤单抗单药辅助均未达到RFS终点。单药免疫辅助策略接连阴性，提示联合方案（免疫+抗血管）与人群筛选可能是辅助治疗的必要条件。国内企业代表性在研项目恒瑞医药的"双艾"围手术期方案——CARES-009为可切除HCC提供首个随机阳性证据，OS数据值得期待。信达生物的信迪利单抗——针对微血管侵犯（MVI）阳性患者的辅助随机II期（198例，发表于《自然·医学》2023）：mRFS 27.7个月对15.5个月（HR=0.534），3—4级不良反应仅12.4%，开创了"生物标志物筛选+辅助治疗"的中国路径，III期验证待开展。君实生物的特瑞普利单抗——JUPITER-04辅助III期（402例）正在进行中。科济药业的CT011——GPC3阳性高复发风险HCC术后辅助III期（见第五节），细胞治疗向辅助场景前移的代表。 ☆ 七、结语过去五年，HCC治疗完成了从"TKI单药时代"向"免疫联合+时代"的整体切换：一线OS纪录被刷新至23.8个月，双免疫、免疫+TKI、免疫+抗血管多条路线并存；TACE联合系统治疗确立中期新标准；FGF19/FGFR4使HCC首次拥有可成药的分子分型方向；GPC3 CAR-T与HBV TCR-T则让肝癌站上了实体瘤细胞治疗的最前沿。同时也应清醒地看到：辅助治疗仍是"无人区"，KEYNOTE-937、CheckMate 9DX的阴性与IMbrave050获益的衰减提示，短期RFS阳性并不等于长期生存获益，OS仍是不可动摇的金标准；LEAP-012的高毒性教训警示联合方案需审慎权衡获益与负担；而"双艾"组合三遇FDA CRL则说明，临床数据之外，生产质量体系与国际合规能力同样决定中国创新药能走多远。下一阶段，生物标志物指导的人群筛选、全病程序贯策略的优化，以及细胞治疗向治愈性场景的前移，将是HCC研究最值得期待的方向。风险提示：本文内容仅供学术交流参考，不构成任何诊疗建议。文中涉及的研究数据均来自公开发表的文献与学术会议报告，具体治疗请遵循临床指南与专科医生意见。 ☆ 参考文献 Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905（IMbrave150）. Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310). Lancet. 2023;402:1133-1146. Qin S, Gu S, Chan SL, et al. CARES-310最终分析. Lancet Oncol. 2025;26(12):1598-1611. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma（HIMALAYA）. NEJM Evid. 2022;1(8). Galle PR, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma（CheckMate 9DW）. Lancet. 2025;405:1851-1864. Llovet JM, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma（LEAP-002）. Lancet Oncol. 2023;24:1399-1410. Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma（ORIENT-32）. Lancet Oncol. 2021;22:977-990. Qin S, et al. Tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma（RATIONALE-301）. Lancet Oncol. 2023;24:1311-1324. Zhou J, Bai L, Luo J, et al. Anlotinib plus penpulimab versus sorafenib in the first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma（APOLLO）. Lancet Oncol. 2025;26(6):719-731. Qin S, et al. Donafenib versus sorafenib in first-line treatment of unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma（ZGDH3）. J Clin Oncol. 2021;39:3002-3011. 阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌的随机、双盲、安慰剂对照III期研究（AHELP）. Liver Cancer. 2021. Zhu AX, et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations（REACH-2）. Lancet Oncol. 