Atezolizumab

来源：市场资讯 （来源：动脉新医药） 撰稿｜黄雨柔 9月2日，韩国生物技术公司Alteogen宣布与诺华（Novartis）签署选择权及授权协议，围绕其专有的Hybrozyme®平台及核心产品ALT-B4，共同开发并商业化多个生物药的皮下注射（SC）制剂。 根据协议，如果诺华行使全部选择权，且相关开发及商业化里程碑全部达成，Alteogen最高可获得32.23亿美元，此外还可根据相关产品商业化后的净销售额获得特许权使用费。 对于Alteogen而言，这已经是今年第四笔ALT-B4授权交易。1月，公司与GSK旗下Tesaro就PD-1抗体多斯塔利单抗（dostarlimab）皮下注射制剂达成协议，最高金额2.85亿美元；3月与Biogen就两款产品达成合作，交易最高金额5.79亿美元；8月又与一家未披露名称的全球药企签署协议，单款产品最高金额3.65亿美元。 01. ALT-B4：让大分子药物从静脉走向皮下 ALT-B4的价值，需要从皮下注射本身的技术约束说起。 对于小分子药物而言，皮下注射并不陌生；但对于抗体等大分子生物药，问题没有那么简单。 皮下组织并不是一个可以随意容纳大体积药液的“空腔”。其中富含透明质酸（hyaluronan），这种高黏弹性的细胞外基质成分会形成一定的组织屏障，使大剂量生物药难以在皮下快速铺开并进入循环。 因此，传统的大体积抗体给药往往采用静脉输注（IV），药物直接进入血液循环，但患者需要在医疗机构完成较长时间的输注。 Hybrozyme®的思路并不是改变原有药物的作用机制，而是在药物进入皮下组织时，临时“打开”一条通路。 Alteogen利用Hybrozyme®平台对人源透明质酸酶PH20进行工程化改造，获得重组人透明质酸酶ALT-B4（berahyaluronidase alfa）。 ALT-B4能够暂时降解皮下组织中的透明质酸，使局部组织通透性增加，从而帮助共同注射的生物药在皮下更快扩散和吸收。 Alteogen官方资料显示，Hybrozyme®的目标之一，是提高酶的结构稳定性和酶活性，从而支持更高效的皮下递送。 此外，注射时间可从静脉注射的至少30分钟缩短至皮下注射的5分钟以下，大大提高了患者的便利性。 从最终效果看，最有说服力的验证并不是实验室中的酶活性，而是已经上市的产品。 2025年9月，默沙东的Keytruda Qlex在美国获批，成为将ALT-B4用于皮下注射的首个商业化产品。其核心药物仍然是帕博利珠单抗（pembrolizumab），改变的是给药方式。 更值得关注的是其商业表现。Keytruda Qlex在2026年第二季度实现4.63亿美元销售额，较第一季度1.28亿美元增长约262%。 02. 1405亿韩元营收背后，授权模式从“单品”走向“组合” 成立于2008年的Alteogen，总部位于韩国大田，是一家以平台技术为核心的生物医药公司。目前，公司布局了长效蛋白融合平台NexP™、抗体偶联药物（ADC）平台NexMab™、Hybrozyme™皮下给药平台以及生物类似药业务。其中，Hybrozyme™已逐渐成为公司的核心商业化平台。 2019年，Alteogen首次将ALT-B4授权给全球大型药企，合作方于2026年6月被披露为赛诺菲（Sanofi）。此后，公司陆续与默沙东、阿斯利康、第一三共、GSK旗下Tesaro、Biogen等全球药企达成合作，应用范围也从单克隆抗体拓展至ADC等不同类型的生物药。 Alteogen公开披露的Hybrozyme/ALT-B4授权交易一览 注：上述9家为Alteogen目前公开披露身份的Hybrozyme/ALT-B4全球药企合作伙伴。2026年8月5日，Alteogen另与一家名称尚未公开的全球药企达成授权合作，因此若按已签署交易数量统计，Alteogen的全球合作对象实际上大于9家。 从早期合作来看，大多围绕单款产品展开，例如默沙东将ALT-B4用于Keytruda皮下注射剂，第一三共则用于Enhertu。 