↑ 点击上方“循证医学杂志”关注我们
前 言
今年肺癌研究又是大丰收的一年，早期和晚期肺癌都有重磅研究同期在线发表顶级期刊。多项早期肺癌围术期的研究向CheckMate 816这项新辅助治疗的标杆提出挑战；ALINA研究的成功再次为驱动基因阳性早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者术后靶向辅助治疗提供了重要证据；抗体偶联药物的研究由后线治疗逐步往一线治疗推进，作为“靶向化疗”向传统的化疗药物提出了挑战；针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变肺癌，联合模式对比标准第三代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是否更优？EGFR-TKI耐药后如何治疗？少见/罕见靶点的治疗以及晚期小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的一线疗法均有不少惊艳的结果。针对2023年肺癌领域的重要进展，我们下面将一一详述。
1围术期NSCLC进展
1.1
驱动基因阴性NSCLC
近年来，免疫治疗不断“前移”，免疫新辅助、辅助治疗等模式结合内、外科优势，不断刷新治疗标准。目前，可手术NSCLC患者的治疗策略大致分为3种：（1）新辅助+手术；（2）手术+辅助；（3）新辅助+手术+辅助（三明治模式）。可手术NSCLC患者的重要临床研究见图 1。
CheckMate 816[1]属于策略一的经典研究，新辅助免疫联合化疗模式对比单纯化疗显著改善无事件生存（event-free survival，EFS）[风险比（hazard ratio，HR）= 0.68]。IMpower010[2]和KEYNOTE-091[3]属于策略二的研究，虽显著改善无病生存期（disease-free survival，DFS），HR分别为0.79和0.76，但从数值上似乎略逊于CheckMate 816。CheckMate 77T[4]、KEYNOTE-671[5-6]、Neotorch[7]、RATIONALE-315 [8]和AEGEAN [9]属于策略三的研究。作为全球多中心Ⅲ期随机对照试验（randomized control trial，RCT）研究，KEYNOTE-671将EFS和总生存期（overall survival，OS）设为研究的主要终点，夹心饼式的免疫加化疗4个周期新辅助加1年的免疫辅助治疗对比新辅助化疗在EFS和OS均显著获益，HR分别为0.58和0.72，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Adiministration，FDA）因此也在2023年10月批准了KEYNOTE-671模式用于围术期治疗。但是对于哪些患者在新辅助免疫加化疗后实际上是不需要术后免疫治疗的仍是没有回答的问题。从目前对微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）的不断探索的研究[10-11]中看到，术后MRD在landmark和后续监测中一直是阴性的患者近乎治愈，对这类患者是否没必要再免疫辅助治疗，尤其是已经达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）的患者，不论是KEYNOTE-671还是CheckMate 816研究这类患者复发的几率都很低，考虑到后续辅助治疗的不良反应和经济毒性，需要考虑这些患者是否做减法[10]。另一方面，对于没有达到pCR的患者，这两种模式都看到即使有免疫治疗的加持，EFS还是有很大的改进空间，下一步是否加上新的免疫药物或抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）？深入了解从目前围术期治疗模式中获益和不获益的机制，可能可以为患者选择更精准的个体化方案。
就现阶段而言，免疫新辅助治疗最为重要，原因有以下3点。首先，从CheckMate 816到今年公布的一系列“三明治模式”围术期免疫治疗研究均显示，无论程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）表达阴性还是阳性患者均能从新辅助免疫治疗中获益，而在IMpower010和KEYNOTE-091研究中，单纯进行免疫辅助治疗的PD-L1＜1%患者则似乎没有明显的OS获益；第二，免疫新辅助治疗时有很多工具可以评估疗效，如pCR、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等，而辅助治疗的疗效评估相对困难；第三，围术期免疫治疗研究中，普遍只有60%~65% 患者启动了辅助治疗，其中又只有约40%完成了治疗计划。因此有理由认为围术期免疫治疗大部分获益或许来自新辅助治疗。CheckMate 816研究采用的是3个周期免疫新辅助治疗，但EFS和OS的HR值均不逊于围术期免疫治疗研究结果，结果还需要更长时间的随访来证实。
CTONG1804研究[12]设计较为独特，依据PD-L1表达分组，≥50%患者采用纳武利尤单抗单药治疗，＜50%患者纳武利尤单抗+化疗治疗，结果显示，PD-L1≥50%患者的pCR率和主要病理缓解（major pathological response，MPR）率均低于纳武利尤单抗+化疗患者，因此认为可手术NSCLC更推荐新辅助免疫治疗+化疗，而非免疫单药。另外，CTONG1804研究对围术期患者进行了术前、术中和术后1个月的MRD检测，发现新辅助治疗后ctDNA清除患者的pCR率近40%，未清除患者仅6.7%；随访2年时，ctDNA清除患者的EFS率86.6%，未清除患者为47.3%，提示MRD检测对于预测新辅助治疗后的疗效非常重要。目前正在进行一些探索生物标志物的潜能的重要研究，以期帮助预测哪些患者需要辅助免疫治疗。此外，对治疗后肿瘤组织的T细胞进行单细胞RNA测序分析，可帮助阐释为何不同肿瘤细胞的免疫治疗应答不同。
1.2
驱动基因阳性NSCLC
免疫围术期治疗的应用改善了早期肺癌患者的手术预后。然而免疫围术期治疗研究的亚组分析数据提示，EGFR突变和ALK融合阳性NSCLC患者从免疫靶向治疗中获益有限[2-3, 5]。基于驱动基因靶向治疗在晚期肺癌患者中的可靠疗效获益，研究者考虑将其应用人群拓展至早期肺癌患者，即探讨靶向（新）辅助治疗的应用，二代基因测序技术的应用也为其提供了可行性[13]。2023年主要公布了ADAURA研究的OS更新和ALINA的结果。
1.2.1 ADAURA研究
ADAURA研究已经证实了在ⅠB~ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者中，奥希替尼对比安慰剂辅助治疗的卓越的疗效和安全性。2023年更新了随访时间延长至近4年（44.2个月），奥希替尼组DFS的获益一如既往显著，Ⅱ~ⅢA期患者DFS的HR值为0.23，ⅠB~ⅢA期患者DFS HR值为0.27，中位DFS均为65.8个月，中枢神经系统DFS（central nervous system DFS，CNS-DFS）的HR值为0.24，提示奥希替尼可降低局部和远处复发风险，特别是降低CNS复发风险[14]。2023年《N Engl J Med》报道了ADAURA研究OS结果，无论是Ⅱ~ⅢA期还是ⅠB~ ⅢA期患者，ADAURA模式的DFS获益已经转换成了具有统计学意义的OS获益[HR值分别为0.49（95%可信区间（confidence interval，CI）0.33~0.73，P=0.000 4）和
0.49（95%CI 0.34~0.70），P＜0.000 1][15]。 1.2.2 ALINA研究
对于可手术切除的间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阳性患者接受手术及术后辅助化疗后，仍有接近一半的患者出现复发[16]，因此，ALK-TKI新辅助/辅助治疗在ALK阳性NSCLC围手术期开展了相应的探索。而在辅助治疗方面，2023年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）大会公布了ALINA研究首次分析的结果[17]。与化疗组相比，使用阿来替尼辅助治疗完全切除的ⅠB（肿瘤≥4 cm）至ⅢA期ALK阳性NSCLC患者，可使疾病复发风险下降76%（DFS HR=0.24，95% CI 0.13~0.43，P＜0.000 1），阿来替尼组中位DFS尚未达到，化疗组中位DFS为41.3个月；同时，意向性治疗（intended-to-treat，ITT）人群中还观察到CNS-DFS获益（HR=0.22，95%CI 0.08~0.58）。目前OS数据尚不成熟。安全性特征与既往研究一致。ALINA研究的成功，有望改写ALK阳性NSCLC辅助治疗的治疗方案。