2019;20:282-296. Bruix J, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment（RESORCE）. Lancet. 2017;389:56-66. Abou-Alfa GK, et al. Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma（CELESTIAL）. N Engl J Med. 2018;379:54-63. Sangro B, et al. Durvalumab plus bevacizumab with transarterial chemoembolisation in unresectable hepatocellular carcinoma（EMERALD-1）. Lancet. 2025;405:216-232. Llovet JM, et al. Transarterial chemoembolization combined with lenvatinib plus pembrolizumab for intermediate-stage hepatocellular carcinoma（LEAP-012）. Lancet. 2025;405:203-215. Jia W, et al. Camrelizumab plus rivoceranib with TACE vs TACE alone in unresectable hepatocellular carcinoma（CARES-336/SHR-1210-III-336）. 2026 ASCO年会口头报告（摘要号4001）；恒瑞医药公告，2026年6月. Zhu HD, Teng GJ, et al. Transarterial chemoembolization combined with camrelizumab and rivoceranib for unresectable hepatocellular carcinoma（CHANCE2005/CARES-005）. J Clin Oncol. 2026;44(11):959-969. Jin ZC, Zhong BY, Chen JJ, et al. Real-world efficacy and safety of TACE plus camrelizumab and apatinib in patients with HCC（CHANCE2211）. Eur Radiol. 2023;33(12):8669-8681. Kan XF, et al. Transarterial chemoembolization plus apatinib for unresectable hepatocellular carcinoma: a multicenter, randomized, open-label, phase III trial. BMC Med. 2025（ChiCTR1800018621）. 围手术期卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗可切除肝细胞癌的随机2/3期研究（CARES-009）. Lancet. 2025;406:2089-2099. Perioperative immunotherapy for hepatocellular carcinoma（围手术期免疫治疗综述，含KEYNOTE-937、CheckMate 9DX、IMbrave050更新数据）. 2026. 信迪利单抗辅助治疗微血管侵犯阳性肝细胞癌的随机II期研究. Nat Med. 2023. 和誉医药公告：irpagratinib（ABSK-011）获CDE突破性治疗认定（2025年5月）、FDA快速通道资格（2026年2月）、EMA孤儿药资格（2026年4月）；2025 ESMO-GI大会报告. C-CAR031在晚期肝细胞癌中的I期研究. 2024 ASCO年会；西比曼生物/阿斯利康公告（2026年1月）. SCG101（HBV特异性TCR-T）治疗HBV相关肝细胞癌的I期研究. 2024 AASLD年会. 国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2026年版）. 2026年4月. ☆ 重要声明与提示 1，本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》和 GCP（药物临床试验质量管理规范）要求，所有入组患者的权益都将得到充分保障； 2，本研究已获得国家药品监督管理局批准（登记号：），并通过各中心伦理委员会审查研究为开放标签设计，患者知晓所接受的治疗方案参与研究为自愿行为，可随时退出，不影响后续正常医疗最终入组资格需经研究医生全面评估后确定。 3，本文信息来源于药物临床试验登记与信息公示平台及公开学术资料，仅供医学科普和招募信息传播使用，不构成具体医疗建议。具体诊疗方案请遵医嘱。 ☆ 关于我们会康临研是由一群有着相同初心的生物医药人共同搭建的一个公益性质的临床试验项目聚合信息与咨询平台。致力于分享新的前沿的临床试验招募信息，为有需求且符合条件的患者寻找新的希望，同时能得到免费的救治。也欢迎大家动动小手，转发给更多有需要的人，每一次转发，都是一次希望的传递！❤️❤️ ☆ 1. 胰腺癌的临床试验概况：热点靶点、最新进展与细胞治疗/疫苗探索 2. 胃癌的临床试验概况：热门靶点、最新进展与细胞治疗突破 3. 结直肠癌的临床试验概况：热门靶点、最新进展与细胞治疗探索