到了2026年，授权模式开始出现变化：Biogen获得两款生物药的开发和商业化权利，并拥有第三款产品的选择权；此次诺华则进一步采用“多产品+多项选择权”的合作结构。 这意味着，ALT-B4的授权正在从单一产品的剂型转换，逐渐转向面向产品组合的平台合作。对于大型药企而言，可以先获得平台的使用权，再根据不同资产的研发进展和商业价值决定是否行使选择权；对于Alteogen而言，则有机会将同一套技术应用于合作方的更多产品。 这一变化已经开始反映在公司的业绩中。Alteogen2026年上半年的临时合并财报披露，2026年上半年实现营业收入1405亿韩元，同比增长37.3%；营业利润约735亿韩元，同比增长21.3%。这些成果包括与GSK子公司Tesaro及Biogen在第一季度签署的基于ALT-B4的Hybrozyme平台许可协议带来的前期收入和里程碑收入。 可以看到，随着Keytruda Qlex进入商业化阶段，ALT-B4的收入来源也开始从授权签约和研发里程碑，进一步延伸至产品销售相关收益。 03. 诺华买下一项“剂型升级选项” 回到诺华，这笔交易的意义也不只是“巨头看中了皮下注射”。 诺华本身已经拥有较为丰富的生物药产品组合，研发覆盖心血管、肾脏及代谢、肿瘤、免疫和神经科学等领域，同时布局xRNA、放射性配体疗法以及基因与细胞治疗等技术平台。皮下注射也并非诺华的新能力，其现有产品中已有多款采用这一给药方式。例如用于心血管疾病的inclisiran以及多款免疫领域药物。 诺华尚未披露具体产品，但从协议结构来看，双方合作并非锁定单一资产，而是围绕多款产品设置了多个选择权。诺华在签约前也已对ALT-B4应用于不同药物的皮下注射开发进行了评估。 对于拥有庞大产品组合的跨国药企而言，这种模式意味着，当某款产品具备较高商业价值、需要长期给药且适合进行皮下转化时，可以调用现成的技术路径，而不必针对每个产品重新寻找递送方案。 换句话说，诺华此次获得的并非一个确定的新药资产，而是一项可以嵌入自身产品组合、并根据不同资产价值灵活调用的剂型升级选项。 04. 皮下注射赛道进入平台覆盖力比拼 诺华与Alteogen的合作，也折射出一个正在加速的变化：对于成熟生物药而言，给药方式正从附加价值逐渐成为影响临床体验和商业竞争力的重要变量。 从患者和医疗系统来看，皮下注射能够缩短给药时间、减少患者在院停留，并释放输液资源；从药企角度看，在药价压力和专利悬崖并存的背景下，通过剂型改良提升用药便利性，也成为延长产品生命周期、增强产品竞争力的一条路径。 这也解释了为什么透明质酸酶递送技术正在成为大型药企关注的底层能力。 事实上，这一领域已经出现较为成熟的商业化案例。Halozyme的ENHANZE®平台同样基于重组人透明质酸酶PH20，目前已应用于Darzalex、Phesgo、Tecentriq、VYVGART等多款商业化产品。Halozyme披露，ENHANZE已有10款商业化合作产品，覆盖100多个市场，累计超过100万名患者接受相关产品治疗。 皮下注射平台真正的竞争已经不再是“能不能把药物从静脉改到皮下”，而是能否成为一项可重复使用、可规模化验证的底层技术——能够覆盖多少药物分子，能否穿越临床和注册环节，又能否在商业化后持续产生价值。 32.23亿美元交易背后真正值得关注的，并不只是这笔交易的金额数字，而是大型药企正在为这种“可复制的给药能力”支付越来越高的价格。

