华科大团队发现肝癌免疫联合治疗策略

尽管免疫治疗在肝细胞癌（HCC）治疗中取得了一定的成效，但HCC依然是重大健康威胁之一。2023年7月29日，华中科技大学夏丽敏团队在《Advanced Science》期刊上发表了一篇研究论文，题为“SOX12通过促进调节性T细胞浸润和免疫抑制，促进肝细胞癌的进展和转移”。该研究揭示了一个关键转录因子SOX12在肝癌免疫微环境中的作用。

研究表明，在HCC同种移植模型中，SOX12的过表达会导致肿瘤内调节性T细胞（Treg）的增加和CD8+T细胞的减少，从而加速肿瘤转移。在通过DEN/CCl4诱导的HCC模型中，特异性敲除SOX12能够减缓病情，而特异性敲入则会加速HCC的进展。机制上，SOX12通过转录激活C-C型趋化因子配体22（CCL22）的表达，促进Treg的招募，并转录上调CD274，抑制CD8+ T细胞的浸润。敲低CCL22或PD-L1可以减弱SOX12介导的肝癌转移效应。

此外，通过抑制CCL22的受体CCR4，或者通过特异性抑制Treg的CCR4，可以阻断SOX12介导的肝癌转移。在HCC细胞中，SOX12过表达的上游信号被鉴定为转化生长因子β1（TGF-β1）/TGFβR1-Smad2/3/4。使用C-021或TGFβR1抑制剂Galunisertib与抗PD-L1联合应用于两种HCC模型中，表现出增强的抗肿瘤作用。

综上所述，发现SOX12通过CCL22/CCR4-Treg和PD-L1-CD8+T轴参与HCC的免疫抑制。阻断CCR4或TGFβR1可以提高SOX12介导的HCC对抗PD-L1治疗的效果。

背景介绍：
肝细胞癌（HCC）是全球范围内的重大健康负担。长期以来，HCC的治疗选择有限，但免疫检查点阻断（ICB）在近年来取得了突破。经典的免疫检查点程序性死亡1（PD-1）主要在免疫细胞中表达，而其配体程序性死亡配体1（PD-L1）则在肿瘤细胞和其他细胞中表达。在肿瘤免疫微环境（TIME）中，免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用形成了一个异质性和免疫抑制的生态系统，促进肿瘤的进展和转移。ICB的低响应率和免疫毒性严重影响了其在HCC患者中的应用，强调了对HCC细胞与免疫细胞相互作用的深入了解。

调节性T细胞（Tregs）通过负向调节免疫反应来维持免疫系统稳态，通常在抑制性TIME中发挥关键作用。Tregs广泛浸润于多种肿瘤中，通过多种机制促进肿瘤进展和转移，其中CCL22和其受体CCR4是负责招募Tregs并促进肿瘤免疫逃逸的主要趋化因子。CCR4在90%以上的人类Tregs中表达，而CCL22也在许多人类癌症中过度表达。

研究发现的重要性：
考虑到SOX12-CCL22/CCR4和SOX12-PD-L1轴在TIME重构和HCC进展中的关键作用，研究人员评估了CCR4抑制剂（C-021）和PD-L1抑制剂联合在HCC模型中的抗肿瘤效果。结果显示，与单独用药相比，联合治疗组显著抑制了肿瘤生长，提高了小鼠的生存率，并减少了肺转移。同时，联合治疗显著增加了CD8+ T细胞的比例。

此外，使用TGFβR1抑制剂Galunisertib联合抗PD-L1也展示了在抑制肿瘤进展和转移方面的显著效果。与单独治疗相比，联合治疗显著增加了效应性CD8+ T细胞的浸润。

结论：
本研究揭示了SOX12对HCC免疫微环境的新调节机制，提出了两种潜在的联合免疫治疗策略，为HCC的免疫治疗提供了新的依据。

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