A Phase I/II, Open-label Study to Evaluate the Safety and Anti-tumor Effects of NV1020 Administered Repeatedly Via Hepatic Artery Infusion Prior to Second-line Chemotherapy, in Patients With Colorectal Adenocarcinoma Metastatic to the Liver

This study is an open-label study. It has two stages. Stage 1 is a dose escalation phase of the study to determine and evaluate the safety and tolerability of repeated treatments with a genetically engineered herpes simplex virus NV1020 administered locoregionally to the liver.
Stage 2 is to evaluate the dose found in Stage 1 to be "optimally tolerated". Stage 2 is to assess the efficacy of the optimally tolerated dose of NV1020 by itself and in combination with second-line chemotherapy.
Assignment to Stage 1 or Stage 2 of the study is determined by when the patient enters the study.

开始日期2004-07-01

申办/合作机构

MediGene AG

NCT00012155

/ Completed临床1期IIT

A Phase I, Open-Label, Dose-Escalating Study Of The Safety, Tolerability, And Anti-Tumor Activity Of A Single Intrahepatic Arterial Injection Of Genetically Engineered Herpes Simplex Virus, NV1020, In Subjects With Adenocarcinoma Of The Colon With Metastasis To The Liver

RATIONALE: Gene therapy may make the body build an immune response to kill tumor cells.
PURPOSE: Phase I trial to study the safety of NV1020 in patients who have colon cancer that has spread to the liver and has not responded to previous chemotherapy.

开始日期2000-10-01

申办/合作机构

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

[+1]

100 项与 NV-1020 相关的临床结果

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100 项与 NV-1020 相关的专利（医药）

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148

项与 NV-1020 相关的文献（医药）

2025-05-01·VIROLOGY

ISG15 depletion enhances oHSV-1 replication and antitumor efficacy in oral squamous cell carcinoma

Article

作者: Zhang, Hongkai ; Qiu, Manman ; Wei, Rongrong ; Tan, Juan ; Zhao, Jiawei ; Zhang, Qicheng ; Qiao, Wentao

Oncolytic viruses (OVs) represent a promising experimental therapy for a range of cancers, including oral squamous cell carcinoma (OSCC). In this study, oHSV refers to an oncolytic virus engineered from HSV-1(Herpes Simplex Virus Type 1). The oHSV-1 is an oncolytic virus derived from HSV-1, where both copies of the ICP34.5 coding sequences have been replaced with the EGFP gene, and the ICP47 gene has been deleted. In previous studies, resistance was observed in certain SCC15 xenograft models treated with oncolytic herpes simplex viruses (oHSV-1). Primary tumor cells were extracted from these resistant models, followed by RNA sequencing with SCC15 cells as controls. Analysis revealed that ISG15 expression was upregulated in the resistant primary cells, as well as in HSV-infected breast cancer cells (GSE137757). In this study, we confirmed that knockdown ISG15 in SCC15 cells enhanced oHSV-1 replication, while ISG15 overexpression suppressed it. Mechanistic studies demonstrated that ISG15 inhibits oHSV-1 replication via ISGylation. To improve the therapeutic efficacy of oHSV-1, an oHSV-1 variant expressing ISG15-targeting short hairpin RNA (shRNA), termed oHSV-1-shISG15, was engineered. oHSV-1-shISG15 exhibited enhanced antitumor efficacy compared to oHSV-1 in vitro and in vivo. These findings suggest that ISG15 depletion augments oHSV-1 replication in OSCC tumor cells through ISGylation inhibition. Meanwhile, this study provides a novel recombinant oncolytic virus to potentiate the efficacy of oncolytic herpes virotherapy.

2025-04-01·MOLECULAR THERAPY

Understanding the interplay between oHSV and the host immune system: Implications for therapeutic oncolytic virus development

Review

作者: Rabkin, Samuel D ; Kaufman, Howard L ; Nauwynck, Hans J ; Saha, Dipongkor ; Wakimoto, Hiroaki ; Ayele, Kalkidan

Oncolytic herpes simplex viruses (oHSV) preferentially replicate in cancer cells while inducing antitumor immunity, and thus, they are often referred to as in situ cancer vaccines. OHSV infection of tumors elicits diverse host immune responses comprising both innate and adaptive components. Although the innate and adaptive immune responses primarily target the tumor, they also contribute to antiviral immunity, limiting viral replication/oncolysis. OHSV-encoded proteins use various mechanisms to evade host antiviral pathways and immune recognition, favoring oHSV replication, oncolysis, and spread. In general, oHSV infection and replication within tumors results in a series of sequential events, such as oncolysis and release of tumor and viral antigens, dendritic cell-mediated antigen presentation, T cell priming and activation, T cell trafficking and infiltration to tumors, and T cell recognition of cancer cells, leading to tumor (and viral) clearance. These sequential events align with all steps of the cancer-immunity cycle. However, a comprehensive understanding of the interplay between oHSV and host immune responses is crucial to optimize oHSV-induced antitumor immunity and efficacy. Therefore, this review aims to elucidate oHSV's communication with innate and adaptive immune systems and use such interactions to improve oHSV's potential as a potent immunovirotherapeutic agent against cancer.

2025-04-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

β-blocker suppresses both tumoral sympathetic neurons and perivascular macrophages during oncolytic herpes virotherapy

Article

作者: Fang, Hui ; Kaur, Balveen ; Pacholczyk, Rafal ; Douglass, Eugene ; Yu, Miao ; Munn, David H ; Hong, Bangxing ; Kyritsi, Konstantina ; Wang, Qin ; Zhou, Gang

Background:

The autonomic nervous system (ANS) plays a key role in regulating tumor development and therapy resistance in various solid tumors. Within the ANS, the sympathetic nervous system (SNS) is typically associated with protumor effects. However, whether the SNS influences the antitumor efficacy of intratumoral injections of oncolytic herpes simplex virus (oHSV) in solid tumors remains unknown.