EGFR/ALK阳性NSCLC围术期新辅助/辅助靶向治疗探索的成功为少见靶点NSCLC的精准治疗树立了标杆，多基因平行检测、篮子和伞式研究设计、国际多中心合作模式有利于少见/罕见突变早期肺癌的围术期靶向治疗的发展。
2晚期NSCLC进展
2.1
EGFR突变型肺癌2.1.1 EGFR敏感突变肺癌
FLAURA研究[18-19]已经证明对于初治晚期EGFR敏感突变NSCLC患者，第三代EGFR-TKI奥希替尼显著优于一代EGFR-TKI，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为18.9个月，中位OS为38.6个月，成为目前的标准一线治疗方案。如何进一步获得治疗上的突破，很多策略一直在探索，包括靶向联合化疗、靶向联合抗血管生成药物等等。既往已有报道一代EGFR-TKI联合化疗或抗血管生成药物对于一代EGFR-TKI具有PFS优势，OS获益不明确，也一直没有被临床实践广泛应用[20-23]。奥希替尼作为第三代TKI，毒性更低，PFS更长，与化疗或抗血管药物联合能否超越单药奥希替尼的一线地位，进一步改善患者的生存时间？有无新的组合能带来PFS和OS的双突破？能否显著延长OS和维持较好的生活质量？这些仍然是医患共同关注的问题。
2.1.1.1 奥希替尼联合化疗
FLAURA2研究[24]是一项全球Ⅲ期RCT研究，奥希替尼联合化疗组对比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变患者，两组基线伴CNS转移患者比例分别达到了42%和40%。该研究达到了主要的研究终点，由研究者评估的奥希替尼联合化疗组的中位PFS达到25.5个月，比奥希替尼单药组延长8.8个月（HR=0.62，95%CI 0.49~0.79，P＜0.000 1），既达到临床意义的延长，也达到显著的统计学差异。PFS亚组分析显示，所有预设亚组与主要研究终点的获益趋势一致，尤其是L858R和CNS转移亚组。对于脑转移的控制方面，FLAURA2中枢神经系统研究[25]显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药进一步延长颅内PFS（CNS PFS：30.2个月vs. 27.6个月，HR=0.58），提升颅内完全缓解（complete response，CR）率（59% vs. 43%），降低CNS累积复发风险（9% vs. 23%）。基于这些结果，奥希替尼联合化疗将成为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗选择之一。联合治疗组毒性明显增加也是预料之中的，两组≥3级任何原因不良事件（adverse events，AEs）分别为64%和27%，严重不良事件（severe AEs，SAEs）分别为38%和19%。关于FLAURA2联合模式的疗效，安全性和用药便利性问题引起了广泛的讨论，《N Engl J Med》同期发表由广东省人民医院吴一龙教授和周清教授撰写的社论[26]，提出4个值得思考的问题：（1）奥希替尼联合化疗是否利大于弊？PFS大幅延长，但患者在治疗中会面临诸多不便。（2）FLAURA2试验结果是否意味着OS将延长？目前随访时间不足，还不足以回答这个问题。（3）奥希替尼联合化疗是否优于其他联合治疗方案？（4）患者对奥希替尼联合化疗的看法如何？述评的总结为关于联合治疗的确仍有许多疑问有待解答，但证明PFS延长的FLAURA2试验向前迈进了一大步。这一联合治疗方案尚未被视为标准治疗，但将成为一种治疗选择，尤其是对于EGFR突变肺癌的脑转移。理想的情况是为EGFR突变NSCLC患者找到疗效更好、毒性更小且方便用药的联合治疗方案。
2.1.1.2 三代EGFR-TKI联合双抗：MARIPOSA研究
Lazertinib是另一种三代EGFR-TKI，amivantamab是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体。MARIPOSA研究旨在评估amivantamab联合lazertinib（A+L）对比奥希替尼在EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的疗效及安全性。与奥希替尼相比，A+L组显著延长患者的PFS（23.7个月vs. 16.6个月；HR=0.70，95%CI 0.58~0.85；P＜0.001），联合组客观缓解率（objective response rate，ORR）并无进一步提高（两组的ORR为86% vs. 85%）。安全性方面，除腹泻外，A+L组导致给药中断、剂量减少或停药的治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAE）发生率高于奥希替尼组（35% vs. 14%），37%的A+L组患者和9%的奥希替尼组患者发生了静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），因此研究者建议联合组前4个月需要预防性抗凝治疗。牺牲了部分生活质量只是得到PFS获益是不够的，由于OS尚不成熟，A+L联合能否真的超越奥希替尼的一线地位还不能得出结论。另外，这个研究中奥希替尼耐药后不允许交叉使用A+L，MARIPOSA-2显示奥希替尼耐药后采用A+L+化疗（LACP）中位PFS达到8.3个月（HR=0.44，95%CI 0.35~0.56，P＜0.001），显著优于标准的含铂双药化疗[27]，这样，奥希替尼耐药后再使用化疗联合amivantamab ± lazertinib同样是一个不错的选择。最终用什么一线方案最合适，从医生和患者的角度，低毒长效仍然是关键。
2.1.1.3 奥希替尼联合抗血管生成药物
对于奥希替尼联合抗血管生成药物一线治疗晚期EGFR突变的NSCLC，吴一龙教授在2023年ESMO上的评价是“旧瓶装新酒”。既往多个研究已经证明一代EGFR-TKI联合贝伐珠单抗或者雷莫西尤单抗（ramucirumab，Ram）对于TKI单药显著延长PFS，但是OS未见到统计学差异。今年两个Ⅱ期研究都对比了奥希替尼联合雷莫西尤单抗和奥希替尼单药的疗效和安全性，即RAMOSE和OSIRAM-1研究。研究设计的确是关键，RAMOSE研究除了将不同EGFR突变类型分层，有无CNS转移也作为分层因素，2∶1随机入组，Ram每3周用1次，主要研究终点是研究者评估的PFS，而OSIRAM-1研究未将是否存在CNS转移作为分层因素，选择性别分层，同样单次剂量的Ram每2周用1次，主要研究终点是盲态独立中心评估（blinded independent central reviews，BICR）的PFS，前者Ram中位使用时间14.2个月，中位PFS获得阳性的结果，后者Ram中位使用时间只有4.7个月，两组中位PFS差异无统计学意义也是预料之中。研究显示加大Ram的用药频率显然增加了毒性，患者无法耐受反而导致用药时间缩短，最终多种原因导致PFS阴性结果。对于RAMOSE研究设计，同样细节受到质疑，疗效评估最初每6周，后改为每12周，两组随访间隔不一样（q3w vs. q9w），允许进展后治疗等等，对于一个RCT研究同样不可接受。因此，奥希替尼联合Ram与其他一线联合治疗从疗效上可能是有可比性的，但是需要持续Ram治疗，治疗负担加重、毒性加重影响长期用药的依从性，最终还需要Ⅲ期RCT确认这种联合治疗的风险和获益。
2.1.1.4 AZD3759（zorifertinib）