2026-07-30

·毕凯今选

【前沿精粹 407】从G12C到泛RAS：KRAS突变非小细胞肺癌不断扩展的治疗格局

从G12C到泛RAS：KRAS突变非小细胞肺癌不断扩展的治疗格局摘要摘要 KRAS突变是非小细胞肺癌中最常见的致癌驱动因素，定义了一个在临床上高度异质性的肿瘤亚群。长期以来，KRAS因其对核苷酸的高亲和力以及缺乏明显的药物结合口袋而被视为“不可成药”的靶点。然而，KRAS G12C突变体特异性变构口袋的发现，以及在此基础上开发出的共价抑制剂(如索托拉西布和adagrasib)，彻底改变了这一认知，并为既往治疗过的患者带来了新的治疗范式。尽管如此，这些抑制剂的疗效持久性有限，且耐药性迅速出现，凸显了当前单一疗法的局限性。本文旨在全面综述KRAS突变NSCLC治疗格局的演变，重点从G12C选择性抑制，扩展到下一代等位基因特异性药物(如G12D抑制剂)，以及开创性的泛RAS/RAS(ON)三复合体抑制剂(如RMC-6236)。我们将深入探讨KRAS构象循环的分子生物学基础，以及共突变(特别是STK11、KEAP1和TP53)作为代谢重编程和肿瘤免疫微环境调节因子的关键作用。此外，本文还将原发性和获得性耐药机制分为靶内口袋改变和靶外旁路信号激活两大类，后者涉及通过EGFR和MET等受体酪氨酸激酶重新激活MAPK和PI3K通路。文章还将探讨KRAS抑制剂与免疫检查点阻断剂、化疗以及SHP2/MEK抑制剂的联合应用策略，强调向生物学驱动的联合治疗模式转变。随着该领域从单等位基因阻断向多选择性RAS(ON)抑制及合理的垂直通路靶向治疗迈进，个体化的、生物标志物指导的治疗算法将变得至关重要。通过勾勒从G12C到泛RAS策略的发展轨迹，本文捕捉了在KRAS突变NSCLC中实现持久临床获益所必需的精准肿瘤学演变框架。 KRAS是一个小分子单体GTP酶，作为分子开关，在生长因子信号刺激下，在非活性的GDP结合状态和活性的GTP结合状态之间循环。GDP-GTP交换由鸟嘌呤核苷酸交换因子催化，这些因子包括SOS、GRB2和SHP2，它们在受体酪氨酸激酶下游被激活；而失活过程则由GTP酶激活蛋白介导，特别是NF1和p120GAP。在其活性GTP结合形式下，KRAS与多个下游效应通路结合，其中最主要的是RAF-MEK-ERK通路，该通路最终驱动细胞周期进入和增殖的转录程序。同时，KRAS介导的PI3K-AKT-mTOR级联反应有助于调节凋亡、细胞代谢和mRNA翻译。另一个功能相关但作用相对次要的分支是RAL-GDS通路，该通路与肿瘤细胞的侵袭和转移有关。这些效应级联共同构成一个相互关联的信号网络，整合细胞外信号，并在失调时维持致癌生长。图1：NSCLC中整合的KRAS信号通路图谱：动力学、共突变与治疗靶向。该示意图展示了KRAS在其非活性GDP结合(关闭，OFF)状态与活性GTP结合(开启，ON)状态之间的动态循环，这一过程受到GEF(例如SOS1)和GAP(例如NF1)的调控。上游信号由受体酪氨酸激酶(EGFR、HER2、MET)及接头蛋白SHP2驱动，这些信号可被相应的靶向抑制剂所抑制。治疗干预方式根据其机制进行分类：共价抑制剂将G12C突变体捕获于非活性状态，而RAS(ON)三复合体抑制剂则靶向活性的、结合GTP的KRAS形式。该信号网络的功能输出进一步受到STK11、KEAP1和TP53共突变的影响，这些共突变驱动了代谢重编程、氧化应激反应和基因组不稳定性。在下游，KRAS激活RAF–MEK–ERK和PI3K–AKT–mTOR级联反应，以促进细胞增殖和存活。值得注意的是，药物抑制通常会触发适应性反馈回路(虚线所示)，导致上游RTK的代偿性再激活和旁路信号通路的开启，这是治疗耐药的主要驱动因素。 KRAS突变最常发生在第12、13和61号密码子，这些突变破坏了其内在的GTP酶活性，使蛋白质锁定在持续活性的GTP结合状态。这些突变诱导核苷酸结合口袋的结构改变，损害正常的鸟嘌呤核苷酸交换循环，并减少GTP水解，从而使KRAS保持在持续活跃的构象。从转化医学的角度来看，这种持续激活部分解释了为什么KRAS长期以来一直是一个难以捉摸的治疗靶点，因为致癌突变削弱了通常使KRAS恢复到非活性状态的内源性机制，并持续维持下游增殖信号。图2：KRAS突变热点及KRAS G12C抑制剂结合位点的结构示意图。 (A)KRAS蛋白的线性示意图，展示了关键功能区域(P环、开关I区、开关II区、变构口袋和高变区)，以及第12、13和61号密码子处NSCLC的主要突变热点。