-01- 引言 自单克隆抗体发现以来，能够作为治疗药物的双特异性版本一直受到密切关注。然而，由于双特异性抗体的生成和生产面临技术挑战，加之对其更复杂作用机制的生物学理解不足，开发进程一度放缓。 第一款双特异性抗体——靶向EpCAM/CD3ε的T细胞衔接分子catumaxomab——最终于2009年获批用于治疗恶性腹水患者。然而，该药随后于2013年撤市，可能与其只能腹腔内给药（静脉给药时患者出现严重输注反应）以及其大鼠-小鼠嵌合四源杂交瘤设计带来的高免疫原性有关。从2009年到2020年，仅有另外两款双特异性抗体获批：（1）2014年获批的无Fc串联单链可变片段（scFv）基CD19/CD3ε双特异性T细胞衔接分子（BiTE）blinatumomab，用于治疗急性淋巴细胞白血病；（2）2017年获批的人源化异源二聚体凝血因子IXa/X双特异性ART-Ig emicizumab，作为因子VIII模拟物用于治疗A型血友病。 过去二十年中，由于对这些分子的浓厚兴趣以及开发技术的进步，已有数百种双特异性抗体被描述，并采用各种不同技术进行工程化改造及临床前开发，其中超过100种双特异性抗体已进入临床试验。在此基础上，该领域的格局近年来发生了实质性变化，自2021年以来双特异性抗体的获批日益频繁。 -02- 一、已获批双特异性抗体概览 截至2024年初，已有13款双特异性抗体获得监管机构批准。其中2021年至2023年间获批的11款中，有9款获批用于癌症治疗：（1）EGFR/c-MET双特异性抗体amivantamab（强生），用于携带EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌；（2）gp100-pMHC/CD3ε双特异性抗体tebentafusp（Immunocore），用于不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤；（3）CD20/CD3ε T细胞衔接分子mosunetuzumab（罗氏集团），用于复发/难治性滤泡性淋巴瘤；（4）PD-1/CTLA-4双特异性抗体cadonilimab（Akeso），用于复发或转移性宫颈癌；（5）BCMA/CD3ε T细胞衔接分子teclistamab（强生），用于复发/难治性多发性骨髓瘤；（6）CD20/CD3ε T细胞衔接分子glofitamab（罗氏集团），用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤；（7）CD20/CD3ε T细胞衔接分子epcoritamab（AbbVie/Genmab），用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤；（8）GPRC5D/CD3ε T细胞衔接分子talquetamab（强生），用于复发/难治性多发性骨髓瘤；（9）BCMA/CD3ε T细胞衔接分子elranatamab（辉瑞），用于复发/难治性多发性骨髓瘤。 此外，两款双特异性抗体获批用于非肿瘤适应症：VEGF-A/Ang-2双特异性抗体faricimab（罗氏集团），用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿以及视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿，这是首款获批用于眼科的双特异性抗体；以及TNF/人血清白蛋白双特异性抗体ozoralizumab（大正），用于治疗控制不佳的类风湿关节炎。 值得注意的是，在获批的这13款双特异性抗体中，emicizumab和faricimab已分别凭借年销售额超过40亿和20亿美元的成绩达到了重磅炸弹药物地位，彰显了这一新型治疗类别的商业前景。从公司格局来看，罗氏集团（含中外制药）目前以4款获批双特异性抗体领先该领域，强生紧随其后拥有3款获批产品。 根据获批时间线，双特异性抗体的监管批准数量呈现逐年增长趋势，从2008年至2023年批准的分子数量不断累积增加。 -03- 二、双特异性抗体的分子格式 已获批双特异性抗体所采用的技术多样性反映了该领域的广泛探索，其格式涵盖非IgG样双特异性抗体和IgG样双特异性抗体两大类。 