编者按:2026年5月29日至6月2日,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在芝加哥举行,汇聚全球最前沿的肿瘤研究进展。在备受关注的dMMR/MSI-H晚期结直肠癌领域,免疫治疗再次迎来诸多进展,包括免疫单药、双免疫治疗、生活质量等多个方面。会上,山东第一医科大学第一附属医院王俊教授带来了一项艾帕洛利托沃瑞利单抗(QL1706,艾托组合抗体)联合贝伐珠单抗治疗局部晚期或转移性dMMR/MSI-H结直肠癌的II期、前瞻性研究。《肿瘤瞭望》于会议现场特别邀请王俊教授接受采访,盘点免疫治疗现状与挑战,梳理ASCO结直肠癌免疫治疗热点方向,介绍并展望艾托组合抗体联合贝伐珠单抗的应用前景。
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《肿瘤瞭望》:对于晚期dMMR/MSI-H结直肠癌而言,免疫单药治疗已成为其标准治疗方案,首先请您谈谈当前此类患者免疫治疗现状与挑战?
王俊 教授
山东第一医科大学第一附属医院
中国是结直肠癌发病大国,近年来发病率、死亡率持续上升。目前我国年新发病例约52万,死亡病例约24万,在全部恶性肿瘤中分别居于第二位和第四位,已成为重大的公共卫生问题[1]。结直肠癌从发生到发展往往经历较长的演变过程,早期症状不明显,多数患者发现即为晚期,出现肝转移、腹膜转移、肺转移、脑转移等,丧失了手术机会。因此针对晚期患者,积极开发疗效获益更佳的治疗药物或方案,对患者而言至关重要。
众所周知,结直肠癌诊疗已经进入了精准化时代,dMMR/MSI-H已成为重要分型指标,其他精准治疗生物标志物还包括RAS、BRAF等。近年来,针对dMMR/MSI-H人群的治疗取得了长足进步,此类人群约占12%~15%,因此针对该靶点的检测与治疗非常重要[2]。今年更新的《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》要求,对转移性结直肠癌手术/活检标本均I级推荐MMR蛋白表达或MSI相关病理检测。在治疗方面,晚期dMMR/MSI-H结直肠癌,无论是潜在可切除患者或姑息治疗患者,一线治疗均I级推荐纳武利尤单抗±伊匹木单抗、或帕博利珠单抗单药方案;二线治疗时若一线尚未应用免疫治疗,则II级推荐免疫单药方案、III级推荐纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案;三线治疗推荐方案与二线一致,在既往未经免疫治疗前提下可选择免疫治疗策略[3]。
在免疫治疗蓬勃发展的背景下,晚期dMMR/MSI-H结直肠癌的治疗仍存挑战,主要是免疫单药治疗有效率有待提高。如KEYNOTE-177研究5年随访数据显示,帕博利珠单抗单药一线治疗的中位无进展生存期(PFS)为16.5个月,疾病进展(PD)率为30%[4];CheckMate 8HW中,免疫单药治疗PD率为19%,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的PD为10%[5],说明即使双免治疗,仍有部分患者出现原发或继发耐药。此外,dMMR/MSI-H在晚期结直肠癌患者中占比较少,需要通过联合手段进一步提高有效率,延长患者生存。
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《肿瘤瞭望》:此次ASCO年会上dMMR/MSI-H结直肠癌迎来了诸多进展,请您谈谈有哪些需要重点关注的重磅研究?同时,也请分享一下您所带来的艾托组合抗体联合贝伐珠单抗治疗晚期dMMR/MSI-H结直肠癌的研究。
王俊 教授
山东第一医科大学第一附属医院
每年的ASCO年会,针对dMMR/MSI-H人群都有很多进展,主要集中在免疫治疗领域。今年ASCO披露的相关探索主要包括以下几个方面:一是dMMR/MSI-H结直肠癌使用免疫治疗方案维持治疗的问题,如果达到完全缓解(CR),能否做减法[6]。二是双免疫治疗的持续探索,如CheckMate-8HW模式的深入分析,包括后续耐药、长生存等都值得探索[7,8]。三是生活质量方面,如ATOMIC研究在免疫联合化疗的生活质量数据更新[9]。四是新的免疫治疗组合或新药探究,如靶向PD-1/CTLA-4的卡度尼利单抗在免疫经治人群的CSWOG-C03研究等[10]。由此可见,针对dMMR/MSI-H人群的研究与探索需要不断地去进步,争取更大的发展。
此次ASCO年会,我们以壁报形式报道了一项在免疫治疗基础上进一步强化治疗的探索,即采用艾托组合抗体联合贝伐珠单抗应用于晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者。此项研究为前瞻性、II期、IIT研究,目前仍在进行中,期望其在未来能取得阳性结果,为dMMR/MSI-H结直肠癌患者带来更好的治疗方案[11]。
研究设计
03
《肿瘤瞭望》:在本项研究中您选择了艾托组合抗体作为双免治疗方案,当前CSCO指南也推荐了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免方案,这两种方案有何不同?
