Atezolizumab

一、4-1BB是什么？ 4-1BB，又叫CD137，是TNF受体超家族的一个成员，主要表达在活化的T细胞表面（CD8+ T细胞上尤其多），NK细胞、NKT细胞、Treg、DC上也有。 要把它的机制讲清楚，得先回到T细胞活化的"双信号"模型： 信号1：T细胞受体（TCR）识别抗原呈递细胞（APC）上的MHC-抗原肽复合物。这是"识别"信号，但只有信号1，T细胞会进入无能状态（anergy），不干活。 信号2：共刺激信号。最经典的是CD28-B7，但4-1BB-4-1BBL是另一条关键的共刺激通路，主要在T细胞活化之后才上调表达，所以它管的是"持续激活"和"记忆形成"。 4-1BB和它的配体4-1BBL结合之后，下游会招募TRAF蛋白，激活NF-κB、MAPK、PI3K等通路，最终带来几个效果： 促进CD8+ T细胞增殖和存活——抗凋亡蛋白Bcl-xL、Bfl-1上调； 增强细胞毒功能——IFN-γ、穿孔素、颗粒酶分泌增加； 形成免疫记忆——这是4-1BB区别于其他共刺激分子的一个亮点，能帮助T细胞分化成记忆细胞，实现长期免疫监视； 增强NK细胞活性。 一句话总结：4-1BB是T细胞从"被激活"走向"持续作战+长期记忆"的关键开关。这也是为什么它被认为是增强抗肿瘤免疫反应的关键策略之一。二、为什么4-1BB适合做抗体，不太适合做ADC 同样是"靶向+杀伤"，4-1BB和HER2、TROP2这些肿瘤抗原靶点的逻辑完全不一样。1. 4-1BB是"调节性"靶点，不是"杀伤性"靶点 ADC的逻辑是：抗体把毒素精准送到肿瘤细胞表面→内吞→毒素释放→肿瘤细胞死。所以ADC靶点必须是肿瘤细胞高表达、正常细胞低表达的抗原，比如HER2、EGFR、TROP2、Claudin18.2。 4-1BB不一样。它表达在免疫细胞（T细胞）上，不在肿瘤细胞上。它的作用不是直接杀伤肿瘤，而是激活免疫细胞去杀伤肿瘤。所以4-1BB类药物本质上是"免疫调节剂"，不是"细胞毒递送载体"。2. 4-1BB适合的药物形式 激动型单抗：直接结合4-1BB，模拟4-1BBL的作用，提供共刺激信号。 双特异性抗体（第二代主流）：一臂靶向4-1BB，另一臂靶向PD-L1/PD-1/EGFR/肿瘤抗原等，实现"条件性激活"——只在肿瘤微环境里才激活4-1BB，降低系统性毒性。 融合蛋白：思路类似激动型单抗。 CAR-T共刺激域：4-1BB作为CAR的胞内共刺激域，是第二代CAR-T的标配（如Kymera、Gilead的CAR-T产品都用4-1BB胞内段），但这属于"借用4-1BB信号通路"，不是4-1BB激动剂。 核心结论：4-1BB赛道的主流药物形式是激动型抗体和双特异性抗体，不是ADC。3. 一个延伸：4-1BB双抗的"另一臂"可以接什么 除了PD-L1×4-1BB，行业里还在探索： EGFR×4-1BB HER2×4-1BB 4-1BB×PD-1 4-1BB×LAG-3 4-1BB×TIGIT 逻辑都是一样的：用肿瘤抗原或另一个免疫检查点作为"定位锚"，让4-1BB的激活限定在肿瘤微环境里，从而规避系统性肝毒性。 三、4-1BB类药物的三个核心特点特点1：单药几乎无效，必须联合 4-1BB提供的是"信号2"，没有"信号1"（TCR识别肿瘤抗原）它发挥不了作用。而且肿瘤患者往往存在免疫抑制微环境（PD-L1高表达、Treg浸润等），单独给4-1BB激动剂，T细胞即使被激活也很快被"刹车"。 所以4-1BB类药物几乎都是联合用药，最经典的搭档是PD-1/PD-L1抑制剂——一个松刹车（PD-1），一个踩油门（4-1BB）。特点2：肝毒性是核心风险 这是4-1BB赛道十年走不出来的根本原因。第一代激动剂Urelumab在≥1mg/kg剂量下出现明显肝毒性，甚至有2例致死案例。 肝毒性的机制：目前主流观点认为和Fc段与FcγRIIB（特别是肝窦内皮细胞和Kupffer细胞上的FcγRIIB）的交联有关。当4-1BB抗体的Fc段被FcγRIIB交联后，会形成强烈的超激动信号，导致全身性的4-1BB激活，肝脏首当其冲。 这也解释了为什么第二代双抗都在做"条件性激活"——通过结构设计（如Fc-silent、亲和力调优、双价/四价结构），让4-1BB只有在被另一个靶点（如PD-L1）"锚定"到肿瘤局部时才被激活。特点3：剂量窗口窄，给药方案敏感 第一代Urelumab在0.1mg/kg安全但无效，1mg/kg有效但肝毒性致死，治疗窗极窄。第二代双抗通过结构优化扩大了治疗窗，但给药间隔依然敏感——比如Acasunlimab从Q3W（每3周一次）调整到Q6W（每6周一次）后，肝毒性显著下降、OS反而提升，说明给药方案本身就是疗效-安全性平衡的关键变量。 四、市场规模怎么看1. 适应症人群 4-1BB类药物目前主要瞄准的适应症人群： 晚期实体瘤二线及以上：这是绝大多数管线的入组人群，对应的是PD-1/PD-L1治疗失败的患者。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，中国每年新发NSCLC约80万例，其中约30%会进入PD-1治疗，最终约一半会进展，对应潜在人群约12万例/年。 神经内分泌癌（NEC）：这是LBL-024率先突破的适应症。肺外神经内分泌癌（EP-NEC）属于罕见病，荷兰全国登记研究显示发病率约1.0/10万/年，中国缺乏详尽流行病学数据，按14亿人口粗估，潜在新发患者约1.4万例/年。这个人群虽小，但几乎没有有效治疗方案，中位生存期通常<12个月，临床需求极为迫切。 黑色素瘤、头颈癌、消化道肿瘤等：作为拓展适应症。2. 