复旦大学束敏峰团队：神经胶质瘤治疗新靶点研究

感染单纯疱疹病毒1型（HSV-1）后，该病毒会采取多种策略来躲避宿主的先天免疫反应。然而，这些策略的具体机制仍然不完全清楚。在这项研究中，研究团队发现，在神经胶质瘤细胞早期感染期间，HSV-1通过选择性地减少METTL14蛋白，导致总体m6A水平降低。

2024年9月，复旦大学基础医学院束敏峰团队在《Cell Reports》期刊上发表了一篇名为“HSV-1诱导的N6-甲基腺苷重编程通过ICP0介导的METTL14抑制在胶质瘤中增强溶瘤活性”的研究论文。研究结果揭示了ICP0引导的m6A修饰对抗病毒免疫反应的控制机制，并提出靶向METTL14/ISG15可能是增强oHSV-1在神经胶质瘤治疗中溶瘤活性的一个潜在策略。

N6-甲基腺苷（m6A）是一种在真核mRNA分子中常见的修饰，主要由METTL3、METTL14、WTAP、VIRMA和RBM15组成。IGF2BP3是一种在胚胎发育过程中高度表达的蛋白质，并且在包括多形性胶质母细胞瘤在内的各种癌症中显著上调。m6A在许多病毒的生命周期和细胞对病毒感染的反应中发挥重要作用。宿主细胞中的m6A表观转录组在病毒感染后会发生改变，从而影响感染的结果。

溶瘤病毒疗法是一种新型癌症治疗方法，利用复制病毒直接导致肿瘤细胞裂解，从而释放抗原和危险信号，激发抗肿瘤免疫反应。2015年，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了第一个溶瘤病毒IMLYGIC，用于治疗晚期黑色素瘤。第三代oHSV-1（DELYTACT）在胶质瘤治疗中显示出更强的复制能力，并在日本获得了有条件和限期的上市批准。

在这项研究中，研究团队报道了HSV-1通过ICP0依赖性方式诱导METTL14降解，从而降低总体m6A水平。METTL14的下调会增强由IGF2BP3介导的ISG15表达，在HSV-1感染期间促进抗病毒作用。敲除METTL14可增强HSV-1的传播和oHSV-1在神经胶质瘤治疗中的溶瘤活性。

具体而言，过表达METTL14会抑制WT HSV-1和oHSV-1在神经胶质瘤细胞中的复制，而敲低METTL14则会促进其复制。此外，METTL14的突变体（K156R和K162R）不能被ICP0泛素化，显著阻断了HSV-1诱导的ISG15减少。体内研究也表明，敲低METTL14会显著促进oHSV-1在胶质瘤异种移植小鼠中的抗肿瘤活性，这主要体现在肿瘤大小减小、存活时间延长和病毒基因表达增强。

这些研究结果强调了ICP0在诱导METTL14降解中的重要性，随后通过m6A依赖性途径抑制ISG15的表达。这一发现表明，以低METTL14表达为特征的神经胶质瘤，在oHSV-1治疗中可能更为有效。此外，特异性METTL14抑制剂有望作为增强oHSV-1治疗效果的潜在药物，与oHSV-1协同作用，提高神经胶质瘤的治疗效果。