王俊 教授
山东第一医科大学第一附属医院
本研究应用艾托组合抗体联合贝伐珠单抗治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者,计划纳入22例,主要终点是研究者评估的客观缓解率(ORR),次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及安全性等。我们探索这一全新联合治疗手段,主要原因是研究免疫联合抗血管生成药物能否改善免疫微环境,令患者得到更好的治疗。
目前,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的标准双免疫治疗方案已应用于临床实践,而本研究中的艾托组合抗体与之相较主要有以下不同:
第一, 二者工艺不同。艾托组合抗体是采用MabPair®平台,在同一细胞系上,按照抗PD-1和抗CTLA-4 2:1固定比例表达组装的两种工程化单克隆抗体,而非任意比例。
第二,二者机制不同。虽然都作用于PD-1和CTLA-4通路,但艾托组合抗体中抗CTLA-4单抗组分的Fc段经过优化改造,消除半衰期缩短、暴露量减少,从而降低免疫治疗相关不良事件(irAEs)风险,呈现低免疫毒性特征,实现高效低毒。
基于艾托组合抗体在结构、机制上优势,前期探索数据得到了良好反馈,李进教授牵头的DUBHE-C-208研究显示,MSI-H队列中,艾托组合抗体单药一线治疗结直肠癌取得了62.5%的ORR和100%的DCR[12]。在此基础上,我们的此项研究进一步的升阶设计,希望能够通过联合抗血管生成药物取得更高的有效率,乃至更长的PFS和OS。
展望未来,期待晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者能够有多种免疫治疗手段可供选择,为患者带来更多希望。
04
《肿瘤瞭望》:此项研究当前进度如何?您对其未来发展有怎样的期待?
王俊 教授
山东第一医科大学第一附属医院
目前该研究已经入组了四分之一的患者,已有患者实现了疾病无进展或完全缓解,暂未见≥3级不良事件。不良事件主要是皮肤毒性、垂体炎、甲状腺炎等,均为临床可控事件,未见不可预期的不良事件。该研究仍在顺利进行,期待早日取得阳性结果,届时再向大家分享详细数据。
参考文献
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[1]Han BF, Zheng RS, Zeng HM, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022 [J]. J Natl Cancer Cent, 2024, 4(1): 47-53.
[2]李勇,欧阳凯博,杨梓锋,等.精准医学时代结直肠癌的诊疗现状与挑战[J].中华消化外科杂志,2026,25(3):325-331.
[3]中国临床学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南2026.北京: 人民卫生出版社. 2026.03.
[4]André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 5-year follow-up from the randomized phase III KEYNOTE-177 study. Ann Oncol. 2025;36(3):277-284. doi:10.1016/j.annonc.2024.11.012
[5]André T, Elez E, Lenz HJ, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10476):383-395. doi:10.1016/S0140-6736(24)02848-4
[6]Xiaohang Gao, et al. Observation versus maintenance PD-1 inhibitor therapy after clinical complete response in dMMR/MSI-H colorectal cancer managed with non-operative management: A multicentre cohort study. 2026 ASCO Abs#3502. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 3502).
[7]Elena Elez, et al. Nivolumab + ipilimumab (NIVO + IPI) vs NIVO in microsatellite instability high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (MSI-H/dMMR mCRC): CheckMate 8HW subgroup analyses including treatment-free status and outcomes in long-term survivors. 2026 ASCO Abs#3532. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 3532).
[8]Thierry Andre, et al. Association of progression-free survival (PFS) with microsatellite instability–high (MSI-H) or mismatch repair–deficient (dMMR) status determined by single vs dual validated companion diagnostic (CDx) assays: CheckMate-8HW post hoc analyses. 2026 ASCO Abs#3531. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 3531).
[9]Amylou Dueck, et al. Health-related quality of life (HRQOL) in the phase 3 trial of standard chemotherapy alone or combined with atezolizumab as adjuvant therapy for patients with stage III deficient DNA mismatch repair (dMMR) colon cancer (Alliance A021502, ATOMIC). 2026 ASCO Abs#3626. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 3626).
[10]Huabin Hu. et al. Cadonilimab, a bispecific anti–PD-1/CTLA-4 antibody, for patients with dMMR/MSI-H metastatic colorectal cancer after progression on anti–PD-(L)1 therapy: A multicenter, single-arm, phase 2 trial (CSWOG-C03). 2026 ASCO Abs#3577. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 3577)
[11]Jun Wang, et al. A phase II exploratory study of iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) combined with bevacizumab in patients with locally advanced or metastatic MSI-H/dMMR colorectal cancer. 2026 ASCO Abs#TPS3677. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr TPS3677).
[12]Jin Li, et al. Efficacy and Safety of Iparomlimab and Tuvonralimab (QL1706) in Untreated Metastatic Colorectal Cancer (Mcrc). 2024 ESMO AISA FPN: 77P.
王俊 教授
山东第一医科大学第一附属医院
肿瘤内科副主任,主任医师,教授,博士生导师
山东省肺癌研究所副所长
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
CSCO患者教育专家委员会副主任委员
山东省医师协会肿瘤免疫治疗医师分会副主任委员
国家自然科学基金通讯评审专家
Front Immunol、中国肿瘤生物治疗杂志、精准医学杂志、肿瘤药学杂志编委
主持国家自然科学基金/山东省自然科学基金共5项,免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南、临床应用指南及多部共识执笔人,以第一/通讯作者发表SCI论文60余篇,获全军、省级科技进步/成果二等奖3项
(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)
声 明
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