(B)KRAS的结构总览，突出显示了P环、开关I/II区以及GTP结合口袋，其中开关II口袋标示了KRAS G12C抑制剂的结合位点。在NSCLC中，KRAS是检测到的最常见的致癌驱动基因，大约出现在25-40%的肺腺癌中，在其他组织学亚型中频率较低。KRAS突变的NSCLC在目前或既往吸烟者以及西方人群中尤为富集，反映了环境暴露和潜在基因组景观的差异。临床上，与其他可靶向的驱动基因相比，KRAS突变历来与较差的预后相关，尽管预后受到特定等位基因、共突变和治疗背景的强烈调节。NSCLC中的KRAS突变主要发生在第12号密码子，约占80-90%，在第13和61号密码子发生频率较低。在第12号密码子变异中，G12C在肺腺癌中最常见，通常占KRAS突变的40-45%，其次是G12V、G12D以及其他较少见的等位基因。这些变异在生物学上并不等同。KRAS G12C和G12V与烟草相关的鸟嘌呤到胸腺嘧啶的颠换密切相关，并且相对偏好RAF-MEK-ERK和RAL-GDS信号传导；而KRAS G12D更常见于从不吸烟者和胃肠道恶性肿瘤中，往往倾向于PI3K-AKT-mTOR激活。这种等位基因特异性的信号偏向可能导致不同KRAS突变亚群在临床行为和治疗敏感性上的差异。图3：KRAS突变型NSCLC的分子图谱：第12号密码子等位基因分布及常见共突变。 (A)环形图描绘了NSCLC中KRAS第12号密码子等位基因的分布情况，其中G12C占比最大，其次是G12V、G12D及其他第12号密码子变异体。(B)柱状图总结了KRAS突变型NSCLC中最常报道的共突变(TP53、STK11、KEAP1和CDKN2A/B)；数值表示携带相应改变的肿瘤比例。图中所示的百分比来源于本综述所汇总的数据，旨在代表已发表队列中的典型范围。 KRAS突变NSCLC的基因组背景高度异质。在诊断时，肺腺癌中的KRAS突变通常与其他经典致癌驱动因子互斥。KRAS突变NSCLC中最常见的共改变基因包括TP53、STK11、KEAP1、ATM、MET、ERBB2和CDKN2A/B。这些共突变模式定义了KRAS突变NSCLC内生物学上不同的分子亚组。KRAS/TP53共突变肿瘤通常代表一个生物学上具有侵袭性的亚组，其特征是更高的突变负荷、增强的增殖活性和炎症信号；而KRAS/STK11或KRAS/KEAP1突变的癌症则富含代谢重编程、肿瘤微环境炎症较少、STING信号受损以及对治疗更耐药的临床表型。尽管KRAS是NSCLC中最常见的驱动改变，但历史上一直缺乏有效的靶向选择，其结局很大程度上由化疗和免疫治疗决定。等位基因特异性KRAS G12C抑制剂的出现开始改变这一范式，但共突变模式的强烈影响以及非G12C等位基因的持续存在，凸显了亚型和背景特异性治疗策略的必要性。靶向KRAS的治疗策略大致可分为直接抑制KRAS本身的方法和间接靶向上游调节因子或下游信号节点的方法。NSCLC的临床突破来自直接的、突变选择性的KRAS G12C抑制，而SHP2、SOS1、RTK和MAPK通路抑制等间接策略则主要在合理的联合方案中进行探索。KRAS G12C突变源于第12号密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，创造了一个可被共价小分子抑制剂利用的独特结合口袋。第一代KRAS G12C抑制剂(如索托拉西布和adagrasib)与该半胱氨酸形成不可逆的共价键，将KRAS捕获在非活性的GDP结合“关闭”状态。在既往治疗过的KRAS G12C突变NSCLC患者中，这两种药物均显示出临床上有意义的活性，并在随机III期研究中显示出优于多西他赛的无进展生存期(PFS)，且adagrasib还在中枢神经系统转移患者中显示出颅内缓解。然而，PFS获益转化为总生存期(OS)改善尚不明确。这些发现表明，尽管KRAS G12C抑制剂能明确延缓疾病进展，但它们对生存的最终影响可能受到进展后治疗模式和更长随访时间的影响。第二代G12C选择性抑制剂被开发出来，旨在提高效力、选择性、中枢神经系统穿透性以及在获得性耐药情况下的活性。Divarasib是一种高效价的共价G12C抑制剂，据报道在体外比索托拉西布或adagrasib强效数倍且选择性更高，I期数据显示在既往治疗过的NSCLC中缓解率超过50%并具有持久获益。Fulzerasib是中国首个获批的KRAS G12C抑制剂，在I/II期研究中显示出客观缓解和临床上有意义的PFS和OS。Olomorasib显示出有前景的全身和颅内活性，包括在未经治疗的脑转移患者中。其他下一代KRAS G12C抑制剂，包括calderasib、onpurasib和garsorasib，也已显示出令人鼓舞的早期临床前或I期信号，并仍在临床评估中。Elironrasib代表了一种机制上不同的方法，它是一种三复合体KRAS G12C(ON)抑制剂，在早期研究中显示出初步的临床活性，包括在既往接受过KRAS G12C(OFF)抑制剂治疗的NSCLC患者中。总体而言，这些药物提供了确凿的证据，证明历史上“不可成药”的致癌驱动因子可以在临床上被直接且选择性地靶向，同时也暴露了单一G12C抑制剂的局限性，这推动了后续章节讨论的耐药机制和联合策略。