Methods:

In this study, we examined SNS innervation and its interaction with immune cell infiltration in both human and murine triple-negative breast cancer models during intratumoral oHSV injections and SNS blockade on oHSV’s antitumor activity.

Results:

Intratumor oHSV injection promotes SNS innervation accompanied by CD45+cell infiltration in both the human MDA-MB-468 orthotopic model and the murine 4T1 mammary tumor model. Mechanistically, tumor-secreted factors vascular endothelial growth factor (VEGF), platelet-derived growth factor (PDGF), and transforming growth factor beta (TGF-β) and transcription factors (CREB, AP-1, MeCP2, and REST), which promote SNS innervation, were found to be upregulated in oHSV-treated tumors. Combining the SNS antagonist, a β-blocker, with oHSV significantly increased immune cell infiltration, particularly CD8+T cells in oHSV-treated 4T1 tumors. Single-cell messenger RNA sequencing revealed that oHSV injection upregulated a specific population of perivascular macrophages (pvMacs) expressing high levels of VEGFA, CD206, CCL3, and CCL4, which suppress T-cell activation. The use of a β-blocker reduced the infiltration of oHSV-induced pvMacs, transition to inflammatory macrophages expressing Hexb, enhancing the diversity of T-cell receptor clonotypes. Further analysis suggested that TGF-β signaling within the tumor partially mediates SNS activation in the 4T1 model.

Conclusion:

Our findings demonstrate that combining a β-blocker with oHSV significantly enhances the antitumor efficacy of oHSV in breast cancer by targeting TGF-β-mediated SNS innervation and immunosuppression.

