反义寡核苷酸疗法进入关键3期试验，97%患者症状改善

Ionis Pharmaceuticals近期宣布其关于天使综合征（Angelman syndrome, AS）的1/2a期研究HALOS已经完成了多次剂量递增部分，并取得了积极成果。研究结果表明，ION582这种在研反义寡核苷酸疗法能够持续改善患者的沟通、认知和运动功能，高达97%接受中、高剂量的患者症状得到缓解。基于这些积极结果，Ionis计划与监管部门讨论，并在2025年上半年启动关键3期研究。

天使综合征是一种严重的神经发育障碍，主要由母体的UBE3A基因突变或功能丧失引起。数据显示，每2.1万人中约有1人患有此病。AS患者通常在儿童早期表现出严重的智力缺陷、平衡与运动障碍，同时伴有癫痫发作和共济失调，其发育水平常停留在4-6岁的阶段。虽然寿命正常，但生活需要完全依赖护理人员。目前，天使综合征的部分症状可以通过现有药物得到缓解，但尚无获批疗法能够彻底改变疾病进程。

HALOS试验是一项全球性的开放标签研究，共纳入了51名年龄在2至50岁之间的AS患者。此次公布的结果来自试验第6个月时的多次剂量递增部分。数据显示，ION582治疗显著改善了所有年龄层和基因型患者的关键功能。在试验第4个月时，由临床医生评估的Bayley-4认知评分显示，患者在沟通、认知和运动功能方面的改善超过了天使综合征自然史研究中的患者。而通过患者父母报告的Vineland-3评分和观察者报告的沟通能力指标中，也观察到患者在关键功能领域的显著改善。此外，在试验第6个月时，97%的受试者在天使综合征症状-临床医生总体印象变化评分上表现出临床意义的整体改善。

ION582在所有剂量水平下均表现出良好的安全性和耐受性，未有患者因药物相关不良反应而终止研究。这种通过脊椎穿刺鞘内给药的在研疗法旨在抑制UBE3A反义转录本的表达，并激活父体的UBE3A等位基因，从而增加患者大脑中的UBE3A蛋白的产生。临床前研究显示，ION582能够显著增加动物的学习和记忆功能，以及其大脑中UBE3A蛋白的表达。美国FDA已在2022年授予ION582孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。

除了Ionis，Ultragenyx Pharmaceutical也在天使综合征领域取得了积极进展。其在研ASO疗法GTX-102的1/2期试验结果显示，患者在第170天时即显示出快速且具有临床意义的多领域功能改善，一些患者在第758天时继续显示出长期的临床益处。基于这些数据，Ultragenyx计划启动关键性的3期临床试验。