与KRAS G12C突变NSCLC不同，目前尚无针对非G12C KRAS改变的靶向疗法获批。然而，药物研发的快速进展已将治疗格局扩展到G12C之外，包括等位基因特异性抑制剂、泛RAS/泛KRAS(ON)化合物以及新兴的降解剂策略。靶向非G12C KRAS等位基因，尤其是KRAS G12D，与KRAS G12C相比面临着独特的生物物理和结构挑战。KRAS G12D表现出更高的内在GTP负载和更持久的激活，这降低了对上游信号的依赖，并限制了经典共价抑制剂可接触的GDP结合蛋白库。此外，G12D和G12V缺乏G12C选择性药物所利用的反应性半胱氨酸，使得设计兼具高亲和力和等位基因选择性的小分子更加困难。尽管如此，几种直接针对非G12C KRAS等位基因的抑制剂最近已进入早期临床测试。Zolondrasib是一种选择性靶向KRAS G12D的下一代口服药物，在重度预处理的KRAS G12D突变实体瘤患者(包括NSCLC)中显示出令人鼓舞的活性。其他G12D选择性化合物，如GFH375和MRTX1133，已显示出强大的临床前活性，并正在进入或通过早期临床开发，NSCLC队列已计划或正在进行中。除G12D外，针对其他非G12C等位基因(包括KRAS G13D和G13C)的抑制剂开发工作也在进行中，尽管临床数据仍然很少。鉴于KRAS等位基因的多样性以及许多致癌变异汇聚到相似的下游信号输出，泛RAS和泛KRAS(ON)方法已成为补充策略。这些药物旨在在一个治疗骨架内抑制多个KRAS等位基因或RAS家族成员。RMC-6236是一种首创的RAS(ON)多选择性抑制剂，旨在结合其活性GTP结合构象的RAS，并与亲环蛋白形成三复合体，从而阻断多个RAS亚型的下游效应器结合。在早期研究中，RMC-6236在多种RAS突变实体瘤(包括NSCLC)中显示出抗肿瘤活性，在不同KRAS等位基因中均观察到缓解。这些数据支持了靶向活性RAS(ON)可能克服等位基因特异性G12C和G12D抑制剂某些局限性的概念。其他泛RAS策略包括SOS1-RAS相互作用抑制剂以及干扰RAS膜定位或纳米簇形成的化合物。RAS靶向疗法的进一步发展是“分子胶”化合物和靶向降解剂的开发。分子胶是诱导或稳定目标蛋白与伴侣蛋白之间相互作用的小分子，从而促进功能隔离或泛素介导的蛋白酶体降解。RAS导向的分子胶和基于PROTAC的降解剂已在RAS突变模型(包括NSCLC)中显示出有前景的临床前活性。尽管仍处于早期开发阶段，但这些方法可能特别适用于非G12C疾病，因为传统的共价靶向在这些疾病中可行性较低。对耐药性生物学的日益了解为联合策略提供了理论基础，这些策略旨在增强KRAS G12C抑制剂的疗效并延迟或克服耐药性。目前的策略不再依赖单一G12C阻断，而是侧重于RAS-MAPK轴的垂直抑制、靶向RTK驱动的旁路信号，以及将KRAS抑制剂与免疫疗法、化疗和新兴通路导向药物相结合。由于MEK是KRAS的主要下游效应器，KRAS G12C和MEK的双重抑制可能减弱适应性MAPK再激活。SHP2是另一个有吸引力的合作伙伴，因为它连接RTK与RAS激活，并限制KRAS循环回其活性状态。因此，正在探索SHP2和KRAS G12C抑制剂的组合，以克服原发性和获得性耐药。化疗为基础的联合方案也显示出令人鼓舞的活性。在CodeBreak 101研究中，一线NSCLC队列接受索托拉西布联合化疗，ORR达到57%，疾病控制率为98%，中位OS为33.5个月，中位PFS为10.8个月。在另一项研究中，索托拉西布联合贝伐珠单抗和化疗用于晚期KRAS G12C突变NSCLC的一线治疗，确认的ORR为62%，包括伴有TP53、STK11或KEAP1共突变的肿瘤。展望未来，更新型的KRAS导向药物正在开发中，以靶向不同的构象状态或同时靶向多个等位基因。结合活性GTP负载KRAS的RAS(ON)三复合体抑制剂以及能够抑制多个突变变体或RAS亚型的泛KRAS抑制剂，旨在关闭在第一代G12C抑制剂选择性压力下被利用的“逃逸阀门”。随着这些药物进入I/II期测试并与免疫疗法、化疗和RTK/SHP2/MEK抑制剂相结合，KRAS突变NSCLC的联合策略预计将变得越来越个性化和生物标志物驱动，治疗选择将根据等位基因、共突变谱和主要耐药回路进行定制。图4：NSCLC中KRAS G12C抑制剂获得性耐药的机制。桑基图总结了在使用KRAS G12C抑制剂治疗期间出现的获得性耐药的主要途径。条带的宽度代表了每种机制在概念性总结中的相对贡献(不按单个队列的比例绘制)。长期以来，KRAS突变的NSCLC一直被认为是一个免疫原性亚群。这些肿瘤主要发生在吸烟者中，通常具有高肿瘤突变负荷，并常表达PD-L1，这些特征与免疫检查点抑制剂改善的结局相关。在许多临床系列中，KRAS突变NSCLC对PD-1/PD-L1阻断剂的缓解率与KRAS野生型疾病相当，甚至更高。然而，获益的程度和持久性差异很大，似乎受到KRAS等位基因和共突变模式的影响。等位基因水平差异部分解释了这种异质性。