ALDH2

夜深人静，灯光昏黄，一杯小酒在手，独处时的仪式感瞬间拿捏了。有人说，“小酌怡情，不醉不归”，仿佛人生就该微醺着过；也有人摇头叹气，“酒是穿肠毒，喝多伤肝肾”，一句话浇灭了浪漫的泡泡。可最近，关于“深夜这一杯”到底是福是祸，竟扯上了一个意想不到的角色——胆固醇。哈佛大学研究团队发表于JAMA Network Open一项覆盖超5万名日本人、长达10年追踪的大型研究[1]揭晓了一个颇为反转的结论：适量喝酒的人，坏胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇，LDL-C）水平降了、好胆固醇（高密度脂蛋白胆固醇，HDL-C）水平升了；而戒了酒的人，胆固醇水平反而变差了。十年追踪，酒精撬动的血脂变奏如果把血管比作城市中的道路，那血脂中的两种主要成分——LDL-C和HDL-C——就像在道路上穿梭的不同“交通工具”，负责运输胆固醇等物质。就像城市交通要想顺畅，就得有秩序；我们的血管也一样，血脂的“运作”必须维持在一个平衡的状态。其中，LDL-C更像是一群“不守规矩”的货车，它们把胆固醇从肝脏运往身体的各个角落，但如果数量太多，就容易在“沿路”乱丢货物——胆固醇会沉积在血管壁上，形成斑块，久而久之堵塞血管，所以它也被称为“坏胆固醇”。相比之下，HDL-C则是“城市环卫车”，负责把多余的胆固醇从血管壁清理干净，送回肝脏处理，是名副其实的“好胆固醇”。问题来了，喝酒，到底是让这些“交通工具”更加有序，还是彻底打乱了交通秩序？喝多喝少，胆固醇“反应”各不同研究人员首先把目光锁定在那些“开始喝酒”的人身上（队列1），看看每天多喝一杯（约含10g纯酒精）会不会对血脂造成什么影响。结果令人很意外，这些刚开始喝酒的人，“坏胆固醇”（LDL-C）下降了，“好胆固醇”（HDL-C）反而上升了。而且无论是啤酒、葡萄酒还是烈性酒，都表现出类似的效果。换句话说，不挑酒，关键在于“喝”了没。不过，研究团队并不满足于知道“喝与不喝”的区别，他们进一步“掰开揉碎”来分析不同饮酒量的效果，结果发现饮酒量和血脂水平之间，藏着一条剂量-反应曲线。更为形象地来理解，这好比一场“胆固醇的交通改造工程”：每天多喝一杯酒，路上的“堵车货车”（LDL-C）就会减少一点，而“城市环卫车”（HDL-C）则越来越多。本想靠戒酒“回血”，结果血脂先“翻车？话说回来，如果喝酒能让“好胆固醇”提升，那戒酒会不会反过来让血脂变差？在我们的传统认知中，戒酒几乎等同于“重获新生”：肝脏清爽了，皮肤好了，血脂也该恢复元气了吧？但这项研究的结果再次让人“震碎三观”。当人们停止每天1杯酒的饮用习惯后，LDL-C（坏胆固醇）不降反升，HDL-C（好胆固醇）则会下降。而且这种趋势也并不取决于酒的种类，只要戒酒，血脂就有可能“跑偏”。简而言之：戒酒与LDL-C水平升高和HDL-C降低相关。之前喝得越多，戒得越猛，血脂波动也越大。对于其中潜在的机制，研究人员指出，在酒精依赖人群中，戒酒会降低IGFBP-1（一种与脂代谢相关的蛋白），从而影响HDL-C的水平。看到这里可能会有点懵：那到底还要不要戒酒？别误会，戒酒从长远来看仍然对身体有益，尤其是肝脏、胰腺和癌症风险等方面。总的来看，这项研究向我们展示了一个有趣的现象：开始喝酒的人，LDL-C有所下降，而HDL-C则上升；而一旦戒酒，这两个指标反而朝着相反方向变化——LDL-C上升、HDL-C下降，并且这种变化还呈现出“剂量-反应关系”。大脑的“保护伞”，但要“点到为止”这听起来或许让人有些意外，但其实也并不是孤例。关于“适度饮酒可能带来健康益处”的讨论，在科学界早已有过不少声音。比如，来自山东大学齐鲁医学院的研究团队就对91万余名成年人长达12年的追踪研究，探讨了喝酒量与健康风险的关联[2]。