EGFR突变阳性晚期NSCLC患者较常发生CNS转移，如何改善CNS转移患者的预后是个难题。AZD3759是一种新型的EGFR-TKI，具有显著的CNS穿透能力。前期结果已经发现在未经治疗的30例EGFR突变NSCLC患者中，AZD3759的ORR为70%，PFS和OS分别是12.9个月和33.7个月，EGFR T790M突变是AZD3759最主要的耐药机制，约59%（10/17）的患者在疾病进展时出现T790M突变[28]。在2023年公布的Ⅲ期RCT中，一线AZD3759和一代EGFR-TKI用于合并CNS转移的EGFR突变阳性（L858R和/或19del）NSCLC，AZD3759组的中位PFS为9.6个月，颅内PFS（BICR）为15.2个月，均显著优于对照组，但是≥3级TRAE发生率为65.9%，也显著高于对照组[29]。虽然从既往FLAURA研究脑转移患者PFS看，AZD3759似乎并无优势，但是考虑到CNS转移患者颅内病灶的控制是决定预后的重要因素，AZD3759耐药后出现T790M可以序贯奥希替尼，这种模式可能可以延长患者的OS，我们还需要确认AZD3759在大样本人群中的耐药机制以及后续生存随访的数据。
2.1.1.5 EGFR-TKIs治疗耐药后免疫治疗
EGFR突变型NSCLC使用EGFR-TKIs治疗耐药后的选择有限，目前化疗仍然是标准方案，免疫治疗的地位一直令人困惑。早期的研究发现EGFR突变型肺癌PD-L1表达偏低，缺乏T细胞浸润，对于TKI-naïve的患者使用帕博利珠单抗缺乏疗效[30-31]。ORIENT-31和IMpower150研究亚组均提示免疫联合化疗和抗血管药物（四药方案）相比，化疗可以使这类患者有PFS的获益，但是究竟是免疫治疗还是抗血管生成药物起作用抑或联合的作用尚不清楚，亟待免疫联合化疗对比化疗的Ⅲ期RCT回答免疫治疗在这类患者TKI耐药后治疗价值。ORIENT-31新近报告的免疫联合化疗与单独化疗相比，信迪利单抗联合化疗显著提高了中位PFS（5个月vs. 4.3个月；HR=0.72，95% CI 0.55~0.94），但是OS没有显著获益[32]。今年KEYNOTE-789研究[33]，是一项Ⅲ期RCT研究，旨在探索EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者的后线方案，在化疗的基础上加入帕博利珠单抗是否带来生存获益。该研究入组了492例患者，均为Ⅳ期非鳞NSCLC，EGFR突变且EGFR-TKI治疗后进展的患者。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗BICR的PFS分别为5.6个月和5.5个月（HR=0.8，95% CI 0.65~0.97，P=0.012 2）；OS分别为15.9个月和14.7个月（HR=0.84，95%CI 0.69~1.02，P=0.036 2），即PFS和OS均是阴性结果。这个研究和另一个设计相似的Ⅲ期RCT CheckMate 722结果类似，同样提示不加选择的EGFR突变患者，TKI耐药后程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）抑制剂+化疗对比化疗并未带来PFS和OS获益。结合IMpower151[34]阴性结果，考虑到四联用药的费用，以及免疫治疗后再挑战靶向治疗出现免疫相关性肺炎的风险，今后需要找出可能从免疫治疗得到获益的人群，比如PD-L1高表达的人群等等。
2.1.2 EGFR exon20ins突变阳性肺癌
EGFR ex20ins在EGFR突变型肺癌中占比可以高达12%，然而其异质性明显，现已超过100种亚型被发现，由于激酶活性部位的构象改变限制了TKI的结合，EGFR ex20ins阳性的NSCLC对已被批准用于治疗常见的EGFR突变的NSCLC患者的TKI基本不敏感，目前针对晚期EGFR ex20ins阳性NSCLC的标准一线治疗还是铂类为基础的化疗[35-36]。2023年针对这一人群的研究进展主要还是EGFR/MET双抗联合化疗与TKI靶向治疗的角逐。
基于CHRYSALIS研究[37]，FDA已经批准amivantamab（Ami）可以用于含铂双药进展后的患者。Ami联合卡铂/培美曲塞化疗对比化疗在一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC的国际多中心、Ⅲ期RCT PAPILLON[38]研究也已在《N Engl J Med》发表，Ami联合化疗组的中位PFS为11.4个月，化疗组为6.7个月（HR=0.40，95% CI 0.30~0.53，P＜0.001），Ami联合化疗组的ORR也得到显著提高，OS有获益趋势。基于这项研究，Ami联合化疗很可能成为EGFR ex20ins新的一线治疗方案。TKI方面，WU-KONG系列研究结果显示，舒沃替尼（sunvozertinib）在含铂化疗失败的EGFR exon20ins患者，独立评审委员会（independent review committee，IRC）评估确认的ORR（confirmed overall response rate，cORR）达60.8%，基于这项临床研究，舒沃替尼已获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准用于既往经含铂化疗出现疾病进展或不耐受含铂化疗，并且携带表皮生长因子受体20号外显子插入突变的晚期NSCLC患者[39]。一项评估舒沃替尼对比含铂化疗一线治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者的Ⅲ期、随机、全球多中心研究（WU-KONG28）正在进行中。
2.2
ADC进展
继靶向药物、免疫检查点抑制剂之后，ADC成为近两年发展最快的研发领域。得益于研发技术的进步，ADC药物的疗效在提升、安全性在改善。目前全球已经有15个ADC药物获批上市，其中在中国获批的有7个，临床在研的多达几百个，多款药物已进入临床Ⅲ期阶段。在肺癌领域，主要的ADC靶点有：HER2、HER3、TROP2、CEACAM5、c-MET、B7-H3等。
2.2.1 HER2 ADC
德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS-8201）在HER2突变阳性晚期肺癌领域成为首个获批的抗HER2的ADC治疗药物，2023年进一步探索了不同剂量的T-DXd疗效和毒性以及这种大分子药物对颅内病灶的疗效。
既往DESTINY-Lung01研究评估了T-DXd针对经治的HER2突变转移性NSCLC的疗效和安全性，其ORR为54.9%，中位PFS及中位OS分别为8.2个月及17.8个月，总体安全性良好，但是间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的高发生率值得重视，可能与剂量相关[40]。为进一步探索T-DXd在经治HER2突变晚期NSCLC的最佳剂量，研究者开展了Ⅱ期DESTINY-Lung02研究，比较T-DXd 5.4 mg/kg和6.4 mg/kg组的疗效和不良反应。结果提示两组ORR分别为49.0%和56.0%；中位DoR分别为16.8个月和不可估计（not estimable，NE）；两组BICR评估的中位PFS分别为9.9个月和15.4个月；中位OS分别为19.5个月和NE。低剂量组的药物相关的ILD显著低于6.4 mg/kg组（12.9% vs.28.0%），提示2种剂量都有疗效，而低剂量组的安全性特征更有利[41]。国产SHR-A1811与T-DXd有类似的结构，针对经治的HER2突变的NSCLC ORR为40%，中位PFS可达10.8个月，肺炎的发生率仅在小样本研究中报道，进一步的安全性数据需要大样本的研究明确[42]。
对于脑转移患者，因其分子量较大，ADC类药物往往被认为对颅内病灶无效。今年DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究汇总分析提示5.4 mg/kg组的颅内（intracranial，IC）-cORR为50.0%，6.4 mg/kg组为30.0%。无论基线是否接受脑转移治疗，患者的颅内缓解情况相似[43]。这个结果和T-DXd在乳腺癌脑转移患者中的临床试验结果是一致的[44]。究其原因，德曲妥珠单抗可通过胞吞作用穿过血脑屏障，从而有效控制脑转移病灶[45]，另外可能由于血脑屏障在转移部位被破坏，并被具有更高内皮开窗的血-肿瘤屏障所取代，因此较大的分子也可能穿透脑实质[46]。
2.2.2 Trop2 ADC
Trop2是一种跨膜糖蛋白，在正常组织和许多上皮肿瘤中表达，包括乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胃癌和肺癌，如在NSCLC中，在64%的腺癌和75%的鳞癌中观察到高Trop2表达。Trop2单抗几乎不具备抗肿瘤作用，但在ADC技术的加持下，Trop2 ADC药物有望成为进军一线治疗的药物。