通常，KRAS/TP53共突变肿瘤倾向于表现出更炎症的表型，具有更高的CD8+ T细胞浸润和更强的免疫原性，这可能有助于改善对ICIs的缓解。相比之下，携带STK11和/或KEAP1共突变肿瘤的特征通常是免疫冷微环境、T细胞浸润减少、干扰素/STING相关信号受损，以及ICI结局较差。然而，这些模式并非绝对。这些分子差异转化为临床上显著的结果差异。在接受PD-(L)1阻断剂治疗的KRAS突变NSCLC中，KRAS/KEAP1共突变患者与显著更短的PFS和OS相关。在一线化疗免疫治疗队列中，STK11突变主要在KRAS突变肿瘤中损害结局，而KEAP1突变则更广泛地与较差的疗效相关。随着STK11、KEAP1和SMARCA4中并发改变的积累，缓解率也下降。总体而言，这些发现表明KRAS突变NSCLC不应被视为一个均匀对免疫治疗敏感的类别，并支持需要更精确的、生物标志物指导的一线策略。 KRAS抑制还可以重塑肿瘤微环境并增强免疫启动，为将KRAS抑制剂与ICIs联合应用提供了生物学依据。使用第一代和下一代KRAS抑制剂的新兴临床数据进一步支持了这一策略。在CodeBreak 101 Ib期研究中，索托拉西布联合帕博利珠单抗或阿替利珠单抗显示出确认的ORR为29%，中位缓解持续时间为17.9个月，中位OS为15.7个月。在KRYSTAL-7 Ib期研究中，adagrasib联合帕博利珠单抗作为转移性疾病的一线治疗，在PD-L1 TPS≥50%的患者中取得了63%的ORR和84%的DCR。基于olomorasib的联合方案也显示出令人鼓舞的活性。尽管疗效结果令人鼓舞，但安全性仍是KRAS抑制剂与ICI联合应用的关键考虑因素，尤其是肝毒性。在索托拉西布联合帕博利珠单抗/阿替利珠单抗的早期研究中，3-4级转氨酶升高成为一个显著的安全信号，尽管大多数事件可控且可逆。在adagrasib和olomorasib联合方案中也观察到了类似的不良事件谱，包括肝酶升高、胃肠道毒性和疲劳，但总体安全性通常是可控的。除经典检查点阻断外，突变KRAS也正作为免疫学靶点通过疫苗和过继性细胞策略进行探索。靶向KRAS G12C、G12D、G12V和G13D的mRNA和肽基疫苗旨在增强突变特异性T细胞反应，可能对免疫冷KRAS突变肿瘤特别相关。同时，靶向突变KRAS衍生新抗原的TCR工程化T细胞和CAR-T细胞方法，以及肿瘤浸润淋巴细胞疗法等更广泛的细胞方法，代表了NSCLC中新兴的研究性策略。尽管这些策略仍处于研究阶段，但它们突显了进一步增强抗肿瘤免疫的潜力；然而，与抗原选择、HLA限制、运输和靶内毒性相关的重要挑战仍需克服。从临床角度来看，核心问题不再是KRAS突变NSCLC是否可靶向，而是如何将KRAS导向疗法整合到治疗算法中。目前，一线管理仍主要由既定的化疗免疫治疗原则指导，而KRAS G12C抑制剂在既往治疗过的疾病中已确立其作用。正在进行的一线研究正在评估KRAS抑制剂在更早治疗环境中的应用，特别是在与化疗、ICIs或通路导向药物的合理联合方案中。它们在未来治疗算法中的地位可能不仅取决于缓解率，还取决于获益的持久性、颅内活性、耐药模式以及联合方案的耐受性。重要的是，这种整合不太可能在所有KRAS突变肿瘤中均匀一致。共突变背景可能显著影响治疗决策，因为具有STK11/KEAP1相关生物学特征的肿瘤可能与那些具有更炎症表型的肿瘤行为不同，而新兴的生物标志物数据表明，在生物学高风险亚群中，治疗强化可能特别相关。然而，目前，在缺乏成熟的III期和OS数据的情况下，常规的一线整合仍为时过早。因此，KRAS抑制剂应被视为未来前线整合的候选药物，而非既定的一线标准。参考文献： Canaslan K, Başbınar Y, Öztop İ. From G12C To Pan-RAS: The Expanding Therapeutic Landscape of KRAS-Mutant NSCLC. Crit Rev Oncol Hematol. 2026 Apr 22:105344. doi: 10.1016/j.critrevonc.2026.105344. Epub ahead of print. PMID: 42031346. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

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D10773	阿替利珠单抗	L01XC32	DB11595

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适应症	国家/地区	公司	日期
结外NK-T细胞淋巴瘤	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2025-09-19
晚期非小细胞肺癌	欧盟	Roche Registration GmbH	2024-07-25
晚期非小细胞肺癌	冰岛	Roche Registration GmbH	2024-07-25
