Atezolizumab

点击蓝字 关注我们 年度盘点 微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编 者 按 中国是食管癌食管鳞状细胞癌（ESCC）的高发区，虽然近年来食管癌的早期诊断、筛查与治疗均取得了长足进步，但仍有相当数量的患者初诊时已经出现远处转移，或治疗后出现复发转移。内科治疗作为食管癌的重要治疗手段，贯穿于食管癌诊治的全程。近年来，免疫治疗的飞速发展，为食管癌患者带来了切实的获益。值此岁末年初之际，《肿瘤瞭望消化时讯》特邀北京大学肿瘤医院曹彦硕教授为我们回顾盘点2024晚期食管癌内科治疗领域的重磅研究进展，以期为食管癌的诊治研究提供更多的视角和思路！ 曹彦硕 医生 北京大学肿瘤医院 北京大学 肿瘤学博士 消化肿瘤内科 副主任医师 2016-2018年于加拿大玛格丽特公主癌症中心（Princess Margarete Cancer Centre）完成专科临床培训（clinical fellowship） 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 常务委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组 组长 中国抗癌协会（CACA）食管肿瘤整合康复专委会 委员 北京癌症防治学会食管癌专委会 秘书长 中国女医师协会临床肿瘤专委会 委员、秘书 北京肿瘤防治研究会消化肿瘤分委会 秘书 全文内容概览 一、免疫治疗联合化疗一线治疗晚期ESCC探索 舒格利单抗联合化疗一线治疗晚期ESCC 既往已开展多项免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗治疗ESCC的相关临床研究，多款ICI在国内获批联合化疗作为晚期ESCC标准的一线治疗方案（图1）。2024年又新增了一项免疫联合化疗的研究：GEMSTONE-304研究[1~3]，其结果于2024年发表于Nature Medicine。 图1. 免疫联合化疗一线治疗研究汇总 GEMSTONE-304研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估舒格利单抗联合FP化疗方案（氟尿嘧啶+顺铂）一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC的疗效和安全性。舒格利单抗联合化疗组最终共纳入358例患者，安慰剂联合化疗组182例。试验组在近期疗效和长期生存中均获得了更好的结果，基于BICR评估的中位PFS为6.2 vs. 5.4 个月，中位OS为15.3 vs. 11.5 个月，ORR（60.1% vs. 45.2%）和DoR（6.0 vs. 4.5 个月）。对人群进行亚组分析，在各个亚组中舒格利单抗联合化疗组在PFS和OS上都显示出了明显的获益趋势。本研究再一次证明了免疫联合化疗一线治疗晚期ESCC的疗效。 除上述研究外，KEYNOTE-590（中位OS：12.6 vs. 9.8个月）、CheckMate 648（4年OS率：14% vs. 10%）、ESCORT-1st（3年OS率：25.6% vs. 12.8%）、RATIONALE-306（3年OS率：22.1% vs. 14.1）也更新了其长期随访数据，这些扎实的数据也进一步夯实了免疫+化疗在食管癌一线治疗中的地位。 免疫治疗联合化疗待解决的问题 尽管数据很扎实，但不可否认的是这其中仍有不少问题值得思考： 第一，不同的化疗骨架（TP/FP）是否会影响联合治疗疗效？事实上，对于化疗骨架的选择，由于当前还没有大型、随机对照的头对头研究，所以无法明确FP与TP间的差异，但从几项Ⅲ期随机对照研究的结果来看，似乎TP方案对比FP存在一定的优势，但目前在指南当中，推荐首位的仍然是FP方案。 第二，不同的免疫治疗药物（PD-1/PD-L1单抗）是否有不同的疗效差异？对此，当前还很难给出证据充分的结论。讲者认为不同的药物间的疗效和不良反应的差异并不显著。在不同研究中得出的OS不同HR值，可能与入组人群差异、选择化疗的差异、包括后线治疗的选择都相关。 第三，PD-L1表达是否影响一线免疫治疗疗效？针对有效的生物标志物的选择，虽然研究者们做了大量的探索，但目前针对食管癌，特别是ESCC，最为常用的筛选指标就是PD-L1 CPS或PD-L1 TPS评分。