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）为靶向Trop2的ADC药物。TROPION-Lung01研究（Ⅲ期RCT）[47]证明了Dato-DXd单药在经治驱动基因阴性局部晚期或转移性NSCLC患者中优于多西他赛；而TROPION-Lung05研究[48]，探索了Dato-DXd治疗携带可靶向基因组改变（actionable genomic alterations，AGA）晚期或转移性NSCLC且靶向和化疗治疗失败人群的疗效，共计入组137例患者，总人群ORR为35.8%，中位PFS为5.5个月，其中EGFR突变且奥希替尼耐药人群的ORR高达49.1%。两项研究均对晚期NSCLC的二线及后线治疗具有重要意义，一方面打破了多西他赛在无驱动基因患者的标准二线化疗地位，另一方面对AGA人群后续治疗提供了选择。
在单药Dato-DXd显示出较好的疗效及可控的安全性后，与免疫联合的TROPION-Lung02研究应运而生。TROPION-Lung02[49]是在无可靶向基因组突变的晚期NSCLC中评估Dato-DXd+帕博利珠单抗±铂类的研究。共纳入136例患者，其中Dato-DXd+帕博利珠单抗组（双药组）64例，Dato-DXd+ 帕博利珠单抗+铂类（三药组）72例。在总人群中，双药组的ORR为38%，三药组ORR为49%。中位PFS分别为8.3个月和7.8个月。在一线治疗人群中疗效更佳，双药组的ORR为50%，三药组的ORR为57%。最常见治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）分别是口腔炎（56%和35%）、恶心（41%和47%）、贫血（21%和48%）和疲劳（31%和37%），且大部分为1~2级。两组严重的TEAEs发生率分别为9%和22%。从数据上看，Dato-DXd联合帕博利珠单抗ORR及PFS均较Dato-DXd单药有所提高，但在三药方案无进一步明显改善。TROPION-Lung04队列2/4探索了Dato-DXd与度伐利尤单抗±卡铂的安全性，结果显示均可耐受。总体而言，目前的Ⅱ期研究已经提示Dato-DXd有机会替代目前紫杉醇类和培美曲塞的地位，与免疫治疗±卡铂形成新的一线标准，但还需要后续Ⅲ期临床研究（TROPION-Lung07、TROPION-Lung08、AVANZAR）的结果。
Dato-DXd的口腔黏膜炎、眼毒性及ILD的不良反应仍值得关注，随着研发技术的改进，靶向TROP2的新型ADC药物SKB264希望在保持疗效的同时改进安全性。2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会发布了SKB264单药（5 mg/kg，q2w）用于经治局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究数据[50]。入组的43例NSCLC患者中，39例患者的疗效可评估，ORR为43.6%（17/39），中位缓解持续时间（duration of response，DoR）为9.3个月，中位OS尚未达到。EGFR突变患者的ORR为60%（12/20），中位PFS为11.1个月。EGFR野生型患者的ORR为26.3%（5/19）。SKB264的主要TRAEs为血液学毒性。在治疗过程中没有观察到神经毒性、眼毒性或药物相关的ILD/非感染性肺炎的发生。
2.2.3 HER3 ADC
HER3在多种实体肿瘤中高表达，包括乳腺癌、肺癌等，其中在NSCLC中普遍表达，高达80%。可以单独诱导肿瘤发生，也可以和其他家族成员协同诱导肿瘤发生、进展及耐药。2023年公布了Ⅱ期HERTHENA-Lung01[51]试验结果，该研究纳入既往接受过EGFR-TKI和铂类化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者。共225例患者接受了HER3-DXd 5.6 mg/kg剂量组治疗，BICR确认ORR为29.8%；中位PFS为5.5个月；中位OS初步结果为11.9个月。45.3% 患者发生≥3级TRAE。12例（5.3%）患者发生药物相关性间质性肺炎，4例患者（1.8%）死亡。2023年ESMO报告了我国研发的HER3-ADC SHR-A2009在晚期实体瘤患者中的多中心、首次人体Ⅰ期临床试验的初步结果。在36例NSCLC患者中，94.4%携带EGFR突变（均为经治）。在剂量10.5 mg/kg，q3w时，未观察到剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT）。13例（31.0%）患者发生了≥3级TRAEs，2例（4.8%）患者发生ILD。在可评估患者中，NSCLC患者ORR为30.0%[52]。
多个ADC临床试验正在进行之中，从目前的数据来看，HER2-ADC和TROP2-ADC起步早，挑战标准一线方案的研究已经在进行之中，HER3-ADC的研究尚在起步阶段。一方面，对于TROP2-ADC和HER3-ADC疗效，还需要探索生物标志物选择最可能的获益人群，HER2-ADC目前主要针对HER2突变的NSCLC，对HER2蛋白表达和扩增的NSCLC疗效如何还不明确。另一方面，ADC类药物的毒性始终备受关注，找到合适的剂量，平衡疗效和毒性的关系依然是重要的问题。
2.3
少见突变靶点2.3.1 HER2变异
HER2突变阳性NSCLC目前国内尚无获批的靶向疗法，患者确诊后治疗推荐主要参考无驱动基因NSCLC的治疗方案。除了前述HER2 ADC方面的进展，2023年小分子TKI不论新的药物还是临床研究范式都有新的突破。
从疗效和安全性上，新型HER2-TKI BI 1810631值得关注。在ⅠA期，对伴有任何HER2变异（过表达，基因扩增，突变，或基因重排）的晚期/转移性实体瘤患者给予BI 1810631单药治疗，最常见的TRAEs是腹泻（33%）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高（9%）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高（9%），大部分TRAEs都是1级或2级，任何≥3级的毒性仅10%。在24例可评估的肺癌患者中46%达部分缓解（partial response，PR），50% 评价为疾病稳定（stable disease，SD）。ⅠB期24例NSCLC，ORR达到73.9%。从目前的初步疗效和安全性数据看，期望该药可作为首种低毒高效的HER2 TKI上市[53-54]。2023年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）也报道了poziotinib在HER2 exon20突变的NSCLC患者后线治疗中的疗效和安全性。IRC评估的ORR为30%（21/69），中位PFS为5.6个月。最常见的≥3级TRAEs是皮疹（46%）、腹泻（28%）和黏膜炎（23%）。83%患者出现药物中断，72%患者减少给药，13%患者因相关不良事件停药[55]。从现有数据看，poziotinib的疗效并不突出，而毒性明显将会影响其竞争力。
从临床研究设计创新上看，CTONG1702和CTONG1705研究提供了新的临床研究范式。CTONG1702吡咯替尼队列纳入晚期初治HER2突变NSCLC，其ORR为35.7%，中位PFS为7.3个月，中位OS为14.3个月，结果表明吡咯替尼的疗效并不理想，但是该研究和CTONG1705结合[56]首次提出了一种对于罕见基因变异患者的全新临床试验设计，其亮点在于设计了3个平行队列：（1）符合CTONG1702研究严格入组标准的患者进入“严格入排队列（criteria fulfilled，CF）”；（2）携带罕见靶点、但不符合入组标准的患者，可以通过同情用药的方式接受药物治疗，进入“同情用药队列（compassionate use，CU）”；（3）由于各种原因不愿入组的患者，进入“真实世界队列（real-world study，RWS）”，接受目前的标准常规治疗，作为不使用新药的平行对照组。以患者为中心的研究设计方法，可以通过单一的筛查让具有不同罕见靶点的患者进入不同的治疗队列，也通过扩大入组标准，让更多的患者有入组机会，提供更广泛的人群的疗效和毒性结果[57]。
2.3.2 MET变异2.3.2.1 MET第14外显子跳读突变