晚期非小细胞肺癌	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2024-07-25
晚期非小细胞肺癌	挪威	Roche Registration GmbH	2024-07-25
乳腺癌	加拿大	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-03-13
肺泡软组织肉瘤	美国	Genentech, Inc.	2022-12-09
PD-L1阳性非小细胞肺癌	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2022-05-26
BRAF V600 突变阳性黑色素瘤	美国	Genentech, Inc.	2020-07-30
PD-L1阳性三阴性乳腺癌	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2018-01-19
晚期肝细胞癌	欧盟	Roche Registration GmbH	2017-09-20
晚期肝细胞癌	冰岛	Roche Registration GmbH	2017-09-20
晚期肝细胞癌	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2017-09-20
晚期肝细胞癌	挪威	Roche Registration GmbH	2017-09-20
晚期三阴性乳腺癌	欧盟	Roche Registration GmbH	2017-09-20
晚期三阴性乳腺癌	冰岛	Roche Registration GmbH	2017-09-20
晚期三阴性乳腺癌	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2017-09-20
晚期三阴性乳腺癌	挪威	Roche Registration GmbH	2017-09-20
广泛期小细胞肺癌	欧盟	Roche Registration GmbH	2017-09-20
广泛期小细胞肺癌	冰岛	Roche Registration GmbH	2017-09-20

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
错配修复缺陷或微高卫星不稳定性结肠癌	申请上市	澳大利亚	Roche Products Pty Ltd.	2026-04-08
肌层浸润性膀胱癌	申请上市	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2026-01-28
膀胱癌	申请上市	中国	Roche Holding AG	2019-02-25
淋巴组织增生性疾病	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2023-10-25
黑色素瘤	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2023-10-25
MSI-H 癌症	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2023-10-25
Turcot综合征	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2023-10-25
局部晚期乳腺癌	临床3期	美国	Roche Diagnostics GmbH	2021-03-29
局部晚期乳腺癌	临床3期	美国	罗氏（中国）投资有限公司	2021-03-29
局部晚期乳腺癌	临床3期	美国	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2021-03-29

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04776447 (APOLLO \| APOLO, CTgov)	临床2期	可切除非小细胞肺癌 \| 非小细胞肺癌IIIA期 \| 支气管癌 ... 更多	38	Carboplatin+Placlitaxel+Atezolizumab	齋獵壓襯網餘蓋積鏇遞 = 夢蓋構淵夢構窪鏇鏇鬱獵鹽築廠鬱簾積夢鑰壓 (選簾獵蓋夢餘廠醖製鑰, 淵構齋醖鹹積膚遞鑰衊 ~ 憲選壓範鑰餘鏇襯選窪) 更多	-	2026-07-22
ESMO_GI2026 \| ESMO_GCC2026	N/A	肝细胞癌一线	46	Atezolizumab-Bevacizumab (AB)	築築窪構蓋願憲蓋鏇壓(壓鑰鬱觸鹹選觸獵網糧) = 範鏇鹹遞觸簾範壓鑰鹽遞鹽齋構廠鹽觸憲願觸 (衊艱鹹夢鏇窪築窪醖鹹 ) 更多	积极	2026-07-02
				Atezolizumab-Bevacizumab (AB) (Without a decline in AFP ≥20% at 12 weeks)	築築窪構蓋願憲蓋鏇壓(壓鑰鬱觸鹹選觸獵網糧) = 遞廠獵糧醖齋構淵選憲遞鹽齋構廠鹽觸憲願觸 (衊艱鹹夢鏇窪築窪醖鹹 ) 更多