项与 NV-1020 相关的新闻（医药）

2024-08-20

·精准药物

靶向GPCR抗体类药物的发现和设计

已批准药物的靶标的三分之一是G 蛋白偶联受体 (GPCR，)；然而，这些药物仅针对人类 GPCR 库的大约八分之一。GPCR 调节多种关键生理过程，包括器官发育、心血管功能、情绪、认知、多细胞性、细胞运动、免疫反应以及光感、味觉和气味。然而，许多GPCR表达较低，并且很大一部分具有未知的配体和不清楚的信号通路。由于小分子发现面临诸如成药性、选择性和分布等挑战，GPCR 可能更适合单克隆抗体 (mAb) 的靶向。单克隆抗体在这些方面具有更好的类似药物的特性。在此，回顾了之前发现的针对临床和/或开发中的 GPCR 的单克隆抗体，同时回顾了生物物理学方面的考虑因素，这些因素使得 GPCR 的使用极具挑战性，但也为生物成药性提供了机会。 1、背景介绍人类基因组包含超过 800 个 GPCR，其中近 400 个是嗅觉受体。虽然嗅觉受体的表达主要限于嗅觉上皮，但一些嗅觉受体在其他组织中表达，针对它们可能具有治疗益处。GPCR 根据其序列同源性和进化的系统发育分析进行分类。A 类或视紫红质样家族包含所有嗅觉受体和许多临床靶向受体，包括趋化因子、胺和肽受体。B1 类受体共享一个大的细胞外 N 末端（图1 ) 和 B2 类属于粘附 GPCR 家族。粘附 GPCR 因其独特的延伸胞外结构域而成为特别令人感兴趣的抗体靶点。C 类 GPCR 被认为以二聚体的形式发挥作用，T 类味觉受体也是如此。最后，F 类受体包含 Frizzled 和 Smoothened两个调节生物体发育的 GPCR。图 1. G 蛋白偶联受体胞外拓扑和配体结合模式。生物制剂具有许多小分子药物无法实现的独特特性。许多生物制剂利用抗体的特性，特别是可以对 Fc（可结晶片段）区域进行改造，以延长药物半衰期并诱导抗体依赖性细胞毒性（或完全避免细胞毒性）。通常，抗体通过血液、组织间隙和淋巴系统扩散，并被排除在中枢神经系统之外。与小分子不同，抗体不会被肾脏清除，而是通过 Fc 受体介导的内吞作用降解。正如我们将在本次综述中详细介绍的那样，生物制剂的另一个优点是抗体可以融合在一起以创建针对两种不同受体的双特异性分子，或针对同一受体上的两个表位的双互补位分子。最后，由于其生物学性质，可以应用合成生物学方法（例如定向进化）来设计具有所需药物样特性的抗体、抗体片段和肽。尽管 GPCR 具有新型治疗方式的潜力，但对于生物制剂药物的开发仍然难以捉摸。部分原因在于质膜中 GPCR 的结构。GPCR 的细胞外表面遵循常见的拓扑结构（图1A)：一个胞外 N 端结构域和三个胞外环。GPCR 的胞外环往往非常短，但大小变化很大，从 5 个氨基酸到超过 170 个氨基酸不等。正位结合口袋是配体结合的地方，位于跨膜结构域内。大多数细胞外环参与配体结合，尽管对于小分子来说，这些相互作用对配体结合的贡献微弱。视紫质是一种对激活状态进行了高度详细研究的 GPCR，其正位结合袋完全被细胞外环封闭，并且配体（视网膜）通过质膜横向扩散。通常，GPCR 具有较短的 N 端结构域，但许多 GPCR 也具有具有多种功能的扩展 N 端结构域（图1B），包括形成双位和变构配体的第二个结合位点。GPCR 的 N 末端通常很容易生产为可溶性肽，并且这些肽经常被用作抗体发现活动的抗原。然而，此类抗体无法结合细胞外环。基于抗体的 GPCR 生物制剂面临的最大挑战之一是生成能够真正与埋藏在跨膜结构域深处的正位结合袋结合的抗体。表 1. G 蛋白偶联受体靶向的生物类药物。包括激活剂（激动剂和正变构调节剂）、阻断剂（拮抗剂、反向激动剂和负变构调节剂）以及靶向 GPCR 的下一代分子。只有三种分子获得批准（dulaglutide、erenumab 和 mogamulizumab），只有一个分子在 3 期临床阶段（talquetamab）。 2. 针对G蛋白偶联受体的生物制剂的功能活性2.1. 激活 G 蛋白偶联受体的生物制剂 B1 类GPCR 的促胰液素家族已成为治疗糖尿病和肥胖症的激动剂抗体的靶标。临床批准的胰高血糖素样肽 1 受体 (GLP-1 R) 激动剂度拉鲁肽 (Trulicity) 由礼来公司设计，作为 GLP-1 肽与 IgG4 Fc（片段可结晶区）的融合体。已知 IgG4 与 FcRn 受体结合，通过回收延长抗体半衰期，事实上，度拉鲁肽在人体中的血清半衰期超过 12 小时，而艾塞那肽和其他 GLP-1 肽模拟物的血清半衰期不到 2-5 小时。重要的是，IgG4 不会激活补体级联，从而导致抗体依赖性补体依赖性细胞毒性 (ADCC)。此外，F234A 和 L235A 突变被引入度拉鲁肽的 IgG4 Fc 区，以减少 ADCC 的可能性。总之，度拉鲁肽是一种独特的肽激动剂，与惰性 Fc 区融合以激活 GLP-1 R。此外，Gmax Biopharm 还开发了 glutazumab，一种 GLP-1 肽与抗 GLP-1R 抗体轻链的融合物。Glutazumab 目前正在进行治疗糖尿病的临床试验。