非IgG样双特异性抗体 非IgG样双特异性抗体包括：（1）安进公司的短半衰期串联scFv基BiTE格式，应用于blinatumomab；（2）Immunocore公司的T细胞受体（TCR）-scFv融合基ImmTac格式，应用于tebentafusp；（3）Ablynx公司通过HSA结合实现半衰期延长的三价双特异性串联纳米抗体格式，应用于ozoralizumab。 IgG样双特异性抗体 大多数双特异性抗体为IgG样分子，由于存在Fc片段，其药代动力学特征与抗体相似。已获批的五种不对称1+1 IgG样双特异性抗体中，四种源自受控Fab臂交换技术（基于Genmab的Duobody技术），应用于amivantamab、teclistamab、epcoritamab和talquetamab，或辉瑞的相关链交换技术应用于elranatamab。另外，中外制药的ART-Ig技术（结合共同轻链）应用于不对称1+1 IgG样双特异性抗体emicizumab中，以确保正确的链配对。 正确的重链配对也可以通过knobs-into-holes技术在不称1+1 IgG样双特异性抗体中实现，该技术结合体外组装应用于mosunetuzumab，或结合CrossMab技术以强制正确轻链配对应用于1+1 IgG样双特异性抗体faricimab或三价2+1双特异性抗体glofitamab。最后，Akeso的cadonilimab包含对称的四价2+2 C末端IgG-scFv融合结构。 在已批准的双特异性抗体中，四款采用了Genmab的Duobody技术，三款采用Genentech的knobs-into-holes技术，两款采用Roche pRED的CrossMab技术。可用格式的多样性表明，出现“标准化”双特异性抗体的可能性不大，但近期批准的产品支持对经典异源二聚体IgG样双特异性抗体格式的关注，这些双特异性抗体通常表现出IgG样药代动力学特征和较低的抗药物抗体发生率。 已获批双特异性抗体的分子格式和结构差异显著：T细胞衔接分子类通常将肿瘤抗原结合域与CD3结合域整合于同一分子中；因子VIII模拟物emicizumab采用不对称结构模拟凝血因子功能；双特异性受体酪氨酸激酶抑制剂amivantamab以Y形抗体结构同时靶向EGFR和c-MET；双特异性检查点抑制剂cadonilimab采用对称四价结构同时阻断PD-1和CTLA-4；双配体抑制剂faricimab同时结合Ang-2和VEGF-A；半衰期延长的配体抑制剂ozoralizumab则通过HSA结合实现长效循环。 -04- 三、已批准双特异性抗体的作用机制 T细胞衔接分子（TCEs） T细胞衔接分子是一类双特异性抗体，其一个特异性结合肿瘤细胞表面抗原，另一个特异性结合TCR复合物的亚基，从而在同时结合肿瘤抗原和TCR时激活T细胞杀伤肿瘤细胞、分泌细胞因子并开始增殖。显然，T细胞衔接严格依赖于双特异性，无法通过两种传统单克隆抗体的组合实现。在癌症治疗中，占主导地位的作用机制是T细胞衔接，获批和在临床试验中数量最多的双特异性抗体为TCEs。 已获批的TCEs按适应症分类包括：用于治疗复发/难治性血液系统恶性肿瘤的TCEs：（1）CD19/CD3ε blinatumomab用于治疗急性淋巴细胞白血病；（2）CD20/CD3ε TCEs mosunetuzumab用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤，glofitamab和epcoritamab用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤；（3）BCMA/CD3ε TCEs teclistamab和elranatamab，以及GPRC5D/CD3ε talquetamab用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。尽管T细胞衔接用于实体瘤治疗通常更具挑战性，可溶性gp100-肽MHC/CD3ε特异性TCR-scFv融合蛋白tebentafusp成为首款获批用于葡萄膜黑色素瘤的TCE，为血液系统肿瘤之外的应用提供了证据。 