MET第14外显子跳读突变（METex14跳突）是NSCLC诊疗领域的重要治疗靶点之一。高选择MET抑制剂的出现显著改善了该类患者人群的生存获益。目前获得FDA批准用于METex14跳变NSCLC患者的高选择抑制剂有特泊替尼和capmatinib，获得NMAP批准适应证的有赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼。临床上非头对头研究不能进行直接比较，而经匹配校正的间接比较（matching adjusted indirect comparison，MAIC）方法能够解决这一问题。与RCT研究不同，MAIC研究旨在比较不同研究的结果，即通过对不同研究之间的混杂因素进行匹配调整，以尝试得出更真实的统计分析结果。
2023年WCLC大会上公布了一项特泊替尼和capmatinib用于治疗携带METex14跳跃突变的NSCLC患者的MAIC研究数据。该研究使用了VISION和GEOMETRY mono-1研究的患者数据，经过对VISION研究患者数据重新加权，两项研究患者基线特征相匹配。结果显示，对于初治（treatment-naïve，1L）患者，特泊替尼加权人群和capmatinib在BIRC评估的中位PFS分别为22.0个月和12.3个月，中位OS分别为29.7个月和20.7个月；经治（previously treated，2L+）患者特泊替尼加权人群和capmatinib在BIRC评估的中位PFS分别为11.5个月和5.4个月，中位OS分别为19.7个月和13.7个月。与capmatinib相比，接受特泊替尼治疗的1L和2L+患者PFS更长，OS获益更明显[58]。另一项MAIC研究则对比了多个MET TKI用于亚洲METex14跳突NSCLC患者的研究数据，对来自VISION研究中入组的亚洲患者进行重新加权，以匹配比较试验中入组的基线特征，匹配结果显示，特泊替尼在这类患者中的疗效似乎优于赛沃替尼和谷美替尼，但该结论还需要扩大样本量的研究进一步验证[59]。
基于Ⅱ期研究的结果，赛沃替尼已在中国获批用于治疗既往全身治疗后进展或无法耐受含铂类化疗的METex14突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。应NMPA药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）监管的要求，研究者进一步开展了赛沃替尼ⅢB期确证性临床研究[60]。2023年WCLC大会上报告了队列2（1L患者研究）的结果，由BIRC评估ORR为58.6%，中位PFS为13.8个月[9.7个月~未达到（not reached，NR）]，OS暂未成熟。该研究为赛沃替尼作为1L治疗METex14突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效进一步提供了证据。
此外，MET TKI安全性也需要重点关注。外周水肿是这类药物普遍存在的不良反应。目前数据显示，特泊替尼SAE发生率较低，而赛沃替尼的肝功能异常发生率较高，谷美替尼的不良反应谱较广，其中水肿和头痛的发生率也较高。伯瑞替尼的不良事件报道较少，SAE发生率为31%，对导致停药或减量相关的报道尚不明确。
除了高选择性MET TKI，EGFR/MET的双特异性抗体amivantamab对METex14跳突患者也显示出一定疗效。2023年WCLC大会公布了CHRYSALIS[61]最新研究结果，研究共纳入97例接受amivantamab治疗的原发性METex14跳突NSCLC患者，总人群ORR为33%，其中初治患者ORR为50%，既往未使用过MET抑制剂患者的ORR为46%，既往使用过MET抑制剂患者的ORR为21%。患者整体不良反应可控，未发现新的安全性信号。这种EGFR/MET的双特异性抗体为MET阳性的NSCLC提供了新的选择。
2.3.2.2 MET扩增和过表达
MET信号异常除了第14外显子跳读以外，还包括MET扩增和过表达。MET扩增是EGFR-TKI的继发耐药机制之一。INSIGHT2是一项探索特泊替尼联合奥希替尼治疗一线奥希替尼耐药后伴有MET扩增的EGFR突变NSCLC疗效和安全性的Ⅱ期研究。2023年WCLC大会公布了INSIGHT2研究更新数据，在98例经荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）证实的MET扩增患者中，ORR为50.0%，中位PFS为5.6个月，中位OS为17.8个月。其中52例来自亚洲，ORR为59.6%，中位PFS为6.9个月，中位OS为19.8个月。特泊替尼+奥希替尼在接受一线奥希替尼治疗耐药后合并MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中疗效持久，安全性可控。这一联合治疗方案为该人群提供了潜在的去化疗口服靶向治疗选择。
2.3.3 RET变异
随着对RET基因变异肿瘤的深入探索，RET已成为NSCLC、MTC等多瘤种精准治疗的新靶点。多个RET TKI正在积极研发之中。
塞普替尼是一款高选择性、强效RET抑制剂。基于LIBRETTO-001[62]，塞普替尼在2020年和2022年先后获得FDA和NMPA批准用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。LIBRETTO-431进一步评估了一线塞普替尼对比铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗初治RET融合NSCLC患者的有效性和安全性。2023年《N Engl J Med》报道了LIBRETTO-431研究的中期分析结果。在ITT-帕博利珠单抗人群中，塞普替尼组对比化疗+帕博利珠单抗组的中位PFS显著延长，分别为24.8个月和11.2个月；进展/死亡风险降低54%（HR=0.46，P＜0.001）；塞普替尼组ORR更高（84% vs. 65%），塞普替尼还可有效延缓CNS进展[63]。
A400是新一代选择性RET抑制剂，2023年ASCO的口头汇报A400对RET基因改变的晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。安全性方面，10~120 mg未观察到DLTs。94.5%的患者出现TRAEs，但大多数为1~2级，唯一发生率≥2%的3级及以上的TRAE为贫血。疗效方面，在经治人群中，A400的ORR达到69.7%，既往未接受过系统治疗的患者ORR可达80.8%[64]。研究结果显示，A400对常见的RET基因融合和突变具有广泛抑制活性，且具有克服第一代RET抑制剂耐药和治疗脑转移肿瘤的潜力，相较于一代RET抑制剂具有一定的安全性差异化特点，期待Ⅱ期研究结果出炉，很可能挑战目前已获批的普拉替尼和赛普替尼的地位。
2.3.4 KRAS突变
KRAS常见突变类型为KRAS G12C，其发生率占肺腺癌的14%[65]。Adagrasib是Mirati公司研发的KRAS G12C抑制剂，今年WCLC及ESMO分别报道了KRYSTAL-1和KRYSTAL-7研究结果。
KRYSTAL-1研究是adagrasib单药用于携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期、单臂、多队列研究[65]。接受了adagrasib 600 mg bid的132例KRAS G12C突变NSCLC患者的OS为14.1个月，BICR评估的客观缓解率为43%（55/128）。最常见的CNS特异性TRAE为味觉障碍和头晕，发生率分别为24%和20%，主要为1~2级。在KRYSTAL-1研究评估adagrasib安全性及确定Ⅱ期剂量治疗之后，KRYSTAL-7研究将adagrasib联合免疫治疗推进一线。2023年ESMO公布了接受adagrasib联合帕博利珠单抗治疗的部分队列（队列1入组PD-L1＜1%和队列2入组PD-L1≥1%的患者）结果[66]。从安全性看，有2例5级TRAEs为肺炎。任何级别免疫相关TRAEs的发生率为18%（26/148），而≥3级发生率为5%（8/148）。治疗相关肝脏TRAEs的发生率＜10%，16%患者出现≥3级治疗相关的ALT/AST升高。在PD-L1≥50%的患者中，ORR为63%（32/51），中位PFS未达到。回顾在KEYNOTE-042有8例KRAS G12C突变患者接受帕博利珠单抗单药治疗，ORR为66.7%，PFS达到15个月[67]。从这个研究看，安全性上adagrasib联合帕博利珠单抗是可以接受的，疗效能否优于帕博利珠单抗尚未成结论，一项在未接受治疗的PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数（tumor cell proportion score，TPS）≥50% 晚期NSCLC中评估adagrasib+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗联合治疗的Ⅲ期试验正在启动之中。