另一种与 GLP-1 肽融合以产生激动作用的抗 GLP-1 R 抗体 Everestmab 已被描述。Everestmab 是一种介于白蛋白结合域和突变 GLP-1 肽之间的双特异性纳米抗体。同样，最近描述了 GLP-1 肽与GLP-1 R 抗体轻链的融合，称为 TB-059-002。安进 (Amgen) 最近报道了与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 (GIPR) 抗体 AMG-133融合的 GLP-1 肽的阳性数据，该抗体可作为双重 GLP-1 R 激动剂/GIPR 拮抗剂。将 GLP-1 肽与抗 GIPR 抗体连接具有延长 GLP-1 肽半衰期的优点，并且被证明可以增强该分子在胰腺中的定位。AMG-133 作为 GLP-1 R 激动剂/GIPR 拮抗剂，最近有报道显示在肥胖方面显示出有效的 1 期临床数据。与 GLP-1 R、GIPR 和 PTHR1 一样，许多 GPCR 可以具有大的、扩展的细胞外结构域，通常位于其 N 末端（图1）。一种称为促甲状腺素受体或促甲状腺激素受体 (TSHR)的GPCR，具有大量富含亮氨酸的重复细胞外 N 末端结构域，并且已发现自身抗体可通过与该细胞外结构域结合来激活 TSHR，从而导致格雷夫斯病(又名毒性弥漫性甲状腺肿，是一种自身免疫性疾病)。与 TSHR 一样，C 类代谢型谷氨酸受体 (mGluR) 具有较大的 N 末端结构域，远端具有捕蝇草结构，并且已开发出骆驼单域抗体（纳米抗体）DN10 和 DN13 来激活 mGluR。mGluR 受体家族需要胞外域二聚化，DN10 和 DN13 均识别桥接两个二聚化胞外域的独特表位。有趣的是，DN10 识别 mGluR2 同二聚体，而 DN13 与 mGluR2 同二聚体和 mGluR2/mGluR4 异二聚体发生交叉反应。这种独特的药理学被证明可以有效增强 mGluR2 激动剂对神经元和 DN13 小鼠恐惧调节受损的抑制作用。最近，DN10 和 DN13 还被用于使用标记纳米抗体的时间分辨 FRET 传感器在体内检测 mGluR2 同二聚体和 mGluR2/mGluR4 异二聚体。虽然这些是通过大的 N 末端胞外结构域激活受体的变构调节抗体的例子，但许多 GPCR 的胞外表面积有限，尤其是 A 类视紫红质样 GPCR 家族(图1A）。一些抗体已被证明可以通过直接结合短胞外环并且有时进入正位配体结合袋来激活 GPCR。安进 (Amgen) 最近报道了一种新型 apelin 受体 (APJR，apelin receptor ) 激动剂纳米抗体的设计。抗体 JN241 被发现可以阻断 APJR 激活，并且 CDR3 延伸到正构结合袋中。作者利用结构分析和构效关系信息设计成激动型抗体，通过在 CDR3 区域引入突变，将 JN241 转化为激动剂。此外，β1-肾上腺素能受体 (β1AR) 抗体被证明是偏向激动剂，可激活 G 蛋白，但不激活作为变构调节剂的 β-arrestin 信号传导。 2.2. 阻断 G 蛋白偶联受体的生物制剂许多抗体已被描述为 G 蛋白偶联受体拮抗剂。促胰液素家族(B1 亚类)受体具有一个大的 N 末端结构域，可与形成 α 螺旋杆的激动剂结合（图1B）。最近描述了一种针对 GLP-1 R 的竞争性拮抗抗体TB-001-003，GLP-1 R 是 B1 类或促胰液素家族 GPCR。TB-001-003 能够以与肽拮抗剂 avexitide (exendin-(9-39)) 类似的方式从 GLP-1R 中取代 GLP-1。相比之下，GLP-1 R 拮抗剂抗体 Fab 3F52 是针对 GLP-1R 大 N 末端产生的，X 射线晶体学显示可通过变构抑制机制抑制 GLP-1 结合。与 TB-001-003 类似，一种名为 Gipg013 的 GIPR 拮抗剂抗体被证明可以取代 GIPR N 末端结构域的 α 螺旋 GIP 肽。Regeneron 将 crotedumab （另一种称为胰高血糖素受体 (GCGR) 的促胰液素家族 GPCR 拮抗剂抗体）推进到了针对心脏代谢疾病的 1 期临床试验，但进一步的开发已停止。Crotedumab 是使用 GCGR 的人源化小鼠免疫产生的。 REMD Biotherapeutics 已将另一种 GCGR 拮抗剂抗体 volagidemab 推进到治疗糖尿病的 2 期试验。最后，还开发了针对 GCGR 的纳米抗体拮抗剂。一款称为erenumab，用于治疗偏头痛。Erenumab 与降钙素基因相关肽 1 型受体 (CALRL) 结合，并与受体活性修饰蛋白 1 (RAMP1) 接合。CALRL 和 RAMP1 的复合物称为降钙素基因相关肽受体 (CGRPR)，erenumab 是针对 RAMP1 和 CALRL 胞外结构域的不对称 Fc 融合而产生的。其他具有大 N 末端结构域的受体已成为抗体拮抗剂的靶标。OncoMed报道 vantictumab可阻断 Frizzled 受体家族 (FZD)，该受体具有 FZD1、FZD2、FZD5、FZD7 和 FZD8 的交叉反应拮抗剂活性，并阻断 Wnt 信号传导以发挥抗肿瘤活性。