Atezolizumab

感想：1，”好靶点 ≠ 好药物，漂亮机制 ≠ 临床因果。 这是最重要的一点。 药物研发实际上有很多层。 机制成立>药理成立>动物模型成立>人体 biomarker 改变>人体出现疗效信号>III 期证明临床获益>商业上值得推广 每跨过一层，都是一次新的考试。 TIGIT 的故事说明：“机制成立”不能自动推出“药物成立”。 这是创新研发里最容易犯的逻辑跳跃。 一个靶点可能真的参与疾病。但它在疾病中的作用可能只有 10%，而不是你想象中的 50%。2：Phase II 阳性只是提高成功的概率，而不是终止质疑。 CITYSCAPE 特别值得研究。 它不是坏数据。恰恰相反，它是一组真正漂亮的数据： 如果你负责这个项目，很难不继续。 但问题是，这项研究只有135 人。 随后更大规模的研究没有复现出足够大的 OS 获益。 这提醒我们：Phase II 的任务不是告诉你“药成功了”，而是告诉你“这个假设值得不值得进入下一轮高成本验证”。 两者差别非常大。 尤其在肿瘤领域，历史数据一直显示 Phase II 到 Phase III 是一道极其残酷的门槛。 所以看到一个漂亮的 Phase II，我们真正应该问： 如果这个效果缩小一半，还值得做吗？ 很多项目真正需要的不是：“最好情况下能多好？” 而是：“稍微没那么好以后，还值不值得？”3：好的研发团队，不是最会证明项目正确，而是最会最快发现哪里可能错了 这是 TIGIT 给我的最大启发。 通常项目会议会问：怎么把 efficacy 做出来？ 更好的问题其实是：什么结果出现以后，应该停止相信这个假设 例如： 如果 biomarker 变了，但患者没有疗效，怎么办？ 如果全人群没效果，但一个很小的 subgroup 有效果，怎么办？ 如果 PFS 有改善，但 OS 没改善，怎么办？ 这些问题最好在数据出来以前就写下来。 因为人在面对坏消息时，非常容易“修改解释”。 于是：数据没变，故事变了。 这就是创新组织里非常常见的现象。 真正成熟的团队会提前定义：什么叫失败？4：创新最贵的不是失败，而是错误地坚持 失败其实没有那么可怕。 一个项目发现问题，及时停掉： 损失可能是几千万。 但如果项目明明越来越不对，却因为过去投了很多钱，于是继续追加： 再做一个试验。再做一个 subgroup。再换一个 combination。 已经花掉的钱，理论上不应该影响下一步决策。 可人在现实中恰恰相反。 投入越多，越不愿意承认判断可能错了。 于是：“坚持”慢慢变成“执念”。 创新药真正的护城河不是拥有更多 ideas，而是拥有一条能持续淘汰错误 ideas、验证正确 ideas 的执行力。 一个好主意，为什么还是会失败一个看起来非常好的主意，最后还是没有成功。 它有漂亮的机制、动物实验的支持、早期临床数据，也有顶级公司和大量资金下注。整个行业都觉得它可能成为“下一个 PD-1”。 这就是 TIGIT。 最近 Science 的一篇文章《The Best Ideas Are Not Always Enough》讨论的，表面上是药物研发，实际是在问一个更大的问题： 一个好想法，到底怎样才能从“听起来合理”，变成“经得起现实检验”？一、TIGIT为什么曾经这么让人兴奋 TIGIT 是一种免疫检查点受体。简单理解，它参与抑制 T 细胞和 NK 细胞的抗肿瘤功能，并与 CD155/PVR 等分子构成复杂的免疫调节网络。 PD-1/PD-L1 成功以后，科学家自然会提出一个诱人的设想： 如果 PD-1 是一只“刹车”，TIGIT 是不是另一只刹车？ 那么：PD-1 blockade + TIGIT blockade，是不是就能把两只刹车一起松开？ 这个故事在生物学上是成立的。研究也确实显示，TIGIT 和 PD-1、CD226、CD96、PVRIG 等存在相互作用，因此它不是一个凭空出现的靶点。 更重要的是，早期临床数据非常漂亮。 2019 年公布的 CITYSCAPE II 期只有135 名患者，结果令人振奋： ORR：31.3% vs 16.2% 中位 PFS：5.4 vs 3.6 个月 HR：0.57，P=0.015 也就是说，加上 tiragolumab 以后，客观缓解率接近翻倍，疾病进展风险下降约 43%。 这当然值得兴奋。 问题是：“值得兴奋”还不等于“已经被证明”。二、真正的大考，是Phase III Roche 很快推进了大规模 SKYSCRAPER 系列研究。 其中最关键的是 SKYSCRAPER-01，终纳入 521 名患者。 结果很有意思。 PFS：7.0 vs 5.6 个月，HR 0.78，P=0.02，看起来不错。 但 OS：23.1 vs 16.9 个月，HR 0.87，P=0.22，没有显著。 而且预设的统计标准严格。最终结论：tiragolumab + atezolizumab 没有证明相较 atezolizumab 优效。 