因子VIII模拟物 血友病A是以缺乏凝血因子VIII为特征的遗传性出血性疾病。虽然可以给患者施用重组因子VIII，但这面临因子VIII生产、半衰期短需频繁给药以及产生中和抗体等挑战。为此，中外制药设计并优化了IXa/X双特异性抗体emicizumab，使其通过将酶因子IXa和底物因子X拉入近距离来模拟凝血因子VIII的功能，同时表现出IgG样延长药代动力学。这种因子VIII模拟物的作用机制为治疗A型血友病提供了全新的治疗策略。 双特异性受体酪氨酸激酶抑制剂 单特异性受体酪氨酸激酶阻断单克隆抗体，如抗EGFR的西妥昔单抗和帕尼单抗或抗HER2的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，已经彻底改变了癌症治疗。近年来在靶向其他RTKs方面进展有限，而EGFR/c-Met双特异性抗体amivantamab作为首个同时靶向两种RTKs的双特异性抗体，获批用于携带EGFR外显子20插入突变的特定NSCLC患者亚群。除了通过阻断配体结合位点和受体下调实现双重信号抑制功能外，amivantamab还包含去岩藻糖基化的Fc部分，以增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC），用于NK细胞和巨噬细胞/单核细胞的参与。这种机制结合了信号通路阻断和免疫效应功能，代表了双特异性抗体在实体瘤治疗中的创新应用。 双特异性检查点抑制剂 在过去十年中，已获批的免疫检查点抑制性抗体，包括靶向PD-1（nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab）、PD-L1（atezolizumab、avelumab、durvalumab）和CTLA-4（ipilimumab、tremelimumab）的抗体，已经彻底改变了癌症治疗领域并确立了癌症免疫治疗。在此基础上，设计了双重PD-1/CTLA-4检查点抑制双特异性抗体cadonilimab，其目标是特异性地、理想情况下同时结合并抑制抗原特异性T细胞上的PD-1和CTLA-4，以克服检查点抑制。这种双重检查点阻断策略旨在增强抗肿瘤免疫应答。 双配体抑制剂与半衰期延长配体抑制剂 促血管生成配体VEGF-A和Ang-2通过促进视网膜血管生成和使血管不稳定导致渗漏以及随后的水肿和炎症，从而导致视力丧失。Faricimab被专门设计用于在眼中阻断VEGF-A和Ang-2，以干扰血管生成、稳定血管并减少渗漏和炎症。为了最大限度地减少外周活性并消除FcγR参与，其Fc部分经过工程改造，包含Triple A FcRn和P329G LALA突变。值得注意的是，双特异性在考虑眼内给药时是一个主要优势。 对于TNF配体抑制剂ozoralizumab，从功能上讲，这种纳米抗体构建体类似于阻断TNF的单特异性抗体，第二个单结构域特异性仅用于在缺乏Fc部分的情况下通过结合HSA实现IgG样药代动力学，从而实现FcRn循环。这种半衰期延长策略使得不含Fc的纳米抗体也能获得理想的药代动力学特性。 -05- 四、未来的发展方向 肿瘤学领域的进一步拓展 在十年中，已有11款双特异性抗体获批，未来几年有望获批更多具有改变医疗实践潜力的双特异性抗体。在肿瘤学领域，针对不同细胞表面受体的双特异性RTK双重信号抑制剂的开发仍然是一个活跃且处于晚期临床研究的领域。典型代表包括：EGFR/LGR5类petosemtamab、HER2/HER3类zenocutuzumab或双表位靶向HER2的zanidatamab，后者目前正在美国接受监管审查。另一个值得关注的重要领域是将双特异性抗体用于生成双特异性抗体药物偶联物（bsADCs），目前有多种bsADCs正在晚期临床试验中研究，包括双表位单特异性靶向HER2的zanidatamab zovodotin（ZW49）或靶向c-MET的REGN5093等。 