支付意愿：参考PD-1的定价逻辑 4-1BB双抗的定价可以参考PD-1/PD-L1在国内的定价水平： 国产PD-1年治疗费用已降至5-10万元人民币（医保后）； 进口PD-1（K药）年治疗费用约15-20万元； 双特异性抗体作为新一代产品，定价通常略高于单抗，参考康方生物卡度尼利（PD-1/CTLA-4双抗）的定价水平，年治疗费用可能在15-25万元区间。 五、研究趋势：从"全身激活"到"条件性激活" 把第一代到第二代的演进梳理清楚，就理解了整个赛道的研发方向。趋势1：从单抗走向双抗 第一代单抗（Urelumab、Utomilumab）已经基本退出历史舞台，原因前面讲过——一个太毒，一个太弱。第二代几乎全部转向双特异性抗体，核心思路是用第二个靶点实现"空间限制"，让4-1BB只在肿瘤局部被激活。趋势2：条件性激活的多种技术路径 "条件性激活"是第二代4-1BB双抗的关键词，具体技术路径包括： 亲和力调优：把4-1BB结合臂的亲和力调低，只有当另一臂（如PD-L1臂）把抗体富集到肿瘤局部后，局部高浓度才能触发4-1BB激活。LBL-024就是这种思路，PD-L1臂与4-1BB臂的亲和力比约300:1。 Fc-silent改造：去掉Fc段与FcγRIIB的结合能力，避免交联引起的超激动和肝毒性。Ragistomig（Grabody-T平台）采用这种设计。 价数设计：四价（2+2）vs 二价（1+1），影响激活强度。LBL-024是2+2四价，Acasunlimab是1+1二价。 表位选择：选择不同的4-1BB表位，激活强度和安全性profile不同。ADG106选择的就是独特表位。趋势3：给药方案优化成为独立变量 Acasunlimab的Q3W→Q6W调整，让肝毒性从13.3%（G≥3）下降、12个月OS从不到50%提升到69%。这说明在结构固定的前提下，给药间隔本身就是一个可以调节疗效-安全性的重要参数。第二代双抗的临床开发中，给药方案探索越来越受重视。趋势4：瘤内注射作为老药新用 BMS把Urelumab从系统给药转向瘤内注射探索，逻辑是：直接打到肿瘤里，局部浓度高、系统暴露低，理论上能规避肝毒性。这条路径目前还在早期探索，但代表了一种"换给药方式救老药"的思路。趋势5：适应症选择从"广谱"转向"精准" 第一代单抗主要做NSCLC、头颈癌这些大瘤种，结果疗效有限。第二代双抗开始选择PD-1难治、但免疫原性尚可的"中间地带"适应症，比如： LBL-024选择EP-NEC（罕见病、无标准治疗、ORR提升空间大）； FS222选择PD-1难治皮肤黑色素瘤（免疫治疗敏感瘤种，但已耐药）； QLF31907选择晚期黑色素瘤。 这种"先在敏感人群验证概念，再拓展大瘤种"的策略，是第二代双抗普遍采用的方法。六、管线梳理 以下信息整理自公开资料（公司公告、ClinicalTrials.gov、ESMO/ASCO公开数据），仅作事实陈述，不构成对产品疗效或商业前景的判断。第一代单抗（均已终止或转向） Urelumab (BMS-663513) ： 系统给药基本终止，转向瘤内注射探索。 I/II期≥1mg/kg出现肝毒性，2例致死；降至0.1mg/kg安全但ORR近乎为0。 Utomilumab (PF-05082566) ：单药ORR约3.8%；耐受性好但活性不足。 STA551 (RG6076) ：单药及联合atezolizumab，ORR个位数或为0。第二代单抗（进展有限） ADG106 ：Ph1/Ph1b/2完成，后续早停，单药Ph1（62例）安全至5mg/kg；联合toripalimab Ph1b/2（25例）DCR 29.2%，1例PR。 CTX-471：Ph1进行中，联合pembrolizumab治疗实体瘤。PD-L1×4-1BB双特异性抗体（第二代主流赛道） LBL-024（维立志博）：四价2:2，条件性激活，全球首个进入注册临床的4-1BB药物；2024-10获CDE突破性疗法；2024-12获FDA孤儿药；2026-01获FDA快速通道；2026-07纳入中国优先审评。 二线+EP-NEC（45例）ORR 33.3%、DCR 51.1%；一线联合EP化疗（52例）ORR 75.0%；175例仅1.1%出现AST 3级+。 Acasunlimab（Genmab/BioNTech，已终止）：条件性激活，Ph2（113例）联合pembro Q6W臂mOS 17.5m、12月OS 69%、ORR 30%；联合方案肝毒性G≥3 13.3%。 Ragistomig（ABL Bio/NovaBridge）：Ph1（49例）ORR 15.3%，5mg/kg ORR 30%；Q6W方案G≥3肝酶升高1/20。 FS222 （中国生物制药）：Ph1（90例）ORR 15.7%；PD-1难治皮肤黑色素瘤ORR 60%（9/15）。 QLF31907（齐鲁制药）：Ph1/2进行中。其他结构双抗 HLX35（复宏汉霖）：EGFR×4-1BB，I期临床进行中。七、小结 4-1BB的机制是什么？T细胞共刺激分子，提供"信号2"，促进CD8+ T细胞增殖、存活、形成记忆。 为什么4-1BB适合做抗体不适合做ADC？4-1BB在免疫细胞上不在肿瘤细胞上，作用是免疫调节不是细胞毒递送。 4-1BB类药物的三个核心特点？单药无效需联合、肝毒性风险高、剂量窗口窄。 第一代为什么失败？Urelumab太毒（FcγRIIB交联致肝毒性），Utomilumab太弱（活性不足）。 第二代的核心思路？双抗+条件性激活，用第二个靶点把4-1BB激活限定在肿瘤微环境。 条件性激活的技术路径有哪些？亲和力调优、Fc-silent改造、价数设计、表位选择。 