这时候故事已经从：“TIGIT 很可能是下一个大靶点” 变成：“也许有一点作用，但还不足以改变标准治疗。” 接下来事情更糟。三、SKYSCRAPER-06甚至出现了“反向结果” 2024 年公布的 SKYSCRAPER-06 是一项 542 人的随机研究。 实验组：tiragolumab + atezolizumab + 化疗 对照组：pembrolizumab + 化疗 结果： PFS：8.3 vs 9.9 个月；PFS HR：1.27 OS：18.9 vs 23.1 个月；OS HR：1.33 实验组不仅没有更好，结果反而更差。Roche 随后停止了该研究。 小细胞肺癌的 SKYSCRAPER-02 也没有成功。 这时候，你很难继续说：“只是某一次试验出了问题。” 因为已经出现了一个更大的问题： 最初那个漂亮的 hypothesis，为什么在更大规模、更严格的测试里越来越站不住？四、关键不在于“TIGIT是不是一个错误靶点” 这是整个故事最容易被误读的地方。 我们不能简单地说：TIGIT 是错的。 因为现在的证据并没有支持这么绝对的结论。 TIGIT 的生物学作用仍然成立；不同 TIGIT 抗体的 Fc 设计、患者选择、组合策略也不相同。一些 TIGIT 项目仍在继续开发。 2025 年的综述就指出，TIGIT 的失败可能与多个因素有关，包括： 患者筛选不够精准； TIGIT 与其他免疫检查点存在复杂的网络冗余； 不同抗体的 Fc 功能可能影响结果； 早期动物模型与人体真实肿瘤微环境之间存在差距。 所以真正的问题不是：“TIGIT 对还是错？” 而是：我们到底证明到了哪一步？五、回到TIGIT：我们究竟应该学到什么？ 不是：“TIGIT 不行。” 也不是：“早期临床数据不可信。” 真正值得学的是：不要问一个想法是不是好。应该连续问五个问题：1. 为什么它在理论上成立？ 有没有 causal evidence？2. 如果它是真的，我应该观察到什么？ 把故事变成可测量的预测。3. 哪个患者真正依赖这个机制？ 不要把一个笼统 biomarker 当成万能筛选器。4. 什么结果会让我承认自己错了？ 提前定义 kill criteria。5. 即使它有效，它能不能成为一个好产品？ 疗效、竞争、安全性、价格和商业空间都要回答。结语：好主意只是起点  TIGIT 并不是一个荒谬的想法。 它有机制。有数据。有大药厂。有资本。有临床试验。 甚至有过非常漂亮的 II 期结果。 最后却依然没有成为人们期待中的“下一个 PD-1”。 这恰好说明：创新世界里，最危险的不是一个坏主意。 真正危险的是：一个好到足以让所有人相信、却还没有被充分验证的主意。 所以，下一次遇到一个令人兴奋的新靶点、新技术、新商业模式，与其问：“它是不是下一个大机会？” 不如问：“要成为一个大机会，它还缺什么证据？ 因为真正高水平的创新，不是拥有最多的好主意。 而是拥有一套机制： 让好主意尽快得到验证，让坏主意尽快被淘汰。 作者并非否定“好想法”的价值，而是反对将“好想法”等同于“成功”的简单线性思维。 在可预见的未来，药物研发仍将是一门需要智慧、勇气、资金，以及不可或缺的“运气”的复杂艺术。 保持这种谦逊，或许正是推动我们更稳健前行的第一步。 附录：其他有代表性的案例 案例一：肿瘤免疫的“前车之鉴”——IDO1抑制剂 TIGIT的失败在肿瘤免疫领域并非首次。就在TIGIT遭遇滑铁卢之前几年，IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1）抑制剂经历了几乎一模一样的轨迹，堪称TIGIT失败的“预演”。“好想法”与理论基石 肿瘤微环境中的IDO1酶会耗竭局部必需氨基酸色氨酸，导致T细胞耗竭从而无法攻击肿瘤。抑制IDO1，理论上可以解除免疫抑制，让T细胞“满血复活”。这在当时的生物学理论下无懈可击。早期的狂热 在早期的I/II期试验中，Incyte公司的Epacadostat联合PD-1抑制剂显示出了令人鼓舞的肿瘤缩小效果。业界欢欣鼓舞，认为找到了下一个“PD-1”。III期的惨败 基于早期数据，大型III期试验ECHO-301/KEYNOTE-252迅速启动。然而结果令人大跌眼镜：Epacadostat联合Keytruda的疗效，与Keytruda单药相比，没有任何统计学上的显著差异。教训与反思 人体免疫系统的代偿机制极其复杂。阻断IDO1后，其他通路（如TDO）可能会代偿性地发挥作用；同时，早期试验中观察到的疗效可能主要是PD-1抑制剂的功劳，IDO1的加入并未提供实质性的增量价值。这与TIGIT面临的“信号通路重叠”问题如出一辙。  案例二：阿尔茨海默症的“漫长黑夜”——淀粉样蛋白假说 如果说肿瘤领域的失败是机制代偿，那么阿尔茨海默症（AD）领域的失败则是对疾病本质认知的偏差。