Atezolizumab

点击蓝字 关注我们 对于携带FGFR2融合基因突变的胆管癌患者，FGFR靶向药曾经带来了真实的获益，但耐药几乎是所有靶向治疗最终无法回避的问题。耐药之后换化疗效果有限，此外同类靶向药之间存在交叉耐药，患者往往陷入真正意义上的无药可用。今天癌度为大家编译一项发表在《自然通讯》上面的最新临床研究。一款名为Tinengotinib（研发代号：TT-00420）的多靶点药物，通过同时封堵癌细胞的多条逃生通路，在FGFR靶向药耐药后依然取得了令人鼓舞的疗效，联合免疫治疗还为此前免疫治疗也已失败的患者带来了新的可能。 本文参考文献刊例示意图 一、胆管癌耐药后为什么这么难治？ 胆管癌是一种侵袭性强、早期症状不明显的恶性肿瘤，大多数患者确诊时已经是晚期。其中携带FGFR2融合基因的患者是近年来精准治疗进展最显著的一个亚群，FGFR靶向药（如培米替尼、福巴替尼等）在这类患者中显示出明确的治疗效果，让很多患者获得了相对较长时间的病情控制。 但几乎所有靶向药都面临同一个问题：癌细胞终究会找到逃生的出路。当FGFR通路被药物封堵之后，癌细胞会激活其他的旁路信号来维持自身的生长，包括JAK-STAT通路、血管生成相关的VEGFR通路，以及调控细胞分裂的Aurora激酶通路。单一的FGFR抑制剂无法同时覆盖这些替代通路，所以耐药因此难以避免。而耐药之后由于缺乏其他经过验证的靶向方案，患者通常只能回到化疗，但是化疗在这个阶段的效果非常有限。这个治疗的困境在胆管癌领域已经持续多年，也是这项研究试图回答的核心问题。 二、Tinengotinib：同时封堵多条通路的"多靶点钥匙" Tinengotinib的设计思路正是针对单靶点容易被绕过的问题。它不是只瞄准FGFR一个靶点，而是同时抑制FGFR1到3、JAK1和2、VEGFR以及Aurora A和B等多个激酶，试图从多个方向同时封堵癌细胞的逃生路线，从而克服单一FGFR抑制剂耐药后癌细胞"换道而行"的问题。 这项Ib/II期临床研究分为两个部分。第一部分是Tinengotinib单药治疗，共纳入53例晚期实体瘤患者，其中包括13例胆管癌患者，83%的患者此前已经接受过两线及以上的治疗。第二部分是Tinengotinib联合靶向PD-L1的免疫药物阿替利珠单抗，共纳入31例胆道癌患者，其中28例为胆管癌，58%的患者接受过两线及以上治疗。 单药组的整体结果方面：13例胆管癌患者中，30.8%的患者肿瘤病灶明显缩小，76.9%的患者疾病得到控制（缩小或稳定），控制疾病不进展的时间中位数为7个月。其中最值得关注的是那些携带FGFR2融合、且此前已经对FGFR抑制剂耐药的患者，3例患者中的2例肿瘤病灶明显缩小，1例患者的病情稳定，有效率达到66.7%、疾病控制率100%。虽然样本量很小，但在一个几乎无药可用的耐药人群中这是一个令人振奋的早期信号。 Tinengotinib联合免疫治疗方面，28例胆管癌患者中，25%的患者肿瘤病灶明显缩小，75%的患者疾病得到控制，控制疾病不进展的时间中位数为5.7个月。更值得关注的是其中20例患者此前已经接受过PD-1或PD-L1免疫治疗但病情仍然进展。在这个"免疫治疗失败"的亚组中，联合方案仍然取得了20%的肿瘤缩小率和75%的疾病控制率。免疫治疗失败后再次使用免疫治疗，通常效果很差，而Tinengotinib的加入似乎在一定程度上改变了这一局面，这背后可能与它抑制VEGFR、改善肿瘤免疫微环境的机制有关。 副作用方面，最常见的严重不良反应是高血压，单药组发生率约25%，联合组约23%，通过标准降压治疗可以控制。与常见的FGFR抑制剂引起的高磷血症、脱发、口腔干燥等副作用相比，Tinengotinib的副作用谱有所不同，整体耐受性良好，研究中未出现剂量限制性毒性。 三、哪些患者最应该关注？现在能用吗？ 根据目前的数据，以下几类胆管癌患者最值得关注这款新药。 携带FGFR2融合基因、且已经对现有FGFR靶向药耐药或不耐受的患者，是目前证据最集中的获益人群。 对于FGFR野生型或未知状态的胆管癌患者，单药治疗也有约12.5%的有效率，联合免疫治疗后有效率提升至约27%，同样也值得评估。此前免疫治疗已经失败的患者，联合方案带来的75%疾病控制率也提供了一个此前几乎不存在的选项。 需要说明的是Tinengotinib目前仍处于临床试验阶段，尚未在任何国家正式获批上市。患者需要通过参与临床试验或特殊准入渠道才能获得用药机会。另外，这项研究中耐药亚组的样本量很小（仅3例），数据虽然亮眼但仍需要更大规模的研究来验证。联合免疫治疗的总体生存数据目前尚不成熟，还需要更长时间的随访。用药期间需要定期监测血压，也就是说高血压是需要认真管理的主要副作用。 写在最后 胆管癌的后线治疗长期处于几乎无药可用的困境，FGFR靶向药的出现填补了部分空白，但耐药后的空缺一直没有被真正解决。Tinengotinib的多靶点设计提供了一个有说服力的思路：与其在一条路被堵死后束手无策，不如从一开始就封堵多条通路。目前的早期临床试验数据令人鼓舞，后续更大规模的验证研究值得持续关注。 关注癌度，我们将持续追踪胆管癌及胆道肿瘤领域的最新药物研发和临床试验进展。如果您或家人是胆管癌患者，尤其是携带FGFR2融合、靶向药或免疫治疗已经失败后在寻找新方案，欢迎在评论区留言，或通过癌度社群联系我们的医学顾问，了解最新的临床试验招募信息。 👉 点击文末【阅读原文】； 或关注公众号后点菜单栏“联系我们”； 或微信直接扫描下图二维码； 我们协助您申请适合您的临床试验！ 免责声明：本文为临床试验科普信息整理，不构成医疗建议，具体入组资格以研究中心医生的评估为准。 参考文献： Panpan Zhang, et al., The multi-kinase inhibitor tinengotinib as monotherapy or combined with atezolizumab in advanced solid tumors: a phase Ib/II trial, Nature Communications, 2026. 点赞 收藏 分享 点亮小手爱心，送来温暖鼓励