3晚期小细胞肺癌进展
小细胞肺癌侵袭性较高，对放化疗敏感，但易出现耐药。近40年来，铂类联合依托泊苷化疗一直是广泛期SCLC（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）的标准一线治疗方案。免疫检查点抑制剂出现为ES-SCLC治疗带来了新的治疗模式。继IMpower133[68]及CASPIAN[69]研究之后，阿得贝利单抗联合化疗[70]、ASTRUM-005研究[71]、今年的EXTENTORCH研究[72]和RATIONALE312研究[73]先后证实了免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗联合化疗相比化疗改善了ES-SCLC患者的生存。ASTRUM-005研究首次证实了PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗显著改善ES-SCLC患者的生存。然而，这些研究均选择化疗作为对照组，哪种方案更优，无法做过度解读。ENTER701研究[74]在既往研究基础上做了加法，探索在免疫联合化疗的基础上再联合多靶点抗血管生成药物的新模式。738例ES-SCLC患者1∶1∶1随机分为3组，分别接受benmelstobart + 安罗替尼+ 依托泊苷/卡铂（etoposide/carboplatin，EC）后采用benmelstobart+安罗替尼维持、安慰剂+安罗替尼+EC后采用安慰剂+安罗替尼维持、安慰剂+EC后采用安慰剂维持。2023年WCLC大会上公布的是四药联合组及单纯化疗组的研究结果。主要终点中两组人群中IRC评估的中位PFS差异有统计学意义[6.9个月vs.4.2个月；HR=0.32（95%CI 0.26~0.41）；P＜0.000 1]。IRC评估的中位OS差异亦有统计学意义[（19.3个月vs. 11.9个月；HR=0.61（95% CI 0.46~0.79）；P=0.000 2]。四药联合组≥3级TRAEs发生率为93.1%，对照组为87.0%[74]。四药联合的模式从数值上获得PFS和OS的新高，但不良反应也需要特别关注。该研究未设置免疫联合化疗组，故四药模式是否优于标准的免疫联合化疗仍无法证实。
4小结
2023年是肺癌临床研究蓬勃发展的一年，不仅仅是对医者的指导，更多的是造福患者。从这些研究结果中看到，在新药的研发中，药物研发者、研究者和患者三方都非常重要，新的治疗模式能否改变临床实践不仅需要阳性的研究结果，还要考虑医生和患者对疗效和安全性的接受程度。各种临床试验设计创新，甚至人工智能推动临床研究的发展指日可待。
【关键词】肺癌 ； 临床试验 ； 研究进展
【中图分类号】R734.2
【文献标识码】A
DOI: 10.12019/j.issn.1671-5144.2023.06.007
基金项目:
广东省肺癌研究所，南方医科大学（机构）附属广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080
作者简介:
涂海燕（1972-），女，湖北钟祥人，主任医师，主要研究方向为肺癌的靶向和免疫治疗
通讯作者：
吴一龙，E-mail：syylwu@live.cn
参考文献:
[1]
FORDE P M, SPICER J, LU S, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer[J]. N Engl J Med, 2022, 386(21): 1973-1985. doi: 10.1056/NEJMoa2202170
[2]
FELIP E, ALTORKI N, ZHOU C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage ⅠB-ⅢA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021, 398(10308): 1344-1357. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02098-5
[3]
O'BRIEN M, PAZ-ARES L, MARREAUD S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stageⅠB-ⅢA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091) : an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(10): 1274-1286. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00518-6
[4]
CASCONE T, AWAD M, SPICER J, et al. LBA1 CheckMate 77T: Phase Ⅲ study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stageⅡ-Ⅲb NSCLC[J]. Ann Oncol, 2023, 34(2S): S1295.
[5]
WAKELEE H, LIBERMAN M, KATO T, et al. Perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2023, 389(6): 491-503. doi: 10.1056/NEJMoa2302983
[6]
SPICER J, GAO S, LIBERMAN M, et al. LBA56 Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC)[J]. Ann Oncol, 2023, 34(2S): S1297-S1298.
[7]
LU S, WU L, ZHANG W, et al. Perioperative toripalimab + platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy in resectable stage Ⅱ/Ⅲ non-small cell lung cancer (NSCLC): interim event-free survival (EFS) analysis of the phaseⅢ Neotorch study[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(36S): Abstr425126.
[8]
YUE D, WANG W, LIU H, et al. LBA58 Pathological response to neoadjuvant tislelizumab (TIS) plus platinum-doublet (PtDb) chemotherapy (CT) in resectable stage Ⅱ-ⅢA NSCLC patients (pts) in the phase Ⅲ (Ph3) RATIONALE-315 trial[J]. Ann Oncol, 2023, 34(2S): S1299.
[9]
MITSUDOMI T, HEYMACH J V, RECK M, et al. OA12.05 Surgical outcomes with neoadjuvant durvalumab+ chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in resectable NSCLC (AEGEAN)[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11S): S71-S72.