NCT04732286 (ATHECA, ESMO_GI2026 \| ESMO_GCC2026)	临床3期	不可切除的肝细胞癌一线	99	Atezolizumab plus bevacizumab (Atezo+Bev)	蓋鹽糧壓餘餘窪淵壓廠(廠餘網鬱壓艱憲餘蓋餘) = 廠醖醖遞餘積廠願窪艱繭遞艱顧構襯淵醖鬱窪 (積膚糧觸憲鹹築齋遞遞, NE ~ NE) 更多	积极	2026-07-02
				Sorafenib	蓋鹽糧壓餘餘窪淵壓廠(廠餘網鬱壓艱憲餘蓋餘) = 鏇齋憲構窪鑰窪鹽鏇獵繭遞艱顧構襯淵醖鬱窪 (積膚糧觸憲鹹築齋遞遞, 14.64 ~ 29.98) 更多
ESMO_GI2026 \| ESMO_GCC2026	N/A	不可切除的肝细胞癌一线	69	Modified iTACE combined with atezolizumab plus bevacizumab	憲窪網顧鑰襯壓醖壓鏇(鹽糧選願選顧鑰廠選廠) = 齋遞憲鹹鏇遞積製簾窪觸選淵艱構獵淵艱鬱構 (繭壓醖齋夢獵願築窪衊 ) 更多	积极	2026-07-02
ESMO_GI2026 \| ESMO_GCC2026	N/A	肝细胞癌	71	Atezolizumab plus Bevacizumab	鹹醖獵齋構淵顧製鏇製(廠製夢膚鏇鹽壓蓋簾鑰) = 齋餘築襯繭願鹽夢獵壓繭艱餘壓遞鑰鹹衊蓋構 (淵顧獵糧繭艱餘築構願 ) 更多	积极	2026-07-02
				Durvalumab plus Tremelimumab	淵顧鑰夢壓顧獵餘簾簾(醖壓鹹壓醖構獵範夢醖) = 遞憲壓齋膚獵鬱構糧遞顧憲鬱網顧窪願構餘衊 (艱蓋齋窪壓獵願醖鏇廠 )
ESMO_GI2026 \| ESMO_GCC2026	N/A	肝细胞癌二线	60	atezolizumab-bevacizumab	遞製獵顧廠壓製餘遞窪(繭觸繭鑰簾廠鹹蓋襯簾) = Adverse events were predominantly low-grade, most commonly fatigue (7, 31.8%) and diarrhea (4, 18.2%). 觸構遞鹽廠鹽鹹醖鏇顧 (繭鑰壓觸壓構範醖淵選 )	积极	2026-07-02
				Lenvatinib (second-line therapy)
NCT05537402 (LOST-B, CTgov)	临床2期	肝细胞癌	1	Atezolizumab+Bevacizumab (Arm A: Atezolizumab and Bevacizumab)	壓鑰鏇獵淵獵製憲壓壓(窪積繭網夢構製積鬱製) = 廠壓繭選鹹選衊醖憲衊齋夢壓衊憲製衊餘遞鏇 (醖鏇願選獵範繭顧齋築, 壓鏇網築蓋構醖構糧淵 ~ 壓鑰遞廠顧鑰蓋艱鹽遞) 更多	-	2026-06-18
				transarterial chemoembolization (TACE) or transarterial radioembolization (TARE (Arm B: Locoregional Therapy With TACE or TARE)	壓鑰鏇獵淵獵製憲壓壓(窪積繭網夢構製積鬱製) = 餘鹽憲繭衊鑰衊鹽鬱鏇齋夢壓衊憲製衊餘遞鏇 (醖鏇願選獵範繭顧齋築, 衊範範製製衊蓋範壓艱 ~ 鑰餘齋廠衊齋簾積壓網) 更多
NCT04829383 (BTCRC-GI20-457 \| AB7, CTgov)	临床2期	不可切除的肝细胞癌	6	Atezolizumab+Bevacizumab	膚鏇構築蓋觸鏇鬱觸壓 = 憲壓糧鏇製艱蓋鑰糧襯選顧蓋構製窪繭艱夢獵 (夢鹹蓋衊繭網範遞窪積, 鏇遞網範艱繭鑰鹹簾構 ~ 築築廠蓋網淵鬱獵範艱) 更多	-	2026-06-16
NCT04984811 (CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌 \| 非小细胞肺癌 III期 \| 转移性非小细胞肺癌	33	Atezoliaumab+NT-I7	夢餘壓網窪遞繭繭遞遞 = 夢夢壓積鑰願願製繭窪積鹹選簾淵製鹹襯築艱 (艱選夢願襯繭淵簾廠築, 醖鬱窪築膚鏇觸夢襯願 ~ 蓋憲積衊範糧窪構鹹壓) 更多	-	2026-06-11
NCT04619797 (SKYSCRAPER-06, CTgov)	临床2/3期	晚期肺非鳞状非小细胞癌	542	Pembrolizumab+Placebo (Placebo + Pembrolizumab + Chemotherapy)	鏇壓繭壓構襯餘積顧範(簾鹽齋壓憲鏇選鬱觸糧) = 鏇鹽糧襯網觸簾築構遞築顧鏇構積憲夢蓋範鏇 (壓獵築壓壓淵醖襯窪簾, 鬱餘艱鑰憲窪餘蓋淵繭 ~ 鑰壓醖網範築積鬱顧網) 更多	-	2026-06-03
				Atezolizumab+Tiragolumab (Tiragolumab + Atezolizumab + Chemotherapy)	鏇壓繭壓構襯餘積顧範(簾鹽齋壓憲鏇選鬱觸糧) = 艱壓憲製鬱繭膚簾夢衊築顧鏇構積憲夢蓋範鏇 (壓獵築壓壓淵醖襯窪簾, 鏇鏇觸醖艱顧醖築夢醖 ~ 醖艱範夢壓齋網糧餘餘) 更多