当前进度最快的产品？ LBL-024（期待一下吧）。 参考来源 [The emerging landscape of novel 4-1BB (CD137) agonistic drugs for cancer immunotherapy](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9897756)（PMC，2023） [Expanding the horizons of cancer therapy with next-generation 4-1BB bispecific antibodies](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12885431)（PMC，2026） [CD137 Antibody Market Report](https://www.strategicmarketresearch.com/market-report/cd137-antibody-market)（Strategic Market Research） [维立志博LBL-024获得美国FDA孤儿药认定](https://www.bigmoleculewatch.cn/2024/12/03/维立志博lbl-024获得美国fda孤儿药认定/)（聚焦大分子，2024-12） [LBL-024一线治疗EP-NEC数据](https://www.cancercro.com/nd.jsp?id=1035)（CancerCro，2025-06） [肺外神经内分泌癌诊疗共话](http://www.liangyihui.net/doc/147666)（良医汇，2025-05） [新一代4-1BB激动剂的探索之路](https://www.acrobiosystems.cn/insights/5386)（ACROBiosystems，2024-05） [4-1BB双抗研发如何解决肝毒性](https://www.cyagen.cn/articles/4-1bb-target-breakthrough)（赛业生物，2026-06） [2024上半年中国PD-(L)1药物市场回顾](https://www.pharnexcloud.com/zixun/spdt_19435)（PharneXCloud/IQVIA） [后PD-1时代，千亿肿瘤帝国变局开启](https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/96310d03c6214782c67f76fa7e641585)（ByDrug，2025-06） 本文为个人学习笔记整理，所涉管线信息来自公开资料，仅供学习交流，不构成任何投资或用药建议。具体临床数据请以企业官方披露和监管机构公开信息为准。

本期一口气了解18家跨国药企。 大家好，我是Lisa。 本期一口气了解18家跨国药企。01：拒绝1000亿美元收购，12年后营收翻一倍。阿斯利康凭什么从「专利悬崖囚徒」变成全球增速最快的药企？ 2025年阿斯利康营收587亿美元，12年间翻了一倍以上。 16个年销超10亿美元的重磅炸弹，18款药在双位数增长。 研发投入142.32亿美元——这个数字超过很多药企全年营收。 最狠的是Tagrisso，单药一年卖72.54亿美元。 Enhertu更是被业界预判能冲上百亿美元峰值。 阿斯利康的故事得从1999年说起。 那一年，瑞典的Astra和英国的Zeneca，搞了一场350亿美元的世纪合并。 当时是欧洲企业之间最大规模的交易。 然而真正的传奇，是从2012年才开始的。 那年新CEO苏博科上任，公司正深陷专利悬崖。 Nexium、Crestor这些现金牛的专利全到期了。 营收从336亿美元断崖式跌到257亿美元。 2014年，辉瑞开出1000亿美元要收购它。 苏博科一咬牙，拒绝了。 分析师都说他疯了。 但十年后，阿斯利康市值从700亿涨到了超过2800亿美元。 他用事实证明，独立发展才是正解。 苏博科做的第二件事更狠——All in肿瘤。 他把几乎全部研发资源都倾注到了抗癌药上。 Tagrisso就是这场豪赌的旗舰产品。 第一代易瑞沙2005年在美国差点退市，团队直接被打趴。 但他们硬是从分子层面挖出了耐药突变的机制。 2015年Tagrisso横空出世，直接定义了靶向治疗新范式。 另外，69亿美元跟第一三共拿下Enhertu，已经是ADC领域的神话。 Enhertu用一种叫旁观者杀伤的效应，连低表达癌细胞也能干掉。 它甚至重新定义了乳腺癌的分类——HER2-low。 2020年，阿斯利康还干了一件完全不同的事——跟牛津合作新冠疫苗。 不赚钱，成本价供应全球170多个国家。 虽然疫苗后来撤市了，但全世界都认识了阿斯利康。02：740亿美元收购Celgene，168岁的药企豪赌了什么？百时美施贵宝：从布鲁克林蒸馏纯乙醚，到下一代的免疫疗法革命 2025年，百时美施贵宝营收468亿美元。 但注意，传统产品组合正以每年15%的速度萎缩。 增长产品组合增速惊人，可总规模还不足以完全对冲下滑。 最扎心的数字是：Opdivo卖92亿美元，而竞争对手Keytruda卖了近300亿。 两家几乎同时获批PD-1，为什么差距拉到了三倍？ BMS的故事要从1858年讲起。 创始人爱德华·施贵宝在布鲁克林一间小实验室里，蒸馏出了第一滴纯乙醚。 当时还没有现代麻醉术，乙醚让外科手术终于可以不那么残忍了。 168年后，这家公司还在做一样的事——攻克最难治的疾病。 