2022年发表于JAMA Oncology的一项汇总17项Ⅲ期随机对照研究的荟萃分析[4]探索了PD-L1表达和其他变量与晚期食管癌免疫治疗获益的关系，结果显示，PD-L1 CPS是除微卫星不稳定性之外，免疫治疗是否获益的最强预测因素，在PD-L1表达缺失或较低的患者中，免疫治疗获益通常较小。 此外，2024年FDA一项汇总分析显示，在晚期ESCC人群中，PD-L1 CPS＜1人群占比8%~10%，当PD-L1 CPS＜1时，OS的HR为1.1，免疫+化疗组的中位OS为11.6个月，单独化疗组为12.8个月，这表示，免疫治疗的加入并没有降低患者的死亡风险，反而缩短了1.2个月的OS。但当PD-L1 CPS≥1时，OS HR为0.68，免疫+化疗组的中位OS为14.6个月，单独化疗组为9.8个月，免疫治疗的生存期改善是明确的（图2），因此在2024年9月26日下午，FDA ODAC以11:1的比例反对PD-1抑制剂一线治疗PD-L1阴性（CPS<1）、不可切除性或转移性ESCC[5]。 图2. FDA汇总分析 但需要指出的是，FDA ODAC仅纳入了KEYNOTE-590、CHECKMATE-648以及RATIONALE-306三项纳入了美国患者的食管癌一线临床研究。而在食管癌一线治疗中有8项随机对照临床研究进行了PD-1或PD-L1单抗联合化疗对比化疗的探索。在JUPITER-06研究的事后分析和荟萃分析中[6]，无论是在PD-L1高表达还是低表达的患者中，PD-1单抗联合化疗均带来显著的临床获益。对5项Ⅲ期随机对照试验的进一步荟萃分析发现，对于PD-L1表达低（TPS<1%或CPS<10）的晚期ESCC患者，作为一线治疗，PD-1单抗联合化疗比单独化疗具有显著的总生存率、无进展生存率和客观反应率改善。 总之，当前PD-L1表达低的ESCC患者是否真正能从PD-1单抗联合化疗中获益仍是一个备受争议的问题，希望后续能有更多的数据作为支撑。 二、晚期ESCC治疗新靶点药物探索 一线治疗：TIGIT靶点 2024年ASCO GI发布了两项研究——SKYSCRAPER-08研究[7] vs. MOPHEUS-EC研究[8]，均旨在评估tiragolumab（抗TIGIT）+阿替利珠单抗（抗PD-L1）+化疗 vs. 安慰剂+化疗一线治疗不可切除局部晚期、不可切除复发或转移性ESCC亚洲人群的疗效和安全性。 SKYSCRAPER-08研究是一项双盲、多中心、随机对照Ⅲ期研究，而MOPHEUS-EC研究是一项Ⅰb/Ⅱ期开放标签随机研究，两项研究的主要研究终点都是PFS和OS。结果显示，SKYSCRAPER-08研究的中位OS为15.7 vs. 11.1个月，中位PFS为6.2 vs. 5.4个月，MOPHEUS-EC研究的中位OS为16.0 vs. 13.1个月，中位PFS为6.9 vs. 6.8个月。将两项研究进行对比分析发现（图3），两项研究中的tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗组的ORR相较于化疗组，均提高了14%，中位PFS和OS的HR也几乎相同。这表明两项研究中双免+化疗组合的疗效基本吻合，与安慰剂+化疗相比，Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗的PFS和OS均有统计学意义和临床意义上的改善。 图3. SKYSCRAPER-08研究 vs. MOPHEUS-EC研究 TIGIT是一种具有抑制功能的新型免疫检查点受体，在T细胞和自然杀伤（NK）细胞上表达。因其可与抗PD-L1疗法联用，能同时防止或逆转T细胞与NK细胞耗竭，成为了备受关注的明星靶点，一度被视为免疫疗法的未来，甚至有人将其称作“下一个PD-1”。但如果把SKYCRPAPER-08的结果与其他8项食管癌一线免疫联合化疗的结果对比，并未看到TIGIT抑制剂加入带来的更优的生存或疗效结果。就目前的临床探索进展以及其在临床的经济-效益价值而言，TIGIT能否走向成功还是一个未知数。 二线治疗：EGFR × HER3双靶点 BL-B01D1是一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的ADC，由通过基于四肽的可切割接头与新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷（Ed-04）连接的EGFR x HER3双特异性抗体组成。2024 ESMO大会报告了BL-B01D1在治疗ESCC的Ⅰ期研究中的安全性和有效性数据[9]。