这是制药史上最大的“沉没成本”聚集地。“好想法”与理论基石 β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑内沉积形成斑块是AD的标志性病理特征。“清除淀粉样斑块”就能阻止甚至逆转痴呆，这一假说统治了AD药物研发近三十年。巨额投入与不断失败 基于这一“好想法”，全球制药巨头投入了数千亿美元。然而，从辉瑞/强生的Bapineuzumab，到礼来的Solanezumab，再到罗氏的Gantenerumab，无数个在早期显示能成功“清除斑块”的药物，在III期试验中均未能减缓患者的认知衰退速度。惨痛的沉没成本 礼来在Solanezumab上坚持了数十年，进行了多轮III期试验，每次失败后都试图通过亚组分析（如更早期的患者）来挽救项目，投入堪称天文数字。罗氏甚至在2022年宣布Gantenerumab两项大型III期试验失败时，承认其清除斑块的能力低于预期。教训与反思 它证明了即使靶点明确（Aβ），即使机制看似清晰（清除斑块），但如果干预的时间点错误（可能需要在症状出现前几十年干预），或者对神经元死亡的级联反应理解不全，好想法依然等于零。这也直接导致了FDA在审批类似机制药物（如Aduhelm）时陷入巨大的争议，印证了文章对“降低审批标准带来无形风险”的担忧。 案例三：心血管领域的“好胆固醇”陷阱——CETP抑制剂 在心血管领域，曾有一个被寄予厚望的“好想法”：升高HDL（高密度脂蛋白，即“好胆固醇”）。“好想法”与理论基石 ：流行病学调查显示，HDL水平高的人心脏病发生率低。而CETP（胆固醇酯转移蛋白）抑制剂可以显著升高HDL水平。通过升高HDL来预防心血管事件，在当时被视为他汀类药物之后的下一个重磅炸弹。空前绝后的III期失败 ：辉瑞公司耗资约8亿美元，招募了超过1.2万名患者，开展了代号为ILLUMINATE的III期试验。然而，2006年试验因死亡率增加而被紧急叫停——Torcetrapib不仅没有减少心血管事件，反而增加了死亡风险。后续的连锁溃败 ：辉瑞的失败并未让所有人死心。罗氏的Dalcetrapib和礼来的Evacetrapib随后也进入了III期。尽管它们没有增加死亡率，但同样未能减少心血管事件，最终均被放弃，礼来的失败造成了数亿美元的直接损失。教训与反思 ：观察到相关性（HDL高与心脏病少相关）不等于因果关系（升高HDL能治疗心脏病）。HDL可能只是一个旁观者标志，其功能远比血液中的浓度复杂。这证明了在复杂的生理系统中，基于单一靶点的线性思维极其危险。

After a yearslong struggle, Jazz Pharmaceuticals has called time on Zepzelca as a second-line treatment for small cell lung cancer. In alignment with the FDA, Jazz plans to ask the agency to remove the second-line SCLC indication from Zepzelca’s label, the company said Monday alongside its second-quarter earnings report. The decision comes after the confirmatory phase 3 Lagoon trial recently failed on its primary endpoint of overall survival. In the study, Zepzelca (lurbinectedin) monotherapy performed even worse than other chemotherapy regimens, while a combination of Zepzelca and irinotecan showed a numerical advantage that didn’t meet statistical significance. The withdrawal does not affect Zepzelca’s first-line maintenance approval as part of a combination with Roche’s Tecentriq for patients with extensive-stage SCLC. Zepzelca’s troubles quickly began to show after its initial FDA go-ahead in second-line SCLC. Just half a year after accelerated