但真正的转折发生在2019年。 BMS以740亿美元收购了Celgene。 这是当时全球制药史上最大的一笔交易之一。 Celgene带来了来那度胺——全球最畅销的多发性骨髄瘤药物。 但也带来了沉重的债务和专利到期的倒计时。 2026年BMS预计营收460到475亿美元，比2025年还要降一点。 BMS的故事里还有一个关键角色——Opdivo。 Opdivo是全世界第一个PD-1抑制剂，2014年在日本最早获批。 它开创了免疫肿瘤疗法的纪元，把晚期黑色素瘤的五年生存率从18%提到了52%。 但Opdivo在肺癌一线治疗的临床设计犯了错，被Keytruda反超。 此后BMS疑疯补课，用Yervoy联合疗法在更多适应症上追回。 2026年Opdivo+Yervoy在肝癌中的数据，又把差距往回收了一点。 除了肿瘤，BMS还花131亿买了MyoKardia，布局心肌病。 又花140亿买了Karuna，拿到了精神分裂症新药Cobenfy。 Cobenfy是几十年来首个不经过多巴胺受体的抗精神病药。 如果跑通了，这个市场的峰值可能超过80亿美元。03：468亿买下一家公司，回报超过500倍。罗氏130年，从一间巴塞尔药房到全球生物技术霸主的封神之路 2025年，罗氏制药营收476.69亿瑞士法郎，增长9%。 它有66个新分子实体在研，107个临床项目。 研发投入104亿瑞士法郎，比很多药企的总营收还多。 最让人服气的是——1990年花21亿美元收购了Genentech 60%的股权。 仅仅赫赛汀一款药，就给罗氏贡献了超过1000亿美元的销售收入。 1896年，28岁的瑞士商人霍夫曼在巴塞尔注册了罗氏。 他在德国汉堡亲眼目睹了霍乱疑情的可怕。 没有有效药物，大批人就这样死去。 他产生了一个在当时堪称斑狂的念头。 药不该由药剂师手工调配，应该工业化大规模生产。 两年后，罗氏推出了第一款爆品——橙味止咳糖浆，卖了整整60年。 到1912年，公司成立仅16年，已经在九个国家设立了分支机构。 1914年一战爆发，贸易链断裂，资产被没收，创始人52岁病逝。 但罗氏没有倒下，反而在1933年迎来命运的转折。 化学家赖希施泰因在实验室里合成了人工维生素C。 他后来因此拿到了诺贝尔奖。 罗氏把这一科学突破变成了全球产业——维生素时代就此开启。 此后几十年，赫赛汀、美罗华、安维汀三驾马车更是统治了全球肿瘤药市场。 罗氏真正的神来之笔，是1990年收购Genentech。 花了21亿美元拿60%股权，2009年再花468亿美元买下剩下的44%。 当时的天价，现在回看像捡漏。 Genentech为罗氏贡献了赫赛汀、安维汀、美罗华、Tecentriq、Ocrevus、Hemlibra、Vabysmo。 全都是年销几十亿的重磅。 更重要的是，罗氏没有把Genentech吞掉。 而是让它保持独立运营、独立文化、独立品牌。 大药企的资源加生物技术公司的灵魂——这套模式至今无人能完美复刻。 当下罗氏最值得关注的新王牌是giredestrant。 一款新一代口服SERD，乳腺癌辅助治疗把复发风险降了30%。 FDA已经受理，业界预计销售峰值能冲50亿美元。 另一款fenebrutinib，挑战多发性硬化症，预计峰值超30亿瑞士法郎。 肥胖赛道上，CT-388和petrelintide双线作战，48周减重22.5%。04：250年历史、600亿美元合并、40.1%核心利润率。诺华做对了什么，能一边瘦身一边交出史上最好财报？ 2025年，诺华营收588亿美元，核心营业利润率高达40.1%。 提前两年完成2027年的目标。 15个年销超10亿美元的重磅炸弹。 其中Kisqali卖47.83亿美元，增速57%，是全公司增长最快的药物。 Pluvicto卖19.94亿美元，增速42%，核药帝国正在崛起。 诺华的历史，是全球制药业最独特的故事。 它是由三条各自流淌了超过一百年的河流交汇而成的。 嘉基1758年成立，在中国还是乾隆年间就开始做染料。 汽巴1859年起步，靠合成品红发了家。 山德士1886年创立，也是一家化学染料公司。 从染料到药品的跨越并非偶然——合成染料和制药都需要精湛的有机化学。 1996年，汽巴-嘉基和山德士以600亿美元合并。 新公司Novartis的名字来自拉丁语——新技艺。 这才是真正意义上的世纪大合并。 更大的转折发生在2018年——万思翰接任CEO。 41岁的哈佛医学院博士，全球大型药企最年轻的一把手。 他上来就做了两件让华尔街瞠目结舌的事。 第一，2023年把仿制药巨头山德士完全剥离上市。 第二，把诺华变成了100%聚焦创新药的纯玩家。 万思翰的这套瘦身增肌，效果惊人。 诺华股价三年涨了64%，总股东回报84%。 他2025年拿到2490万瑞士法郎，折合人民币2.3亿。 而最让人称道的是诺华在核药领域的布局。 2017年和2018年，分别花39亿和21亿收购了AAA和Endocyte。 两笔交易60亿美元，换来了现在年入28亿、增速超30%的核药业务。 Pluvicto是一种靶向前列腺癌的放射性药物。 它把带有β射线的镥-177精准送到PSMA阳性的肿瘤细胞上。 在毫米级范围内精确杀伤，真正的看见即摧毁。 而核药最大的壁垒不是产品，是供应链。 镥-177半衰期只有6.65天，必须在全球分布式生产。 诺华正在中国浙江海盐建厂，提前把护城河挖得很深。 Kisqali从CDK4/6抑制剂的老三逆袭，也是教科书级的案例。 早期乳腺癌辅助治疗数据一出，直接重塑了竞争格局。05：股东排在最后，泰诺全数召回——138年最强商业信仰。强生：941.93亿美元营收的制药巨轮，靠什么航行至今？ 2025年，强生营收941.93亿美元，同比增长6%。 