该Ⅰ期研究纳入了局部晚期或转移性胃肠道肿瘤患者。在剂量扩展阶段，入组的ESCC患者主要接受每3周一疗程、第1天和第8天给药，剂量分别为2.0、2.5和3.0 mg/kg的治疗。 截至2024年1月31日，共有83例既往接受过治疗的ESCC患者按每3周一疗程的方案入组，其中22例患者接受2.0 mg/kg剂量治疗，60例患者接受2.5 mg/kg剂量治疗，1例患者接受3.0 mg/kg剂量治疗。本次报告了2.0 mg/kg和2.5 mg/kg D1D8 Q3W的数据。 在入组的ESCC患者中，94.0%曾接受过抗PD-1/L1抗体与含铂化疗药物的联合或序贯治疗。既往接受过全身治疗的平均线数为2，中位随访时间为6.3个月。在入组患者中，有74例患者可评估疗效。ORR为33.8%，cORR为29.7%，疾病控制率为70.3%，中位DOR未达到，中位PFS为4.1个月，中位OS为6.6个月，6个月生存率为57.5%。 对于接受2.5 mg/kg剂量（推荐Ⅱ期剂量RP2D）的患者，ORR为42.3%，cORR为36.5%，DCR为80.8%，mDOR未达到，mPFS为5.0个月，mOS未达到，6个月生存率为64.5%。在2.5 mg/kg剂量组，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为53%，未观察到新的安全性信号。 总之，在既往接受过多线治疗的ESCC患者中，BL-B01D1显示出可控的安全性，并具有鼓舞人心的抗肿瘤活性。目前研究正继续在该患者群体中进一步评估BL-B01D1。 ≥2线治疗：Nectin-4靶点 Nectin-4是一种细胞粘附分子，在尿路上皮癌和其他实体恶性肿瘤（包括胃食管癌）中高度表达。Enfortumab Vedotin（EV）是一种针对Nectin-4的ADC，在局部晚期或转移性尿路上皮癌中显示出临床益处，目前已被批准单药或者与帕博利珠单抗联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者。目前正在进行中的一项多中心、多队列、开放标签的Ⅱ期研究EV-202（NCT04225117）评估了EV治疗局部晚期或转移性实体瘤患者。2024年ASCO大会公布了研究中胃食管癌队列（胃食管腺癌[GEA]和ESCC）的结果[10]。 结果显示，EV在经治ESCC患者队列中的ORR为18.2%，mPFS和mOS分别为2.10个月和7.39个月；而在经治胃食管腺癌患者队列中的ORR仅为9.5%，mPFS和mOS分别为3.06个月和8.31个月。EV在ESCC达到了具有潜在的抗肿瘤活性的阈值，而GEA未达到。此外，在经治ESCC患者队列中，与既往治疗≥3线患者相比，EV在既往治疗<3线患者中的疗效通常更好。 三、寡转移患者在化免基础上联合放疗的探索 免疫治疗+同步放化疗+巩固免疫治疗 2024年ASCO大会公布了一项前瞻性、Ⅱ期研究（NCT04821765）[11]，旨在探讨同步放化疗和免疫治疗对根治性术后寡转移复发的ESCC患者的疗效和安全性。研究设计如图4所示 图4. NCT04821765研究设计 结果显示，中位随访19个月，替雷利珠单抗联合放化疗治疗ESCC根治术后寡转移性复发患者1年OS率高达83.2%，1年PFS率为73.8%，ORR为84.1%，中位OS和PFS均未达到，毒性可控。 免疫治疗+化疗+巩固放疗 2024 ESMO大会公布了一项单臂、开放标签、Ⅱ期临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗+化疗联合巩固性放疗作为寡转移性ESCC一线治疗的疗效和安全性（ESCORT-1ST-RT）[12]。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗后巩固放疗治疗晚期寡转移性ESCC的ORR为79.3%，mPFS为13.7个月，mOS未达到。最常见的3~4级TEAE为淋巴细胞计数减少(65.5%)、中性粒细胞计数减少(27.6%)和白细胞计数减少(20.7%)，1例患者因放射性食管炎停止卡瑞利珠单抗治疗。未发生4~5级TEAE。总之，卡瑞利珠单抗联合化疗后巩固放疗对晚期寡转移性ESCC患者具有潜在的疗效和可控的耐受性。 四、晚期ESCC免疫治疗耐药后治疗策略 Futibatinib是一种口服、高选择性、强效、不可逆的FGFR1-4抑制剂，基于FOENIX-CCA2关键Ⅱ期研究结果，已获批用于治疗FGFR2融合或重排的晚期肝内胆管癌患者。 