吕志民团队在Cell Metab中揭示Warburg效应如何通过乳酰化影响DNA损伤修复机制

一百年前，德国生物化学家奥托·瓦尔堡发现，即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞仍然优先通过糖酵解而不是三羧酸循环来获取能量，这一现象称为瓦尔堡效应。瓦尔堡效应的机制在于肿瘤细胞显著增加葡萄糖的摄取和乳酸的生成，同时抑制线粒体中的丙酮酸代谢。乳酸作为能量来源、糖异生前体和信号分子，对多种细胞功能至关重要。乳酸还可以用作乳酰基供体进行蛋白质乳酰化，从而调节关键的细胞活动。在糖酵解过程中，乳酸从丙酮酸生成，而丙酮酸激酶M2（PKM2）作为丙酮酸生成酶，在四聚体状态下具有较高的活性，能够将磷酸烯醇丙酮酸（PEP）和ADP转化为丙酮酸和ATP，并在肿瘤细胞中高度表达。

2024年8月6日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心和浙江大学基础交叉研究院的吕志民教授团队在《Cell Metabolism》杂志上发表了题为《乳酰化：将瓦尔堡效应与DNA损伤修复联系起来》的重要评述，阐述了瓦尔堡效应通过乳酰化调控DNA损伤修复的关键机制。

吕志民教授曾在《Nature》和《Cell》等杂志上发表多篇论文，揭示了瓦尔堡效应及PKM2调控肿瘤发生发展的重要机制。研究发现，在受体酪氨酸激酶激活的条件下，PKM2可以进入细胞核内磷酸化组蛋白H3，并诱导β-catenin介导的c-Myc表达，增加LDHA的表达以促进乳酸生成，从而促进瓦尔堡效应和肿瘤进展。然而，瓦尔堡效应及PKM2是否在胶质母细胞瘤（GBM）中参与DNA损伤修复过程，并介导化疗抵抗和肿瘤进展尚不清楚。

北京天坛医院的张伟教授和江涛院士在同期《Cell Metabolism》杂志上发表了题为《糖代谢重编程诱导XRCC1乳酰化赋予ALDH1A3过表达的胶质母细胞瘤治疗抵抗》的研究论文。吕志民教授应邀对这一发现进行重要总结与评述。研究指出，醛脱氢酶1家族成员A3（ALDH1A3）是胶质母细胞瘤中最常见的ALDH同工酶，负责将醛氧化成羧酸。研究揭示了ALDH1A3的非代谢依赖新功能，即其与PKM2相互作用并促进PKM2四聚体的形成，进而在胶质母细胞瘤干细胞中促进乳酸积累，促进DNA修复蛋白XRCC1的乳酰化修饰及入核，最终促进DNA修复和肿瘤进展。研究还筛选鉴定了一个可以打破ALDH1A3与PKM2相互作用的小分子化合物D34-919，与化疗药物TMZ联用可显著增强其抗肿瘤效果。

该评述指出，瓦尔堡效应不仅是一个代谢现象，其对多种非代谢细胞活动具有关键影响。糖酵解中的代谢酶和代谢物往往具有“多重功能”，可以通过代谢及非代谢依赖的方式改变肿瘤细胞的各种重要活动。瓦尔堡效应在肿瘤细胞中与线粒体功能、基因转录、细胞周期和免疫逃逸等过程紧密相连。本研究揭示了非糖酵解酶ALDH1A3与PKM2的相互作用增强糖酵解和乳酸生成的机制，并展示了瓦尔堡效应通过乳酸介导的蛋白乳酰化调控DNA损伤修复的新发现。干预这一过程在提高胶质母细胞瘤对DNA损伤诱导疗法的敏感性方面具有巨大潜力。

在肿瘤中，基因突变和特有的微环境往往会导致代谢酶功能发生变化，并赋予其新的非代谢功能。吕志民团队的研究成果对全面系统认知肿瘤代谢具有开创性的理论意义。

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