制药收入604亿美元，占总营收64%。 其中肿瘤板块253.8亿美元，增速22.1%。 最爸裂的是Darzalex——单药143.51亿美元，同比增长23%。 Carvykti更是95.9%的恐怖增速，18.87亿美元还在爆发前夜。 强生的故事开始于1886年，美国新泽西州。 约翰逊三兄弟创立了一家公司，第一款产品是工业化无菌敷料。 当时外科手术的感染死亡率极高，李斯特的无菌理论正在推广。 强生精准踩中了这个时代痛点。 几年后，员工厄尔·迪克森因为老婆做饭老割手，发明了邦迪。 现在邦迪累计卖了超过1000亿片。 但真正定义强生灵魂的事件，发生在1982年。 有人在芝加哥把氰化物注入泰诺胶囊，7人死亡。 这是一个足以毁灭任何消费品牌的危机。 强生做出了震惊全美国的决定——召回全部3100万瓶泰诺。 直接损失超过1亿美元，当时的1亿美元。 这个决定的依据是一份叫《我们的信条》的文件。 1943年由创始人的儿子起草，总共不到300字。 它的责任排序是：病人和消费者第一，员工第二，社区第三，股东排最后。 强生最精彩的商业故事，其实是1961年收购杨森制药。 当时杨森只有50名科学家，在比利时一间小实验室。 但创始人保罗·杨森是20世纪最高产的药物研究者，超过100项专利。 他的实验室诞生了芬太尼、利培酮、氟哌啶醇——每一款都是革命性药物。 60多年后，杨森原创药物累计商业价值可能超过5000亿美元。 这笔收购的投资回报，是有史以来最高的制药交易。 更关键的是，强生从来没有吞掉杨森。 杨森保留了自己的名字、文化、研究自主权。 保罗·杨森退休时说——强生是唯一一个从未要求我为了市场调整研发方向的公司。 2023年，强生又做了一个重大决定——剥离消费品业务Kenvue。 泰诺、邦迪、李施德林，这些家喻户晓的品牌，一夜之间不再属于强生。 释放200多亿美元现金，彻底聚焦制药和医疗科技。 2025年，聚焦后的强生正在冲刺千亿美元营收。06：一年蒸发500亿美元，辉瑞正在从神坛跌落。 新冠疫苗和口服药的巅峰到断崖，只用了两年。 你知道制药史上最大的收入断崖是谁创造的吗？ 辉瑞。 2022年，新冠疫苗和Paxlovid，一年进账570亿美元。 制药史上没有任何一款产品达到过这个数字。 但到了2025年，新冠产品只剩66亿美元了。 整整500亿美元，说蒸发就蒸发了。 辉瑞的股价从高点直接腰斩。 但辉瑞可不是暴发户。 它1849年就成立了，从纽约布鲁克林的一座红砖房起步。 创始人叫查尔斯·辉瑞，是个化学家。 他的表弟是个糖果商人。 两个人合伙，第一款产品是把驱虫药裹在太妃糖里。 让苦药变好吃——这个理念，辉瑞坚持了177年。 二战期间，辉瑞用发酵罐技术大规模生产青霉素。 诺曼底登陆时，随盟军上岸的青霉素大部分是辉瑞造的。 1998年，辉瑞推出了万艾可。 这款本来是治心绞痛的药，意外发现了另一种功效。 成了全球最著名的蓝色小药片。 但真正改变辉瑞命运的，是三次超级并购。 2000年花900亿美元吞下Warner-Lambert。 拿下了全球史上最赚钱的药——立普妥，累计卖了1600多亿美元。 2003年又花600亿美元买下Pharmacia。 2009年再砸680亿美元收购惠氏。 三次并购总额超过2100亿美元。 辉瑞成了全世界最大的药企。 现在呢？辉瑞正在拼命摆脱新冠依赖。 它的王牌是一款治罕见心脏病的药，叫Vyndaqel。 2025年卖了64亿美元，增速17%。 医保支付的老将Eliquis，一年进账80亿美元。 辉瑞还砸了430亿美元买下抗癌ADC公司Seagen。 想在肿瘤赛道杀出一条血路。 但它也不是没有问题。 第一个问题——新冠断崖的窟窿太大了。 Vyndaqel加Eliquis加Seagen，三驾马车加在一起。 都填不上新冠产品掉下来的坑。 第二个问题——Eliquis2028年专利到期。 80亿美元的年收入，届时将面临仿制药全面围剿。 第三个问题——ADC赛道太挤了。 阿斯利康和第一三共的Enhertu已经是百亿美元级别。 辉瑞的Seagen能不能后来居上，没人敢打包票。 第四个问题——三次巨型并购的后遗症还没消化完。 研发效率下降、文化整合困难、债务负担沉重。 这些隐形包袱，比财报上的数字更致命。 辉瑞正在从规模至上转向科学聚焦。 但转身的速度，跑得过专利悬崖吗？07：一款药占了公司54%的收入，默沙东的赌注有多危险？ Keytruda卖了316.8亿美元，但专利还有两年就到期了。 2025年，全球卖得最好的抗癌药是什么？ 绝大多数人会说是Keytruda，俗称K药。 但你可能不知道，K药只排第二。 礼来的替尔泊肽以微弱的优势把它拉下了王座。 但默沙东不怕吗？它当然怕。 Keytruda占默沙东总收入316.8亿美元里的54%。 换句话说，默沙东一半以上的命，挂在一种药上。 而K药的美国专利，2028年就到期了。 默沙东1891年成立，创始人是乔治·默克。 他讲过一句被刻在公司总部大厅上的话： 「药是为了人，不是为了利润。利润随之而来。」 默沙东用行动证明了这不是口号。 1987年，它决定向全球免费捐赠治河盲症的药。 一直捐到现在，四十年了，每年惠及超过3亿人。 这是制药史上最大规模的药品捐赠。 1944年，默沙东和科学家合作发现了链霉素。 这是人类第一个能治结核病的抗生素。 那位科学家因此拿了诺贝尔奖。 1980年代，默沙东开发了全球首个他汀类降脂药。 2006年，上市了全球首个HPV疫苗Gardasil。 但默沙东做过最划算的一笔买卖，是2005年。 只花了1000万美元首付款。 从荷兰一家小公司买下了一个早期PD-1抗体项目。 当时没人知道PD-1是什么。 