[10]
ZHANG J T, LIU S Y, GAO W, et al. Longitudinal undetectable molecular residual disease defines potentially cured population in localized non-small cell lung cancer[J]. Cancer Discov, 2022, 12(7): 1690-1701. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1486
[11]
CHEN K, YANG F, SHEN H, et al. Individualized tumor-informed circulating tumor DNA analysis for postoperative monitoring of non-small cell lung cancer[J]. Cancer Cell, 2023, 41(10): 1749-1762.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2023.08.010
[12]
LIU S Y, DONG S, YANG X N, et al. Neoadjuvant nivolumab with or without platinum-doublet chemotherapy based on PD-L1 expression in resectable NSCLC (CTONG1804): a multicenter open-label phase Ⅱ study[J]. Signal Transduct Target Ther, 2023, 8(1): 442. doi: 10.1038/s41392-023-01700-4
[13]
WU Y, LU S, CHENG Y, et al. Uncommon/rare oncogenic drivers in non-small cell lung cancer: Consensus and contention [J]. Med Adv, 2023. Online ahead of print.
[14]
HERBST R S, WU Y L, JOHN T, et al. Adjuvant osimertinib for resected EGFR-mutated stage ⅠB-ⅢA non-small-cell lung cancer: updated results from the phase Ⅲ randomized ADAURA trial[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(10): 1830-1840. doi: 10.1200/JCO.22.02186
[15]
TSUBOI M, HERBST R S, JOHN T, et al. Overall survival with osimertinib in resected EGFR-mutated NSCLC[J]. N Engl J Med, 2023, 389(2): 137-147. doi: 10.1056/NEJMoa2304594
[16]
PIGNON J P, TRIBODET H, SCAGLIOTTI G V, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3552-3559. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9030
[17]
SOLOMON B, AHN J, DZIADZIUSZKO R, et al. LBA2 ALINA: Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Ann Oncol, 2023, 34(2S): S1295-S1296.
[18]
SORIA J C, OHE Y, VANSTEENKISTE J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378(2): 113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137
[19]
RAMALINGAM S S, VANSTEENKISTE J, PLANCHARD D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. N Engl J Med, 2020, 382(1): 41-50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662
[20]
HOSOMI Y, MORITA S, SUGAWARA S, et al. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor: NEJ009 Study[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(2): 115-123. doi: 10.1200/JCO.19.01488
[21]
MIYAUCHI E, MORITA S, NAKAMURA A, et al. Updated analysis of NEJ009: gefitinib-alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(31): 3587-3592. doi: 10.1200/JCO.21.02911
[22]
ZHOU Q, XU C R, CHENG Y, et al. Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): a multicenter phase 3 study[J]. Cancer Cell, 2021, 39(9): 1279-1291.e3. doi: 10.1016/j.ccell.2021.07.005
[23]
NAKAGAWA K, GARON E B, SETO T, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY) : a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2019, 20(12): 1655-1669. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30634-5
[24]
PLANCHARD D, JANNE P A, CHENG Y, et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. N Engl J Med, 2023, 389(21): 1935-1948. doi: 10.1056/NEJMoa2306434
[25]
JÄNNE P A, PLANCHARD D, KOBAYASHI K, et al. CNS efficacy of osimertinib with or without chemotherapy in epidermal growth factor receptor-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2023: JCO2302219. doi: 10.1200/JCO.23.02219
[26]
WU Y L, ZHOU Q. Combination therapy for EGFR-mutated lung cancer[J]. N Engl J Med, 2023, 389(21): 2005-2007. doi: 10.1056/NEJMe2311559
[27]
PASSARO A, CHO B, WANG Y, et al. LBA15 Amivantamab plus chemotherapy(with or without lazertinib)vs chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC after progression on osimertinib: MARIPOSA-2, a phase Ⅲ, global, randomized, controlled trial[J]. Ann Oncol, 2023, 34(2S): S1307.
[28]
LIU S Y M, DONG X R, WANG Z, et al. Efficacy, safety and dose selection of AZD3759 in patients with untreated EGFR-mutated non-small-cell lung cancer and central nervous system metastases in China (CTONG1702-Arm 8): a multi-center, single-arm, phase 2 trial[J]. EClinicalMedicine, 2023, 64: 102238. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102238
[29]
WU Y, ZHOU Q, WANG J, et al. Randomized phase 3 study of first-line AZD3759 (zorifertinib) versus gefitinib or erlotinib in EGFR-mutant (EGFR m +) non-small-cell lung cancer (NSCLC)with central nervous system (CNS)metastasis[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(16S): Abstr9001.
[30]
DONG Z Y, ZHANG J T, LIU S Y, et al. EGFR mutation correlates with uninflamed phenotype and weak immunogenicity, causing impaired response to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer[J]. Oncoimmunology, 2017, 6 (11): e1356145. doi: 10.1080/2162402X.2017.1356145
[31]
LISBERG A, CUMMINGS A, GOLDMAN J W, et al. A phase Ⅱ study of pembrolizumab in EGFR-Mutant, PD-L1+, tyrosine kinase inhibitor naive patients with advanced NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(8): 1138-1145. doi: 10.1016/j.jtho.2018.03.035
[32]
LU S, WU L, JIAN H, et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Respir Med, 2023, 11(7): 624-636. doi: 10.1016/S2213-2600(23)00135-2
[33]
YANG J C-H, LEE D H, LEE J-S, et al. Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant, EGFR-mutant, metastatic nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYNOTE-789 study[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(17S): LBA9000.
[34]
ZHOU C, DONG X, CHEN G, et al. OA09.06 IMpower151: PhaseⅢ study of atezolizumab+ bevacizumab+ chemotherapy in 1L metastatic nonsquamous NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11S): S64-S65.
[35]
OU S I, HONG J L, CHRISTOPOULOS P, et al. Distribution and detectability of EGFR Exon 20 insertion variants in NSCLC [J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(6): 744-754. doi: 10.1016/j.jtho.2023.01.086
[36]
ROBICHAUX J P, ELAMIN Y Y, TAN Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer[J]. Nat Med, 2018, 24(5): 638-646. doi: 10.1038/s41591-018-0007-9
[37]
PARK K, HAURA E B, LEIGHL N B, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 insertion-mutated non-small-cell lung cancer progressing on platinum chemotherapy: initial results from the CHRYSALIS phase Ⅰ study[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(30): 3391-3402. doi: 10.1200/JCO.21.00662
[38]
ZHOU C, TANG K J, CHO B C, et al. Amivantamab plus chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 insertions[J]. N Engl J Med, 2023, 389(22): 2039-2051. doi: 10.1056/NEJMoa2306441
[39]
WANG M, FAN Y, SUN M, et al. Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR Exon20 insertion mutations: the first pivotal study results[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(16S): Abstr9002.
[40]
LI B T, SMIT E F, GOTO Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2022, 386(3): 241-251. doi: 10.1056/NEJMoa2112431
[41]
GOTO K, GOTO Y, KUBO T, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: primary results from the randomized, phaseⅡ DESTINY-Lung02 trial[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(31): 4852-4863. doi: 10.1200/JCO.23.01361
[42]
LU S, JIAN H, HONG W, et al. Abstract CT204: Safety, tolerability, pharmacokinetics, and efficacy of SHR-A1811, an antibody-drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): a multicenter, open-label, phase 1/2 study[J]. Cancer Res, 2023, 83(8S): CT204.
[43]
LI B, PLANCHARD D, GOTO K, et al. 1321MO trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2(ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC)with and without brain metastases (BMs): pooled analyses from DESTINY-Lung01 and DESTINY-Lung02[J]. Ann Oncol, 2023, 34(2S): S762-S763.