2024年ASCO大会发布了公布了Futibatinib在食管癌中的数据，这是一项开放标签、多中心、非随机、多队列的Ⅰb期研究，包括可行性阶段和扩展阶段[13]。研究根据患者免疫治疗状态分为3个队列：队列A，ICI初治；队列B，ICI难治；队列D，化疗和ICI初治，本次报道了这3个队列扩展阶段结果。研究队列B探索了Futibatinib联合帕博利珠单抗针对免疫治疗难治的FGF/FGFR突变阳性的食管癌患者的抗肿瘤活性及耐受性，队列B以三线治疗为主，占62%，Futibatinib+帕博利珠单抗ORR为6.1%，DCR为53.1%；队列A的ORR为42.4%，DCR为75.8%；队列D的ORR为76.9%，DCR为92.3%。总之，Futibatinib联合帕博利珠单抗/化疗在一线及后线晚期或转移性食管癌中显示出抗肿瘤活性，特别是其一线治疗的数据超过了一线帕博利珠单抗/化疗的历史疗效数据（ORR：70% vs. 45%[KEYNOTE-590研究]），并且在一线治疗中没有观察到新的安全信号。对于既往没有接受过免疫治疗的经治患者，futibatinib联合帕博利珠单抗也展示出较高的ORR和DCR，但对于免疫经治患者的疗效仍欠满意。 事实上，在晚期食管癌免疫耐药后继续免疫治疗的多项Ⅰ/Ⅱ期研究中，均显示出初步的有效性和可管理的安全性（图5）。同时，多项临床研究探索免疫耐药后治疗策略，正在如火如荼的开展。 图5. 免疫耐药后继续免疫治疗的研究 综上所述，多项Ⅲ期研究显示，免疫治疗+化疗较化疗一线治疗ESCC，显著提高了患者的ORR、延长了OS和PFS，当前免疫治疗+化疗已成为ESCC一线治疗标准方案。此外，与化疗相比，PD-L1单抗联合TIGIT抑制剂+化疗一线治疗ESCC，也可提高患者的ORR、延长OS和PFS，但与单免+化疗相比，PFS和OS的绝对获益未见明显突破，同时联合放疗或其他局部治疗手段也需进一步探索。最后，在ESCC一线免疫治疗进展的患者中，ADC、免疫治疗+靶向治疗、靶向治疗+化疗均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，未来或可作为ESCC一线免疫治疗进展后的新的治疗选择。并且，对于转移较为局限的患者，放疗的适时加入也是目前探索的热点之一。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]Li J, et al. 2023 WCGIC. Abstract O-4.    [2]Date on file.      [3]Li J, et al. Nat Med. 2024 Mar;30(3):740-748. [4]Harry H Yoon et al, JAMA Oncol 2022; Wu HX, ... Wang F. J Clin Oncol. 2023 [5]https://www.fda.gov/media/182143/download [6]JCO 41, 1735-1746(2023). [7]Chih-Hung Hsu,et al. 2024 ASCO GI. Oral 24 [8]Jong-Mu Sun, et al. ASCO-GI 2024. Poster 324. [9]Chang Liu, et al. 2024 ESMO #1426P [10]Kei Muro, et al. Presented at 2024 ASCO. Poster number:4046 [11]2024 ASCO  4057P; NCT04821765 [12]Jing Xu, et al. 2024 ESMO #1452P [13]Akira Ooki, et al. 2024 ASCO 4047 （来源：肿瘤瞭望消化时讯） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