FZD 受体拥有一个大的 N 末端，其远端含有富含半胱氨酸的结构域。富含亮氨酸的重复 GPCR (LGR) 家族通过 FZD 增强 Wnt 信号传导，具有较大的 N 末端，LGR5 是 Kyowa Kirin 开发的名为 KM4056的拮抗剂抗体的目标。已经描述了许多针对 A 类视紫红质 GPCR 家族的拮抗剂抗体。FDA 批准了 getagozumab的 IND 许可，getagozumab 是一种内皮素受体 A (ETA) 拮抗剂抗体，另一种名为 AG8的 ETA 拮抗剂抗体最近也得到了表征。MedImmune 描述了 Fpro0165的发现和优化，Fpro0165 是一种甲酰基肽受体 1 (FPR1) 拮抗剂抗体，通过将抗体与受体的结构对接，该抗体被证明可以与受体的细胞外环 2 结合。此外，一系列合成纳米抗体，包括称为 AT118i4 的优化抗体，已被描述为血管紧张素 II 1 型受体 (AT1R) 的拮抗剂。使用胆囊收缩素 B 受体 (CCK-BR) 胞外结构域片段免疫的小鼠文库中的核糖体展示来发现一种有效的拮抗抗体，称为 scFv 77-2。scFv 77-2 在神经性疼痛的临床前模型中有效。 GPCR 拮抗剂抗体已针对趋化因子受体（称为 CCR 和 CXCR）大量开发，以便在不同疾病状态下调节免疫系统。趋化因子受体属于 A 类视紫红质受体家族，具有有限的细胞外表面积。Mogamulizumab 是一种临床批准用于治疗白血病的 CCR4 抗体，但其作用机制是诱导抗原依赖性细胞毒性 (ADCC) 杀死肿瘤细胞，而不是直接拮抗 CCR4。另一种 CCR4 拮抗剂抗体已被描述为阻断 CCR4 功能，随后通过腺相关病毒介导的抗体表达递送至肿瘤。针对 CXC 趋化因子受体 4 (CXCR4) 的抗体拮抗剂已被大力开发用于治疗癌症，其中包括 LY2624587，一种有效的拮抗剂。此外，ulocuplumab 已被开发并被证明是 CXCR4 内源配体 CXCL12 的竞争性拮抗剂。其他 CXCR4 抗体已在正构结合袋和细胞外环中靶向并显示可竞争 CXCL12。CXCL12 与 CXCR4 以及 CXCR7 结合，已描述了针对 CXCR4 和 CXCR7 的抑制性纳米抗体。CXCR2 是另一种重要的趋化因子受体，在癌症中失调。一种新型双互补位抗体被描述为将两种效力较弱的纳米抗体结合在一起，从而产生一种强反向激动剂分子。此外，已经使用噬菌体展示合成抗体库描述了针对 CXCR2 的单克隆抗体。CCR5 是一种经过充分验证的 HIV-1 侵入共受体，并且已经开发出大量抗体来阻断 CCR5 信号传导和 HIV-1 结合。最后，已经描述了 CCR2、CCR7 和 CCR9的抗体拮抗剂。病毒性 GPCR 也已成为人们感兴趣的治疗靶点，例如由巨细胞病毒编码的病毒趋化因子受体 US28。US28 的过度表达与胶质母细胞瘤有关，并且已经描述了 US28 的拮抗剂抗体可用于胶质母细胞瘤的潜在治疗。 2.3. 靶向 G 蛋白偶联受体的下一代生物制剂 Mogamulizumab 是一种临床批准的治疗白血病的 CCR4 抗体。Kyowa Kirin 首先开发了 mogamulizumab，其作用机制是诱导 ADCC，从而消耗 CCR4 表达细胞。Mogamulizumab 被设计为减少岩藻糖基化，从而增强 ADCC。与 CCR4 类似，CCR8 是 ADCC 耗竭的目标，因为 CCR8 特异性表达于肿瘤微环境中的免疫抑制调节性 T 细胞 (Treg)。一种名为 Nb-Fc1b 的新型四价纳米抗体靶向表达 CCR8 的 Tregs 并抑制肿瘤生长。吉利德已将 GS-1811 推进到实体瘤的 1 期试验，以在表达 CCR8 的 Tregs 中触发 ADCC。同样，百时美施贵宝 (Bristol-Myers Squibb) 有一种名为 BMS-986340 的抗 CCR8 抗体，处于实体瘤的 1 期试验中。然而，正如 CCR8 敲除小鼠中所证明的那样，CCR8 的靶向需要 ADCC 来消除 Tregs，因为阻断 CCR8 信号传导对 Treg 介导的免疫抑制没有影响。许多分子利用双特异性结合，其中抗体的每个臂结合不同的抗原。最近通过筛选源自患者的类器官中的双特异性抗体库，发现了一种名为 MCLA-158 的 LGR5 和 EGFR 双特异性抗体。BsNb PX4 是一种双特异性抗体，由两种纳米抗体组成，一种靶向 CXCR4，另一种靶向 PD-L1。在对 PD-L1 抑制具有抗性的肿瘤类型中，BsNb PX4 比单独使用每个纳米抗体治疗小鼠模型更有效。Talquetamab 是一种双特异性抗体，处于多发性骨髓瘤 3 期临床试验中，靶向 CD3 和 GPRC5D，该靶点在多发性骨髓瘤细胞上高度表达。此外，还描述了 CXCR5 和 CD3 双特异性抗体。抗体药物偶联物 (ADC) 已针对许多 GPCR 靶标开发。