针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂开创了“现象级”的药物研发历史，改善了包括肺癌在内的多种实体瘤的标准治疗。TIGIT靶点有望接棒PD-1/PD-L1靶点，将患者获益进一步提高，尤其是在早期药物研究中，针对TIGIT的靶点和针对PD-1/PD-L1靶点展示了协同作用。近期，JAMA Oncology杂志发表了Tiragolumab联合阿替利珠单抗及化疗一线治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。 研究封面 85%的肺癌为非小细胞肺癌，其中50%的患者为非鳞、非小细胞肺癌患者。对于驱动基因突变阴性的患者而言，当前标准治疗为针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂单药或联合化疗，但仅有一部分患者具有持续响应。TIGIT是免疫检查点受体，在T细胞及NK细胞表面表达，其激活可以导致T细胞及NK细胞的增殖受限并导致耗竭。临床前研究显示，TIGIT与PD-1或PD-L1通路的协同阻断，具有提高疗效的作用。阿替利珠单抗是一款针对PD-L1的免疫检查点抑制剂，已获批单药或与化疗联合或不联合贝伐单抗治疗转移性非小细胞肺癌患者，Tiragolumab是一款针对TIGIT的单克隆抗体，在早期临床研究中，两药组合展示了在晚期非小细胞肺癌患者中的协同作用。我们假设针对TIGIT的单克隆抗体可以提高针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂的疗效，因此报道了SKYSCRAPER-06研究的数据。 这是一项全球、2/3期、盲态、安慰剂对照的随机临床研究，共在21个国家，129家中心进行。2期入组结束后，经过独立评审委员会确认，满足预设的3期临床研究触发标准，即PFS的HR＜1，因此启动3期临床研究。研究纳入年龄大于等于18周岁，组织病理学确认的局部晚期或转移性不可手术切除的非鳞、非小细胞肺癌患者，PD-L1已知，PS评分为0~1分。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为Tiragolumab 600 mg联合阿替利珠单抗1200mg联合含铂双药化疗，或帕博利珠单抗200mg联合含铂双药化疗。化疗为培美曲塞联合铂类。4周期后接受Tiragolumab联合阿替利珠单抗及培美曲塞，或帕博利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。主要研究终点为研究者评估的PFS和OS。 联合治疗组和单药治疗组分别入组269例和273例患者，两组基线特点均衡可比，中位年龄分别为64周岁和63周岁。PS评分1分患者占比分别为40.9%和37.4%，PD-L1＜1%的患者占比分别为34.5%和41.6%，1~49%的患者占比分别为29.2%和27.5%，≥50%的患者占比分别为31.5%和29.0%。基线脑转移患者占比分别为17.1%和16.8%。数据分析时，全组中位随访时间分别为11.8个月，联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为8.3个月和9.9个月，HR=1.27，P=0.99，6个月PFS率分别为61.1%和68.5%，12个月PFS率分别为34.3%和42.8%。 两组的PFS 首次OS期中分析时，共出现230例终点事件，中位OS分别为18.9个月和23.1个月，HR=1.33，P=0.98，12个月OS率分别为63.4%和72.3%。亚组分析未发现PD-L1表达水平与患者获益有关。两组ORR分别为50.2%和56.6%，中位DoR分别为9.4个月和11.1个月。 两组的OS 安全性：两组分别有98.1%和98.2%患者出现全因、任何级别不良反应，较常见的为贫血54.7% vs. 51.8%、恶心39.3% vs. 39.3%，3度以上全因不良反应发生率分别为61.4%和60.7%。较常见的为贫血23.2% vs. 22.1%，中性粒细胞下降10.1% vs. 9.9%。因不良反应导致治疗终止的比例分别为22.8%和26.5%。免疫相关不良反应发生率分别为70.0%和62.5%。 两组安全性 SKYSCRAPER-06临床研究未达到主要终点，研究被提前终止。 参考文献 1.DOI：10.1001/jamaoncol.2026.0818 责任编辑丨郭筝 版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：ONCO@edoctor.work。 点击"阅读原文"即可看原文