TCEs在血液肿瘤和实体瘤中的应用 针对不同血液恶性肿瘤的TCEs开发将继续成为合成免疫学领域的主要研究方向，因为这类治疗药物已经证明了其益处。迄今为止，基于Regeneron VelociBi技术的不对称1+1 TCEs odronextamab（CD20/CD3ε）和linvoseltamab（BCMA/CD3ε）目前正在接受监管审查，可能在2024年获批，此外还有多种TCEs正在NHL、多发性骨髓瘤和AML的晚期临床开发中。 重要的是，新兴数据支持TCEs未来可能在实体瘤中获得更广泛应用。事实上，安进公司的1+1 DLL3/CD3ε Fc-BiTE tarlatamab已获批用于治疗复发/难治性小细胞肺癌，令人鼓舞；此外Xencor/安进公司的2+1 STEAP1/CD3ε XmAb xaluritamig用于治疗复发/难治性前列腺癌的数据也显示了良好前景。这些数据支持这样的观点：具有足够肿瘤特异性以实现强效抗肿瘤疗效同时限制靶点上的脱肿瘤毒性的实体瘤靶点是存在的。在此背景下，蛋白酶激活等肿瘤激活机制旨在扩大实体瘤导向TCEs的治疗窗口。 基于TCEs向T细胞提供TCR信号1的作用机制，靶向CD28或4-1BB/CD137的共刺激双特异性抗体以向T细胞提供信号2，从而产生持续和更持久的T细胞反应的快速临床采用正在发生。这种共刺激信号的加入有望提升TCEs的疗效和持久性。 双重检查点抑制剂的发展 在增强内源性或预先存在的免疫方面，另一个主要研究领域是开发双重靶向检查点抑制双特异性抗体，例如靶向PD-1和CTLA-4或LAG-3（tebotelimab）。目前有几种此类双重检查点抑制剂正在进行晚期临床试验，结果将显示它们在疗效和/或安全性方面是否优于PD-1/PD-L1单克隆抗体与CTLA-4或LAG-3单克隆抗体的各自组合。双重靶向PD-1/VEGF抑制双特异性抗体ivonescimab已被中国国家药品监督管理局获准用于NSCLC的治疗。 新型作用机制和新兴应用领域 最后，鉴于双特异性抗体的多功能性和介导全新作用机制的潜力，该领域有望看到新兴方法和候选药物进入临床，希望在未来几年提供关键性数据，无论是在肿瘤学还是非肿瘤学适应症中，包括感染/病毒学、自身免疫、代谢、神经学和眼科学等领域的应用。这些新概念包括：（1）不同于TCEs的效应细胞衔接分子，例如参与髓系细胞、NK细胞或γδ-T细胞；（2）原位组装概念，以在双靶点表达细胞上或肿瘤微环境中特异性激活双特异性抗体；（3）类似PROTAC的方法，导致膜蛋白的内化和降解；（4）基于抗体的细胞因子模拟物以触发细胞因子受体；（5）穿越血脑屏障等屏障的双特异性抗体递送独特解决方案，这可能对神经退行性疾病等疾病的治疗有应用价值。 -06- 结语 双特异性抗体作为一类能够介导全新作用机制的治疗性抗体，在过去十年中经历了从技术挑战到临床成功的变革性发展。从2009年仅有catumaxomab一款获批，到如今13款获批产品涵盖肿瘤学、血液学、眼科和风湿病学等多个治疗领域，双特异性抗体已确立了其作为治疗武器库中重要组成部分的地位。特别是在2021年至2023年间，11款新型双特异性抗体的密集获批标志着该领域进入了加速发展的新阶段。 从分子格式来看，经典异源二聚体IgG样双特异性抗体格式正成为主流选择，这类分子通常表现出IgG样药代动力学特征和较低的抗药物抗体发生率。从作用机制来看，T细胞衔接、双重信号通路抑制、双重检查点阻断、双配体中和以及半衰期延长等多种创新机制已在临床中得到验证。展望未来，随着更多候选药物进入监管审查阶段（如linvoseltamab、odronextamab和tarlatamab预计在2024年做出决定），以及双特异性ADC、共刺激双特异性抗体、新型效应细胞衔接分子等创新方向的持续推进，双特异性抗体无疑将在未来的治疗格局中扮演日益重要的角色。 参考文献： A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635.