对于 CXCR4，使用非天然氨基酸掺入将表面残基引入抗 CXCR4 抗体中，从而可以与 auristatin（一种用于治疗癌症的抗有丝分裂剂）结合。后来，针对称为 ADC 713 的抗体，通过增加药物与抗体比率 (DAR) 改进了该策略，从而降低了毒性。此外，一种名为达沙替尼的 Lck 抑制剂与 CXCR4 抗体偶联，以抑制自身免疫性疾病中的 T 细胞功能（因为 Lck 表达仅限于 T 细胞）。最后，描述了一种名为 4M5.3X4 的分子，它是一种针对 HIV 蛋白的小干扰 RNA，与 CXCR4 纳米抗体缀合，可抑制 CXCR4 阳性 T 淋巴细胞中的 HIV 复制。 CAR T 细胞疗法是细胞重编程的一种高级形式，可将免疫细胞靶向肿瘤以治疗癌症。孤儿 GPRC5D 已被证明在骨髓瘤癌细胞中过度表达，并已成为称为 MCARH109 的嵌合抗原 T (CAR-T) 细胞疗法的靶标。溶瘤疱疹病毒 (oHSV) 被设计为通过将病毒与称为 oHSV/Nb-gD 的 CXCR4 纳米抗体融合来靶向 CXCR4+ 胶质母细胞瘤细胞。oHSV/Nb-gD 还可以诱导 TRAIL 的表达，TRAIL 是一种 TNF 家族配体，可诱导 CXCR4 阳性胶质母细胞瘤细胞凋亡，从而减少肿瘤生长。 3. G蛋白偶联受体生物制剂发现的机遇与挑战3.1. 许多 G 蛋白偶联受体都是孤儿约 400 个非嗅觉 GPCR 中大约有 30% 是孤儿，没有已知的配体，信号转导特性知之甚少。如上所述，许多针对 GPCR 的抗体起到变构或正构激活剂的作用。因此，抗体配体可用于去孤儿化 GPCR 信号通路，使用诸如 TRUPATH、APEX或 PRESTO-TANGO等技术。例如，许多分子针对 CAR T 细胞的 GPRC5D，因为 GPRC5D 在骨髓瘤癌细胞中高表达。然而，目前对 GPRC5D 的配体或信号转导机制知之甚少。因此，GPRC5D 抗体可用于通过 APEX 标记来分析信号传导，从而为内源配体的去孤儿化提供筛选平台。3.2. 如何实现 G 蛋白偶联受体偏向性的激动 GPCR 能够通过各种 G 蛋白家族成员和 β-arrestins 传递多效性信号，在这种情况下，有可能使用所谓的偏向激动剂来靶向有益途径。正如 APJR 抗体 JN241-9 所证明的那样，可以通过进行点突变来改变抗体配体的功能特征（在这种情况下拮抗剂转变为激动剂）。因此，诱变可以用作生物制剂基于结构的药物发现的平台。此外，通过对每个 GPCR 信号通路进行并行测试，有可能捕获通过治疗有益的通路发出信号的偏向抗体配体，并避免副作用。DNA 的快速且可扩展的合成使得强大且多样化的抗体库的开发成为可能，这使得能够发现能够与 GPCR 中的神秘位点结合的抗体，例如正构配体结合口袋（图2A）。DNA 合成还允许对正配体结合抗体进行大规模诱变，这将是设计针对 GPCR 的偏向激动剂抗体的策略。此外，与受体胞内侧结合的纳米抗体可用于稳定不同的受体构象，从而加速药物发现策略。图 2. G 蛋白偶联受体生物制剂发现的机遇和挑战。A. 抗体可以靶向配体结合（正构）位点或 GPCR 的其他变构区域。 B. 抗体可以稳定 GPCR 构象，从而实现复杂的药理学（正负调节剂、反向激动剂等） C. 抗体可以激活 GPCR 下游的多种信号，并被设计为选择性激活某些途径。 D. 抗体可以破坏同一细胞（反式）或顺式（不同细胞中）的蛋白质相互作用，包括阻止更高级 GPCR 寡聚物的形成。这里详细介绍了一些抗体影响 GPCR 信号传导的分子机制，并将它们分为两大类：正构或变构结合剂（图2A）。此外，这些抗体能够稳定 GPCR 构象（图2B），这是驱动受体下游功能选择性的一种方法（图2C)。3.3. G 蛋白偶联受体的细胞类型特异性表达作为药物，抗体具有细胞类型特异性靶向的独特特性。抗体不是全身作用并立即代谢，而是倾向于在具有高浓度抗原的组织中积累。GPCR 通常在特定组织类型中以非常低的水平表达。大规模数据集，例如人类蛋白质图谱和人类细胞图谱正在阐明受体特异性表达谱。最近一个特别令人兴奋的例子是趋化因子受体 CCR8，它在肿瘤微环境中的 Tregs 中表达受限。因此，利用高亲和力抗体，可以特异性地消除肿瘤微环境中的免疫抑制性 CCR8 阳性 Tregs。这是将 GPCR 独特的表达谱与抗体疗法的特性相结合的一个例子。3.4. 细胞外 G 蛋白偶联受体相互作用最后，由于其高亲和力、通过亲合力结合和大尺寸，抗体疗法特别适合破坏蛋白质/蛋白质相互作用。最近，人类基因组中的一些细胞外蛋白质的细胞外蛋白质/蛋白质相互作用图谱（相互作用组学）受到关注。检查点抑制剂疗法会破坏细胞外蛋白质/蛋白质相互作用，而 GPCR 的细胞外相互作用才刚刚开始被绘制出来。调节细胞外与抗体的相互作用将为进一步了解 GPCR 的生物学及其广泛的 N 末端结构域和其他蛋白质之间涉及的各种相互作用提供信息。 10.1080/17460441.2023.2193389 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