十年后，这个项目变成了Keytruda。 一年卖316.8亿美元。 而且默沙东在K药上干了件史无前例的事。 它做了超过1600项临床试验。 覆盖了40多个癌症适应症。 把竞争壁垒垒到了别人根本翻不过去的高度。08：一年从第九窜到第三，礼来的替尔泊肽凭什么干掉Keytruda？全球减肥药之战，礼来正在挑战强生成为全球第一药企。 2025年全球药企营收榜单发生了一件大事。 礼来，从去年的第九名，直接蹦到第三名。 全年营收651.79亿美元，同比暴增45%。 靠什么？一款药——替尔泊肽。 降糖版Mounjaro卖了229.65亿美元，涨了99%。 减重版Zepbound卖了135.42亿美元，涨了175%。 两款加起来365.07亿美元。 正式超越默沙东的Keytruda，成为新一代全球药王。 礼来CEO放话：2026年要做820到850亿美元。 这意味着它要超过强生，成为全球营收最高的药企。 但礼来可不是一夜暴富。 它的历史可以追溯到1876年。 创始人伊莱·礼来是个参加过内战的退役上校。 他对当时的假药市场深恶痛绝。 立下铁律：「只生产有科学依据、医生愿意开的药。」 1923年，礼来成为全球第一家大规模生产胰岛素的公司。 在胰岛素出现之前，1型糖尿病是100%致命的。 礼来把胰岛素从天价降到了普通人用得起。 之后一百年，礼来在糖尿病领域从未停过。 重组人胰岛素、胰岛素类似物、GLP-1受体激动剂。 每一步都在迭代。 1987年，礼来又干了一件大事。 推出了百忧解——全球第一款SSRI类抗抑郁药。 百忧解不仅赚了钱，还改变了社会对抑郁症的认知。 巅峰时一年卖26亿美元。 如今，礼来押注的是三件事。 更猛的减肥药——retatrutide，三受体激动剂，减重24%以上。 更方便的减肥药——orforglipron，口服小分子，不用打针。 以及阿尔茨海默病——donanemab，全球第二款获批的抗Aβ单抗。09：三百年老店的绝地求生：GSK把舒适达和芬必得都卖了。从什么都卖的大杂烩到纯制药公司，是勇气还是无奈？ 你知道舒适达、芬必得、善存、钙尔奇背后是谁吗？ 过去是GSK，葛兰素史克。 但现在不是了。 2022年，GSK做了一件让全行业震惊的事。 把这几个家喻户晓的品牌全剥离了。 成立了独立的公司Haleon上市。 GSK自己呢？变成了一家纯制药公司。 换句话说，把最稳的现金牛砍了，去赌高风险的创新药。 这份魄力，在百年老店里极为罕见。 GSK的历史是制药业最复杂的企业合并史。 它的源头可以追溯到1715年伦敦的一家药房。 三百年间，经历了无数次合并。 2000年，Glaxo Wellcome和SmithKline Beecham合并。 总价值760亿美元，创造了当时全球最大的药企合并案。 GSK在呼吸领域是传统霸主。 舒利迭，一款治哮喘的吸入剂。 连续20年位居全球呼吸药物销售榜首。 巅峰时年销80亿美元。 但GSK真正的惊喜来自疫苗。 2017年获批的带状疱疹疫苗Shingrix。 没人想到一款疫苗能卖到35.58亿英镑。 它的秘诀是一个叫AS01的佐剂系统。 能在70岁以上老人中激发90%以上的保护率。 相比之下，默沙东的旧疫苗在老人身上只有38%。 这就是技术碾压。 另一个亮点是HIV板块。 GSK控股的ViiV Healthcare是全球HIV治疗的领导者。 Cabenuva，全球首款长效注射HIV治疗方案。 患者不用每天吃药，一个月或两个月去诊所打一针就行。 2025年卖了超过30亿英镑。10：一家法国石油公司创办的药企，靠一款湿疹神药杀进全球前十。Dupixent一年卖182.91亿美元，但赛诺菲的赌局才刚刚开始。 你绝对猜不到赛诺菲是怎么起家的。 1973年，法国石油巨头Elf Aquitaine为了多元化经营。 顺便办了一个制药部门。 对，赛诺菲的爹是卖石油的。 但就是这家石油公司的副业，如今成了全球免疫学巨头。 2025年营收436.26亿欧元，合508亿美元。 而它最大的功臣，是一款叫Dupixent的药。 2025年卖了182.91亿美元，占公司总收入的36%。 它是全球销量最高的非肿瘤生物制剂。 治什么的？特应性皮炎，也就是重度湿疹。 还有哮喘、慢性鼻窦炎、结节性痒疹。 已经获批了七个适应症。 全球特应性皮炎患者超过2亿人。 Dupixent的商业模式非常聪明。 每扩一个适应症，就垒高一层临床数据壁垒。 后来者想超越，门槛高得离谱。 赛诺菲真正起飞是在2004年。 法国政府直接出手，阻止瑞士诺华收购Aventis。 强迫Aventis接受赛诺菲的收购要约。 理由是「维护法国制药工业的独立性」。 这笔650亿欧元的交易，让赛诺菲成了全球第三大药企。 2011年，赛诺菲又砸了201亿美元。 收购了美国罕见病巨头Genzyme。 现在罕见病板块一年贡献50亿欧元。 大药企的并购史，赛诺菲是最生猛的那一档。 2019年，CEO韩保罗上任。 他做了一件极为大胆的事。 直接宣布停止糖尿病和心血管领域的研发。 这两个领域是赛诺菲的传统强项。 韩保罗的理由很简单：投资回报率不够。 他把资源和钱全部押在了免疫学和炎症上。 口号叫「Play to Win」，玩就要玩到赢。 2025年的业绩证明了他是对的。11：年入367亿美元的制药巨头，靠的竟然是两个30多年前的「老药」。全球最大生物技术公司，故事从一场两个月的豪赌开始。 安进2025年营收367.5亿美元，同比增长超10%。 14款产品年销售额超10亿美元，18款产品创历史销售纪录。 在全球生物科技公司中排名第一，还进了道琼斯工业指数。 它是30只成分股里唯一一家纯生物技术公司。 但安进的起点其实特别冒险。 