[44]
JERUSALEM G, PARK Y H, YAMASHITA T, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases: a DESTINY-Breast01 subgroup analysis[J]. Cancer Discov, 2022, 12(12): 2754-2762. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0837
[45]
OGITANI Y, AIDA T, HAGIHARA K, et al. DS-8201a, a novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor, demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1[J]. Clin Cancer Res, 2016, 22 (20): 5097-5108. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2822
[46]
BARTSCH R, BERGHOFF A S, FURTNER J, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial[J]. Nat Med, 2022, 28(9): 1840-1847. doi: 10.1038/s41591-022-01935-8
[47]
AHN M J, LISBERG A, PAZ-ARES L, et al. LBA12 Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer(NSCLC): results of the randomized phase Ⅲ study TROPION-Lung01[J]. Ann Oncol, 2023, 34(2S): S1254-S1335.
[48]
PAZ-ARES L, AHN M, LISBERG A, et al. 1314MO TROPION-Lung05: datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs)[J]. Ann Oncol, 2023, 34(2S): S755-S756.
[49]
GOTO Y, SU W C, LEVY B P, et al. TROPION-Lung02: datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro)with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(16S): Abstr9004.
[50]
FANG W, CHENG Y, CHEN Z, et al. SKB264 (TROP2-ADC) for the treatment of patients with advanced NSCLC: Efficacy and safety data from a phase 2 study[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(16S): Abstr9114.
[51]
YU H A, GOTO Y, HAYASHI H, et al. HERTHENA-Lung01, a phase Ⅱ trial of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer after epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy and platinum-based chemotherapy[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(35): 5363-5375. doi: 10.1200/JCO.23.01476
[52]
ZHOU Q, WU Y, LI J, et al. 658MO PhaseⅠ study of SHR-A2009, a HER3-targeted ADC, in advanced solid tumors[J]. Ann Oncol, 2023, 34(2S): S463.
[53]
HEYMACH J, OPDAM F, BARVE M A, et al. Phase Ⅰ beamion lung 1 trial of BI 1810631, a HER2 tyrosine kinase inhibitor (TKI), as monotherapy in patients (pts) with advanced/ metastatic solid tumors with HER2 aberrations: updated data [J]. J Clin Oncol, 2023, 41(16S): Abstr8545.
[54]
YAMAMOTO N, OPDAM F, BARVE M, et al. MA13.08 Beamion lung 1, a phase Ⅰa/Ⅰb trial of the HER2 TKI, BI 1810631 in patients with advanced solid tumors with HER2 aberrations[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11S): S147.
[55]
LE X, PRELA J A, BAIK C, et al. MA13.09 Efficacy and safety of poziotinib in HER2 exon 20 insertion NSCLC patients who received at least 2 previous systemic therapies[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11S): S147-S148.
[56]
LIU S M, YAN H H, WEI X W, et al. Biomarker-driven studies with multi-targets and multi-drugs by next-generation sequencing for patients with non-small-cell lung cancer: an open-label, multi-center, phaseⅡadaptive umbrella trial and a real-world observational study (CTONG1702&CTONG1705) [J]. Clin Lung Cancer, 2022, 23(7): e395-e399. doi: 10.1016/j.cllc.2022.05.009
[57]
LIU S M, TU H Y, WEI X W, et al. First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial[J]. Nat Med, 2023, 29(8): 2079-2086. doi: 10.1038/s41591-023-02461-x
[58]
PFEIFFER B, POSTMA M, HATSWELL A, et al. EP12.01-59 Tepotinib and capmatinib in patients with MET exon 14 skipping NSCLC: a matching adjusted indirect comparison (MAIC)[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11S): S664-S665.
[59]
KE E, WU Y, DOUGLAS T, et al. 593P MET TKIs in Asian patients (pts) with MET Exon 14 skipping NSCLC: a matching-adjusted indirect comparison(MAIC)[J]. Ann Oncol, 2023, 34(4S): S1701-S1702.
[60]
LU S, YU Y, GUO Q, et al. OA21.03 A phase 3b study of 1L savolitinib in patients with locally advanced or metastatic NSCLC harboring MET exon 14 mutation[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11S): S92-S93.
[61]
LEIGHL N, CHO B, HIRET S, et al. OA21.04 Amivantamab in patients with advanced NSCLC and MET exon 14 skipping mutation: results from the CHRYSALIS study[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11S): S93-S94.
[62]
SUBBIAH V, WOLF J, KONDA B, et al. Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(10): 1261-1273. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00541-1
[63]
ZHOU C, SOLOMON B, LOONG H H, et al. First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC[J]. N Engl J Med, 2023, 389(20): 1839-1850. doi: 10.1056/NEJMoa2309457
[64]
ZHOU Q, WU YL, ZHENG X, et al. A phase Ⅰ study of KL590586, a next-generation selective RET inhibitor, in patients with RET-altered solid tumors[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(16S): Abstr3007.
[65]
GADGEEL S, JÄNNE P, SPIRA A, et al. MA06.04 KRYSTAL-1: two-year follow-up of adagrasib (MRTX849) monotherapy in patients with advanced/metastatic KRASG12C-mutated NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11S): S118.
[66]
NEGRAO M V, SPIRA A I, HEIST R S, et al. Intracranial efficacy of adagrasib in patients from the KRYSTAL-1 trial with KRAS(G12C)-mutated non-small-cell lung cancer who have untreated cns metastases[J]. J Clin Oncol, 2023, 41 (28): 4472-4477. doi: 10.1200/JCO.23.00046
[67]
HERBST R, LOPES G, KOWALSKI D, et al. LBA4 Association of KRAS mutational status with response to pembrolizumab monotherapy given as first-line therapy for PD-L1-positive advanced non-squamous NSCLC in Keynote-042 [J]. Ann Oncol, 2019, 30(11S): XI63-XI64.
[68]
HORN L, MANSFIELD A S, SZCZESNA A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 379(23): 2220-2229. doi: 10.1056/NEJMoa1809064
[69]
PAZ-ARES L, DVORKIN M, CHEN Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2019, 394(10212): 1929-1939. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6
[70]
WANG J, ZHOU C, YAO W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(6): 739-747. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00224-8
[71]
CHENG Y, HAN L, WU L, et al. Effect of first-line serplulimab vs placebo added to chemotherapy on survival in patients with extensive-stage small cell lung cancer: the ASTRUM-005 Randomized clinical trial[J]. JAMA, 2022, 328(12): 1223-1232. doi: 10.1001/jama.2022.16464
[72]
CHENG Y, LIU Y, ZHANG W, et al. LBA93 EXTENTORCH: a randomized, phase Ⅲ trial of toripalimab versus placebo, in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer(ES-SCLC)[J]. Ann Oncol, 2023, 34(2S): S1334.
[73]
CHENG Y, FAN Y, ZHAO Y, et al. OA01.06 First-line chemotherapy with or without tislelizumab for extensive-stage small cell lung cancer: RATIONALE-312 phase 3 study[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11S): S46.
[74]
CHENG Y, YANG R, CHEN J, et al. OA01.03 Benmelstobart with anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for ES-SCLC: a randomized, double-blind, phase Ⅲ trial[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11S): S44.
全文刊登于《循证医学》2023年 第23卷 第6期
↓↓↓ 点击"阅读原文" 获取详细全文信息