细胞疗法

2024-05-05

·生物探索

Nat Commun │ 武汉大学孙志军/张军杰发现增强抗肿瘤免疫力的潜在新策略

引言溶瘤病毒（OV）通过在肿瘤细胞中选择性复制并促进抗肿瘤免疫，显示出作为癌症治疗的前景。然而，目前OVs诱导的肿瘤治疗免疫原性相对较弱，需要对其诱导抗肿瘤免疫的机制进行彻底研究。2024年4月30日，武汉大学孙志军及张军杰共同通讯在Nature Communications 发表题为“Fn-OMV potentiates ZBP1-mediated PANoptosis triggered by oncolytic HSV-1 to fuel antitumor immunity”的研究论文，该研究表明基于 HSV-1 的 OV （oHSV）触发 ZBP1 介导的泛凋亡（一种独特的先天免疫炎症细胞死亡方式），导致增强的抗肿瘤免疫作用。从机制上讲，oHSV 增强干扰素刺激基因的表达，导致内源性 Z-RNA 的积累和随后的 ZBP1 激活。为了进一步增强 oHSV 的抗肿瘤潜力，筛选并鉴定了具核梭杆菌外膜囊泡(Fn-OMV)，该囊泡可以增加泛凋亡执行蛋白的表达。Fn-OMV和oHSV的联合应用具有较强的抗肿瘤免疫原性。综上所述，研究加深了对oHSV诱导的抗肿瘤免疫的理解，并展示了一种有前景的将oHSV与Fn-OMV结合的策略。溶瘤病毒（OV）因其特异性靶向和消除肿瘤的独特能力而在癌症治疗领域引起了极大的关注。最近，OVs治疗的重点已经转移到关注其免疫刺激作用上。研究表明，OV可以通过释放肿瘤相关抗原和炎症信号来诱导抗肿瘤免疫反应。此外，OV 在提高免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效方面显示出前景。探索单独使用OVs或与其他疗法（包括ICB）联合使用的临床试验已经产生了令人鼓舞的结果。然而，OV在功效等方面仍然面临挑战。增强OVs诱导的抗肿瘤免疫原性对于提高其治疗效果至关重要。因此，进一步阐明OVs诱导的抗肿瘤免疫机制并探索增强其免疫原性的策略是需要解决的重要科学挑战。重要的是，OV作为病原微生物，与先天免疫传感器密切相关，炎症小体在引发抗肿瘤免疫反应中起着关键作用，单纯疱疹病毒-1 （HSV-1）诱导先天免疫反应的机制已被广泛研究，导致用于癌症治疗的基于 HSV-1 的 OV（oHSV）的开发取得重大进展。先前的研究表明，HSV-1感染诱导Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）介导的细胞死亡和炎性细胞因子的释放，在先天免疫的调节中起着至关重要的作用。ZBP1 作为 Z 型核酸（Z-NA）的传感器，可以通过其 Zα 结构域检测内源性和外源性 Z-NA，并随后触发下游细胞死亡。Z-NA是一种独特的左旋双螺旋核酸结构。然而，目前尚不清楚 HSV-1 感染期间是否以及如何产生 Z-NA。此外，目前尚无关于oHSV是否通过激活肿瘤中的ZBP1发挥抗肿瘤免疫作用的报道。泛凋亡被定义为一种独特的炎症程序性细胞死亡途径，泛凋亡在肿瘤治疗中起着重要作用，因为这种形式的炎症细胞死亡导致炎症信号分子和细胞内肿瘤抗原的释放，从而引发强大的免疫反应。研究表明，ZBP1 是泛凋亡的关键上游调节因子。此外，研究表明，在肿瘤中诱导泛凋亡可能会显著增强抗肿瘤免疫力。目前关于泛凋亡的调控和激活的研究主要围绕先天免疫传感器展开，表明利用病原微生物诱导泛凋亡用于治疗目的的巨大潜力。由于瘤内菌群与肿瘤预后密切相关，瘤内细菌注射已引起广泛关注。然而，由于细菌的复制能力，瘤内注射活细菌会带来相当大的不受控制的感染和炎症反应的风险。相比之下，来源于细菌的细菌外膜囊泡（OMVs）保留了细菌的高免疫原性，并具有良好的生物安全性。先前的研究表明，当单独使用OMV或与其他药物联合用于癌症治疗时，具有可喜的治疗效果。然而，细菌OMVs和OVs之间是否存在协同治疗效果以及潜在机制尚不清楚。Fn-OMV和oHSV联合治疗的机制示意图（Credit: Nature Communications）该研究表明 oHSV 可能通过诱导 ZBP1 介导的泛凋亡发挥抗肿瘤作用。此外，该研究表明，oHSV 通过产生内源性 Z-RNA 促进肿瘤细胞中 ZBP1 表达的上调。研究还表明，Fn-OMV可以通过干扰泛素化过程上调泛凋亡执行蛋白 D/E （GSDMD/E）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的表达。此外，本研究表明，Fn-OMV与oHSV的联合策略具有强大的抗肿瘤免疫作用。综上所述，本研究通过泛凋亡执行蛋白的关键点，将oHSV与Fn-OMV联系起来。本研究表明Fn-OMVs和oHSV的联合治疗有效抑制了肿瘤生长，提高了ICB的疗效，为癌症治疗提供了策略。原文链接https://doi.org/10.1038/s41467-024-48032-7责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