1980年安进在加州成立，一开始根本不是制药公司。 当时搞过从页岩里提取石油，养过鸡，做过工业化学品。 全亏了，才决定老老实实做生物制药。 初始融资1900万美元，这在1980年是一笔超级巨款。 但安进选择了一个非常疯狂的策略：同时搞五六个方向。 其中最重要的就是EPO，一种能替代输血的「红药」。 1983年公司现金流快烧光了，管理层开会讨论要不要砍掉EPO项目。 最后决定：再给实验室两个月时间。 就在这两个月快结束的时候，华人科学家林福坤团队成功克隆了EPO基因。 这可能是人类制药史上回报率最高的两个月延期。 1989年Epogen上市，第一年卖了1.4亿美元，第三年破10亿。 被称为「红药」，拯救了数十万肾衰竭患者免于输血的痛苦。 安进的第二根支柱叫G-CSF，1991年获批，叫做「白药」。 它能刺激骨髓产生白细胞，让化疗患者不再死于感染。 红药白药双星闪耀，安进1990年代中期年收入突破20亿美元。 但今天安进最让人兴奋的，是一款叫MariTide的月制减肥药。 现在市面上的减肥针都是每周打一次。 MariTide可能做到一个月打一次，甚至更久。 临床数据显示52周内体重下降约20%，而且没有出现平台期。 这意味着打得更久，可能瘦得更多。 业界预测这款药的峰值可能超过150亿美元。 安进还有一个独门武器叫BiTE平台，能精准引导T细胞杀肿瘤。 不需要改造细胞，不需要CAR-T那种复杂供应链。 相当于给患者的免疫系统装了一个精准导航。12：一家245岁的日本药企，6年前花4000亿买了个公司，现在被债追着跑。从道修町小药铺到全球巨头，武田的传奇里藏着日本商业最深的智慧。 2025财年武田营收约4.51万亿日元(约300亿美元)，依然是亚洲最大的制药企业。 但你可能不知道，这家公司的历史几乎和美国建国一样长(只比独立宣言晚了五年)。 武田1781年创立，距今已经245年了。 从大阪道修町的小药铺起家，经历了明治维新、两次世界大战。 245年里，武田经历过无数次生死考验。 但最刺激的一次，发生在2019年。 那一年武田花了620亿美元，一口吞下了爱尔兰的Shire。 这笔交易创下了亚洲药企有史以来并购金额的最高纪录。 吞下Shire之后，武田摇身一变成了全球罕见病领域的超级玩家。 Takhzyro这个治遗传性血管水肿的药，一年能卖超过15亿美元。 血浆衍生疗法更厉害，是全球制药业最难复制的资产之一。 因为血浆要从几十万健康献血者身上提取，进入壁垒极高。 但620亿美元的并购是要还的。 武田背上了沉重的债务，净负债率一度飙到5倍。 接下来的两年，武田开启了疯狂卖卖卖模式。 总计出售了超过120亿美元的资产。 53亿美元把Xiidra卖给了诺华，23亿美元卖掉亚太成熟产品组合。 但武田的卖法特别讲究——只卖非核心资产。 消化领域的Entyvio打死不卖，罕见病的Takhzyro打死不卖。 血浆制品这种十年内无法重建的资产更是坚决保留。 这种「瘦身不伤筋」的策略让武田净负债率从5倍降到2.8倍。 到了2025年，武田还搞出了一个大杀器——Zasocitinib。 这是一款口服TYK2抑制剂，号称银屑病领域可能超越Sotyktu的第二代产品。 业界预测销售峰值可能超过50亿美元。13：全球前20大药企里唯一不上市的，年入277亿欧元，老板是138年前的酿酒作坊。没有季报压力，没有做空攻击，这家家族药企凭什么靠一味降糖药打天下？ 2025年勃林格殷格翰净销售额277.51亿欧元，连续十几年增长。 但你可能完全想不到，这家公司1885年创立的时候是做酒石酸的。 说白了，就是个化学作坊，只有28名员工。 创始人阿尔伯特·勃林格24岁，在莱茵河边搞发酵工艺。 一次实验失败，意外发现了乳酸发酵的新工艺。 这次「美丽的意外」让勃林格在工业发酵领域一举领先。 1917年，阿尔伯特做了个影响此后一百年的决定。 从工业化学品全面转向药物研发。 到今天勃林格已经141岁了，仍然由勃林格家族基金会100%持有。 绝不上市。永远不上市。 这就意味着管理层不需要讨好华尔街。 可以制定十年、二十年的长期战略。 它的呼吸药领域堪称绝对霸主。 1975年的Atrovent到2002年的Spiriva到2014年的Ofev。 Spiriva巅峰年销售超50亿美元，定义COPD标准治疗超过15年。 但真正让勃林格封神的产品是Jardiance。 2014年和礼来联合开发，最初只是一个降糖药。 2015年的研究结果震撼了整个医学界。 Jardiance把糖尿病患者的心血管死亡风险降低了38%。 人类历史上第一款被证明能降低心血管死亡率的降糖药。 这直接改变了全球糖尿病治疗的范式。 从此不只是降糖，而是保护心肾。 2025年Jardiance全球卖了87.85亿欧元，占公司人用药收入的近四成。 从5亿糖尿病患者，到6400万心衰患者，再到8.5亿慢性肾病患者。 一款药的适应症版图扩展了上百倍。14：一款药年销44亿美元，公司却因为产能过度投资亏了9.5亿。第一三共从两家百年药企到全球ADC霸主的逆袭，藏着制药业最贵的教训。 2025财年第一三共营收135亿美元，同比增长12.6%。 核心产品Enhertu全球卖了44亿美元，自2023年起蝉联全球ADC销冠。 同比增长26.3%，断层领先第二名。 但翻开财报，你会看到一条惊恐的注释。 高达1530亿日元的临时费用，折合约9.5亿美元。 其中950亿日元直接跟ADC产能过度投资有关。 757亿日元赔给合同制造商，193亿日元是自家工厂设备减值。 不是产品失败了。核心产品都表现优异。 亏的原因是早期太乐观，预判全线产品都会大卖。 结果Datroway的肺癌适应症没达到预期，只批了小的。 