approval, the PharmaMar-partnered drug failed in the randomized phase 3 Atlantis trial, which evaluated the chemotherapy in tandem with doxorubicin versus the physician’s choice of chemo in second-line SCLC. Despite the flop, the FDA allowed Zepzelca to remain on the market and, in 2022, rejected a citizen petition calling for its withdrawal. At the time, the agency noted that the Atlantis study used a lower dose of Zepzelca than its approved version, and that an unmet medical need exists in second-line SCLC. Since then, the agency has approved Amgen’s T-cell engager Imdelltra in previously treated SCLC. The Lagoon trial used standard-dose Zepzelca for its single-agent regimen. Commercially, the first-line maintenance nod has given Zepzelca a boost. Sales of the drug in the second quarter increased 42% year over year to $106 million, as Jazz attributed the growth solely to its first-line use. Still, second-line uses make up the majority of Zepzelca’s uptake, with around 30% to 40% of the drug’s U.S. sales coming from the first-line setting, according to Jazz’s chief commercial officer, Sam Pearce, on an investor call Monday. Even before the withdrawal decision, Jazz had already seen a gradual decline in its second-line business due to competition. Now, “we may expect that to accelerate,” Pearce said. Cancer drugmakers have mostly been cooperative in withdrawing their drugs or indications after the FDA ramped up its post-accelerated approval scrutiny in recent years. In 2022, GSK quickly announced plans to remove its antibody-drug conjugate Blenrep merely days after a confirmatory trial flop in third-line multiple myeloma. The British pharma managed to reintroduce the drug as part of a combination last year after new phase 3 wins. Other oncology market withdrawals in recent years as a result of confirmatory trial setbacks include Takeda’s EGFR inhibitor Exkivity in lung cancer, Gilead’s ADC Trodelvy in bladder cancer and Ipsen’s EZH2 inhibitor Tazverik in blood cancer. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.