免疫疗法临床研究

2024-04-01

·今日头条

复旦大学束敏峰团队脑癌研究再获新突破！

作者：Shasha Bian（卞莎莎）导读：脑肿瘤一直是治疗上的难题。其中恶性胶质瘤（Malignant glioma）占所有原发性脑肿瘤的60%，其中位生存期仅约为14个月。近日，复旦大学基础医学院药理学系、教育部/卫健委/医科院医学分子病毒学重点实验室、上海市病原微生物与感染前沿科学研究基地束敏峰团队在国际权威期刊 PNAS（美国科学院院刊）上发表了题为“NSUN5/TET2-directed chromatin-associated RNA modification of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine governs glioma immune evasion” 的研究论文。该研究发现了NSUN5/TET2/RBFOX2轴调控染色质相关RNA代谢的普适规律，揭示了胶质瘤免疫逃逸的新机制，并提出靶向NSUN5是胶质瘤免疫治疗的潜在策略。在此基础上，进一步筛选到逆转胶质瘤免疫逃逸的小分子药物。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38547058/ 研究背景 01 脑肿瘤一直是治疗上的难题。其中恶性胶质瘤（Malignant glioma）是成人中最常见和最恶性的原发性脑肿瘤，占所有原发性脑肿瘤的60%。手术难以完全切除，放疗可能会对患者的神经中枢造成损伤，导致放射性痴呆等后遗症。此外，98%的化疗药物和几乎所有蛋白类药物都未能显示出疗效。该病具有极易复发、极易耐药和预后极差等三大特点，严重威胁着人类的生命健康。近年来，虽然肿瘤免疫治疗对多种类型的肿瘤显示出了令人期待的治疗效果，但胶质瘤对免疫治疗的应答率较低。其根本原因在于胶质瘤处于复杂的肿瘤免疫抑制微环境，即“冷”肿瘤。胶质瘤免疫微环境（TME）与其他实体瘤不同之处在于，其主要由髓系来源的免疫细胞构成，其中最具代表性的是肿瘤相关中性粒细胞（TANs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。束敏峰团队在前期研究中系统揭示了胶质瘤相关中性粒细胞炎性死亡（NETosis）促进胶质瘤免疫逃逸和导致溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV-1）治疗耐药的机制（详见Nature Communications，2024 Jan 2;15(1):131.）。在本项研究中，研究者将目光转向另一种髓系来源的免疫细胞TAMs。TAMs能够调控肿瘤生长、血管生成、免疫调节和化疗的耐药性，在胶质瘤的发生和发展中发挥关键作用。胶质瘤细胞容易发生免疫逃逸，其特征是肿瘤细胞表面高水平表达一种免疫抑制信号分子CD47。CD47与巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）结合，启动抑制性信号通路，导致胶质瘤细胞逃避巨噬细胞的吞噬作用。因此，针对CD47信号通路的治疗策略可以促进胶质瘤内巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长，为抗肿瘤治疗提供了可行的免疫靶点（Veillette & Chen, 2018）。异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变被认为是胶质瘤发病早期发生的重要事件，可用于判断胶质瘤手术切除范围和患者的预后。柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变常见于2级或3级胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中（Sesanto et al., 2021）。大多数IDH突变发生在IDH1精氨酸132（R132）残基或IDH2精氨酸172（R172）残基上。当IDH1和IDH2催化异柠檬酸盐氧化脱羧形成α-酮戊二酸（α-KG）时，IDH1和IDH2突变将α-KG转化为2-羟基戊二酸（2-HG）。肿瘤代谢产物2-HG的积累会引起表观遗传层面上的改变，导致基因组呈现高度甲基化水平，从而抑制α-KG依赖性酶的活性（Rahme et al., 2023）。IDH1突变的神经胶质瘤患者对免疫治疗表现出更高的抵抗力。因此，临床迫切需要一种针对IDH1突变的胶质瘤患者的靶向抑制剂，结合免疫治疗，以更有效地激活胶质瘤的“冷”微环境，从而发挥肿瘤杀伤作用。研究进展 02 在这项研究中，研究人员首先利用单细胞测序数据分析发现，恶性肿瘤细胞中NSUN5的表达水平较低。为了进一步探究NSUN5对胶质瘤细胞生长的影响，研究人员建立了三种过表达NSUN5的胶质瘤细胞系与巨噬细胞的体外共培养模型，并通过体内外实验共同证实了TAMs在NSUN5介导的肿瘤生长调节中的作用（图1）。图1：NSUN5促进了TAMs的吞噬作用为了进一步探究NSUN5促进巨噬细胞吞噬的机制，研究人员进行了mRNA测序分析，并将目标基因锚定在Wnt信号通路的关键分子CTNNB1上。通过Aza-IP测序、RIP以及核质分离等一系列实验证明了NSUN5与CTNNB1新生的染色质相关RNA（caRNA）之间的直接相互作用。他们发现了NSUN5除了经典的28SrRNA甲基转移酶功能外的新功能，即在CTNNB1的caRNA上引入m5C修饰。进一步发现，NSUN5诱导TET2在染色质上的募集，将m5C转化为5hmc。综合质谱分析结果显示，RNA结合蛋白RBFOX2是5hmc的识别蛋白，它识别5hmc并介导其降解。作为CTNNB1的经典下游效应分子，CD47也被相应抑制，从而增强TAMs的吞噬作用，抑制胶质瘤的发展（图2）。图2：m5c的动态修饰针对IDH1突变胶质瘤治疗的挑战，研究人员采用CD47抑制剂RRx-001与IDH1-R132H靶向抑制剂Ivosidenib联合治疗。通过体外细胞水平和小鼠原位胶质瘤模型验证了其抗肿瘤效果。这两种药物的联合使用显示出协同增效的作用，为临床上治疗胶质瘤提供了新的思路（图3）。图3：NSUN5在CTNNB1 caRNA降解和TAM介导的神经胶质瘤细胞吞噬作用中的作用模型。研究结论 03 综上，这项研究揭示了RNA中m5c的动态修饰过程，发现了NSUN5蛋白的新功能，即在caRNA上进行m5c修饰，生成的m5c被TET2氧化为5hmc，随后被RBFOX2识别并降解。此外，以CTNNB1作为关键分子，提出通过调控NSUN5，减少CD47诱导的胶质瘤细胞免疫逃逸，促进巨噬细胞吞噬，重塑胶质瘤免疫微环境的新策略。这为克服神经胶质瘤对免疫治疗的耐药性提供了新的方向。参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38547058/ 1. Veillette A & Chen J (2018) SIRPalpha-CD47 Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy. Trends Immunol39(3):173-184. 2. Sesanto R, Kuehn JF, Barber DL, & White KA (2021) Low pH Facilitates Heterodimerization of Mutant Isocitrate Dehydrogenase IDH1-R132H and Promotes Production of 2-Hydroxyglutarate. Biochemistry60(25):1983-1994 3. Rahme GJ, Javed NM, Puorro KL, Xin S, Hovestadt V, Johnstone SE, Bernstein BE. Modeling epigenetic lesions that cause gliomas. Cell. 2023 Aug 17;186(17) 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

免疫疗法临床研究

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结直肠癌肝转移	临床2期	美国	MediGene AG	2004-07-01
肝转移	临床2期	美国	MediGene AG	2004-07-01
肝癌	临床2期	美国	MediGene AG	2004-07-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2009	临床2期	肝转移	22	NV1020	壓衊構齋簾蓋窪鹽憲觸(積鑰簾壓網餘顧簾選鑰) = 糧淵蓋廠觸齋製蓋製顧積鏇鏇範廠觸簾襯窪鹹 (選積顧鬱襯製艱獵糧壓, 36–90) 更多	-	2009-05-20
NV1020 (ASGCT2009)	临床2期	肝转移 5FU-based treatment \| FOLFOX \| FOLFIRI ... 更多	22	NV1020	淵鬱構願鏇鹹構餘積鹽(糧範鑰築壓艱艱夢襯憲) = 醖築夢範顧憲艱鏇獵蓋顧繭鑰鏇憲餘膚遞獵鏇 (艱範淵選廠憲簾艱鹽鑰 ) 更多	积极	2009-05-01
NV1020 (ASGCT2009)	临床2期	肝转移 5FU-based treatment \| FOLFOX \| FOLFIRI ... 更多	22	Conventional chemotherapy	淵鬱構願鏇鹹構餘積鹽(糧範鑰築壓艱艱夢襯憲) = 膚鹽製餘衊遞艱鑰淵衊顧繭鑰鏇憲餘膚遞獵鏇 (艱範淵選廠憲簾艱鹽鑰 ) 更多	积极	2009-05-01
ASCO2008	临床2期	结直肠癌肝转移	22	NV1020	願構築壓鹽網觸膚觸餘(艱艱築糧積窪齋憲鑰構) = 糧糧築構蓋繭齋膚壓齋範顧願膚獵蓋艱淵鹽夢 (糧糧糧鏇網鬱網餘壓衊, [30 ~ 65]) 更多	-	2008-05-20