HER3-DXd在三期肺癌研究中直接折戟。 但提前签好的生产线最低采购量合同不能撤销。 只能硬着头皮赔钱。 这就是制药业最贵的产能课。 不过话说回来，第一三共的技术实力是真强。 2010年代初整个行业都觉得ADC技术是个死胡同。 辉瑞的Mylotarg因为安全性问题撤市，罗氏的Kadcyla疗效有限。 但第一三共不信邪，All in了。 自主研发出了DXd ADC技术平台，现在被公认为全球黄金标准。 核心技术有三样：可裂解的四肽连接子、超级穿透力的DXd载荷、以及旁观者杀伤效应。 简单说就是炸死一个肿瘤细胞，周围的肿瘤细胞也跟着死。 Enhertu的临床数据曾经在ASCO年会上引发全场起立鼓掌。 预测销售峰值将突破100亿美元，有望成为史上最畅销ADC。15：花了四十年、烧掉无数美金的阿尔茨海默病新药，终于开始爆发了。100多个竞品都失败了，只有卫材坚持到了最后，这份勇气值多少钱？ 卫材2025财年Leqembi全球销售额突破5亿欧元里程碑。 同比一年前翻了不止一倍，增速惊人。 2026财年预测增长63%。 这款药目前在53个国家和地区获批了。 但很多人不知道，为了这一天，卫材等了整整四十年。 1980年代卫材的创始人决定投入阿尔茨海默病药物研发。 那时候这个病的机制都还搞不清楚。 所有跨国药企都说AD是研发黑洞。 投多少亿美元都不可能成功。 创始人内藤豊次的回答只有一句话。 「正因为没有人愿意做，所以我们必须做。」 1996年卫材推出Aricept，巅峰年销售超过40亿美元。 这是全球第一个能延缓AD认知功能下降的药物。 但Aricept只是延缓症状，治不了病根。 卫材没有停，继续加码，继续烧钱。 在Leqembi获批之前，超过100个AD候选药物在临床试验中失败了。 包括辉瑞、强生、罗氏、礼来投入几十亿美元的项目。 投资人反复问卫材现任CEO内藤晴夫一句话。 「为什么还不放弃这个烧钱的黑洞？」 他的回答始终如一：「如果连卫材都放弃AD，还有谁会坚持下去？」 2023年Leqembi获批了。 在大型三期研究中，将早期AD患者的认知下降速度减缓了27%。 这对一种曾经被认为「无药可治」的病来说，是破冰级别的突破。 更厉害的是2025年皮下注射制剂也获批了。 以后患者可以在家里自己打针，不用每次跑医院输液。 对于行动不便的AD患者来说，这简直是救命级别的便利。16：一款年销61亿美元的王牌药，明年专利到期，公司却放话2030年再创新高。日本第二大药企安斯泰来，正在上演一场生死时速的战略大换血。 安斯泰来2025财年营收136亿美元，创历史新高。 但翻开财报你会发现一条扎心的预警。 Xtandi这个卖了13年的前列腺癌王牌药，2026财年将首次下滑。 这款药贡献了公司近45%的收入，年销61亿美元。 而它的美国专利，2027年就到期了。 还被列入美国医保价格谈判名单，要强制降价。 公司自己估算，专利悬崖将带来约3000亿日元的收入缺口。 但安斯泰来的管理层没有坐以待毙。 2026年发布的五年战略叫CSP2026，写得极其坦诚。 核心策略就一句话：用五大战略品牌，接棒Xtandi。 Padcev是头号种子，一款膀胱癌ADC药物，增长34.8%达到14亿美元。 2025年还拿了膀胱癌围手术期治疗的全球首个批准。 相当于ADC联合免疫治疗在实体瘤围手术期开了先河。 第二个是Izervay，治一种叫地理萎缩的眼病。 全球500万患者，之前没有任何药可用。 安斯泰来花了59亿美元买下这家公司，一年卖了5亿美元。 第三个是Vyloy，全球首个CLDN18.2靶向药，胃癌领域的新宠。 增长415.6%，爆发到4亿美元。 中国占全球胃癌患者近一半，Vyloy在中国的放量才是真正的看点。 但最让人佩服的是CEO的坦诚。 CSP2026里明确写了五个字：「救援BD」。 翻译过来就是：万一接班人产品不够打，我们就并购一个救场。 这种不加掩饰的坦白，在制药行业太罕见了。17：花630亿美元买公司，结果被诉讼缠身赔了118亿，这家161岁的药企还能翻身吗？从阿司匹林到孟山都再到细胞基因治疗，拜耳的传奇里写满了德国企业的倔强。 2025年拜耳营收约466亿欧元，制药业务181亿欧元。 最大的增长引擎是两款创新药。 Nubeqa，前列腺癌药，年化销售突破10亿欧元，肿瘤板块增长27.3%。 Kerendia，糖尿病肾病药，增长超40%。 但整个公司的故事，几乎被孟山都三个字吞噬了。 2016年拜耳做了一个改变命运的决定。 以630亿美元的天价收购了美国农业巨头孟山都。 这笔交易的逻辑其实没问题。 全球人口增长需要更高效的农业，孟山都拥有最先进的种子技术。 但拜耳管理层严重低估了一个风险：草甘膦致癌诉讼。 美国成千上万的原告说孟山都的除草剂Roundup导致他们患癌。 拜耳被陪审团判了天价赔偿，一笔接一笔。 截至2025年底，诉讼拨备已经高达118亿欧元。 这成了全球制药史上最贵的法律教训。 2026年6月25日，这场持续八年的诉讼迎来了最关键的时刻。 美国最高法院以7:2的投票结果作出终审判决，站在了拜耳一边。 法院裁定联邦法律优先于州法层面的未尽警示索赔，从根本上切断了新增案件的核心来源。 与此同时，CEO Bill Anderson正在推动一场激进的组织革命。 叫做DSO，核心是砍掉中层管理，给一线科学家和商业团队充分放权。 还要把消费者健康业务和作物科学业务分拆出去。 只保留最核心的处方药和创新管线。 拜耳在细胞和基因治疗上的积累也被人严重低估了。 子公司BlueRock是全球第一个把细胞疗法和基因疗法都推进帕金森II期的企业。 帕金森病全球近千万患者，几乎没有能延缓病程的药。