丽珠医药“退场”背后的思考：聚焦核心还是止损策略？ 丽珠医药于2025年1月10日宣布终止PD-1单抗项目利普苏拜单抗的开发，同时对公司及下属子公司截至2024年12月31日合并报表范围内存在减值迹象的资产进行了减值测试。这次减值主要集中于资产减值部分，共计提1.75亿元。该项目前期投入超过9000万元的资金因此失效，对2024年度的财务指标产生了重大影响。丽珠医药预计全年净利润将因此减少1.06亿元。 根据公告，丽珠决定停止PD-1项目，将资源转向更具潜力的领域。利普苏拜单抗（LZM009）曾是公司免疫疗法的明星项目，自2017年起开始研发，历时超过8年，曾被视为国内最有潜力的PD-1品种之一。专注于一线化疗失败的复发或转移性胸腺癌，这一适应症在设计时便有别于其他产品。然而，由于该适应症具有高侵袭性且药物敏感性较低，开发难度极大，再加上市场规模仅为15亿元，竞争激烈且前景有限，导致项目始终未能突破。 在行业竞争日益激烈的背景下，丽珠的决定不仅关乎项目本身的成败，更反映了对市场整体态势的深刻认知。随着国内11款PD-1单抗和8款PD-L1单抗的上市，市场已经趋于饱和，百余条在研管线的拥挤局面也让突破变得更加困难。对于开发进度较慢、适应症过于细分的产品，突围显然难度加大。 更值得关注的是，尽管利普苏拜单抗自2017年便获批开展临床研究并成功进入美国市场，但因未能有效扩展适应症和患者群体，始终未能占领更大的市场份额。这不仅突显了小众适应症如胸腺癌的开发难度，也反映出在PD-1市场进入整合阶段后，差异化定位的重要性。 展望未来，丽珠选择聚焦抗IL-17A/F单抗、司美格鲁肽等项目，显然是更具务实性的一步。这些管线技术路径成熟，与当前市场需求高度契合。放弃“内卷”的PD-1赛道，转向新兴机会，或许将是更为明智的战略选择。 PD-1/PD-L1市场国内外早已卷成一片！ 在国内，PD-1/PD-L1市场早已是“红海”一片。目前已有11款PD-1单抗和8款PD-L1单抗获批上市，而在研产品多到让人眼花缭乱。丽珠选择退场，背后不仅是项目本身的优劣，也是对“卷王”赛道的深刻理解。 丽珠将目光投向抗IL-17A/F单抗、司美格鲁肽等潜力管线，力求在高内卷化环境中另辟蹊径。从短期看，9,000万研发投入的减值令人心疼；但从长期看，资源优化布局或许才是稳健的胜负手。 国际巨头的花式打法：创新与细分的竞技场 1. 默沙东（Merck）：多适应症开花，继续“拿捏”市场 2025年1月13日，默沙东的帕博利珠单抗迎来中国市场的第19个适应症，继续以迅雷不及掩耳的速度巩固头部地位。这次，他们盯上了头颈部鳞癌的PD-L1阳性患者，又一次刷新了“适应症广”这一标签。 2. 辉瑞（Pfizer）：联手BCG，探索新蓝海辉瑞的Sasanlimab在III期CREST试验中取得亮眼成绩，尝试与卡介苗联合治疗膀胱癌，迈向联合疗法的先行者地位。市场玩家纷纷侧目，期待其能否凭借“BCG+”模式打造差异化优势。 3. 百时美施贵宝（BMS）：双抗组合“硬核升级”通过“Opdivo+Yervoy”的双抗组合，BMS打出了一手免疫疗法“组合拳”，精准覆盖黑色素瘤、肾癌等重磅适应症，牢牢锁定患者。 4. 阿斯利康（AstraZeneca）：打破小细胞肺癌治疗瓶颈度伐利尤单抗（Imfinzi）新适应症获FDA批准，成为全球首个针对LS-SCLC的免疫治疗方案，生存期提升22.5个月，打破30年治疗困局。 5. 罗氏（Roche）：生物标志物筛选的“教科书”操作Tecentriq通过肿瘤疫苗联合疗法和生物标志物精准筛选，不断彰显差异化竞争力。这背后，是罗氏对精准医疗的深刻洞察。 国产玩家的逆袭之路：机遇与挑战并存 国产PD-1选手虽在市场体量上仍难以匹敌跨国巨头，但在差异化突破和国际化布局方面却已崭露头角。 ● 恒瑞医药：卡瑞利珠单抗靠性价比赢得本土市场，同时加速出海。 ● 君实生物：特瑞普利单抗凭借鼻咽癌适应症获FDA“突破性疗法”称号，直指国际舞台。 ● 信达生物：与礼来合作，达伯舒全球版图不断扩张。 ● 百济神州：以联合疗法挖掘市场潜力，国际化脚步铿锵有力。 来源：药智头条 国产PD-1市场近年来呈现出鲜明趋势。头部企业如百济神州、信达生物和君实生物依托适应症扩展和医保覆盖，稳步巩固市场地位；而康方生物的卡度尼利单抗等创新产品则凭借差异化布局迅速崛起。价格竞争与医保政策推动市场扩容，部分国产PD-1选手的国际化尝试已初见成效。整体来看，国产PD-1市场正从“内卷竞争”向“创新驱动”和“全球化布局”转型，未来表现值得期待。 未来展望：从"大乱斗"到"差异化竞速" 丽珠医药的退出也许是行业的一个缩影。PD-1市场的逐步整合将迫使企业更加注重战略选择。技术创新、联合疗法的开发以及精准适应症的定位将成为未来竞速的三大关键。对于药企而言，唯一能让自己不被淘汰的秘诀是：别跟着对手跑，而是开辟新的赛道，做自己的王者。 丽珠的选择虽令人唏嘘，但或许正是PD-1赛道迈向成熟与理性的标志。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！