该研究表明，当前轻度至中度喝酒者（女性每周≤7杯、男性≤14杯）的全因死亡风险较终身不喝酒者降低13％-23％，心血管疾病、阿尔茨海默症及流感相关死亡风险降幅显著。[注：这里的1杯酒相当于含有14g酒精≈490-700mL啤酒（酒精度数为3.5％）≈210mL红酒（酒精度数为13％）≈70mL烈酒（酒精度数为40％）]从下图来看，当每日饮酒量在1杯左右的时候，全因死亡风险达到最低值，约降低20％。而哈佛大学的另一项曾发表在《美国心脏病学会杂志》上的研究[3]发现，相比不喝酒或极少喝酒（每周少于1杯）的人，轻度到中度饮酒者（每周1至14杯）发生主要心血管不良事件的风险要低22％。研究者进一步指出，适量饮酒似乎可以长期降低大脑的压力信号水平，从而减轻心血管系统的负担。值得关注的是，JAMA Network Open上曾发表的一项涵盖超393万人的全国回顾性队列研究[4]又道出了适量饮酒的另一好处：与不喝酒的群体相比，持续轻度和中度喝酒的人罹患全因痴呆症的风险降低。此外，如果从不喝酒逐渐培养起轻至中度饮酒的习惯，也能表现出全因痴呆症和阿尔茨海默病（AD）患病风险下降。也就是说，每天喝一点，反而可能对大脑有“保护”作用。更有意思的是，如果一个人原本滴酒不沾，但后来养成了“偶尔小酌”的习惯，也能看到风险下降的趋势。研究团队进一步指出，轻至中度喝酒可能通过激活某些“促生存”通路、减少神经炎症，从而对认知功能起到保护作用。这就像是为大脑撑了一把伞，帮它们抵御时间和病变的侵袭。不过，看到这里，“无酒不欢”的“喝酒党”们先别着急举杯庆祝。研究也明确指出，一旦饮酒量过大，风险就开始“反转”。重度饮酒者患痴呆的风险不降反升。而且，“适量”这两个字，说起来容易，做起来难。每个人的“安全剂量”并不一样——性别、体重、基因代谢能力（比如乙醛脱氢酶的活性）都会影响酒精在体内的代谢速度。即便是“适度”，也可能悄悄给身体带来其他伤害，比如增加癌症风险。并且研究[2]也能看出“小酌”虽怡情，但“大饮”真伤身。具体而言，相较于终身不喝酒的群体，重度喝酒的人（女性每周喝酒量> 7杯，男性每周喝酒量>14杯）患癌死亡风险增加了24％，甚至远高于轻度喝酒者。所以，本篇内容并不是在鼓励大家为了健康而去喝酒，尤其是节假日聚会扎堆的时节，切记“不过量、不劝酒、不硬喝”，别把“适量”变成“失控”。 仍需指出的是，上述几项研究均不能直接推断因果关系。参考资料：[1]Suzuki T,Fukui S, Shinozaki T, et al. Lipid Profiles After Changes in Alcohol Consumption Among Adults Undergoing Annual Checkups. JAMA Netw Open. 2025;8(3):e250583. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.0583[2]Tian Y, Liu J, Zhao Y, Jiang N, Liu X, Zhao G, Wang X. Alcohol consumption and all-cause and cause-specific mortality among US adults: prospective cohort study. BMC Med. 2023 Jun 7;21(1):208. doi: 10.1186/s12916-023-02907-6. PMID: 37286970; PMCID: PMC10249162.[3] Mezue K, Osborne MT, Abohashem S, Zureigat H, Gharios C, Grewal SS, Radfar A, Cardeiro A, Abbasi T, Choi KW, Fayad ZA, Smoller JW, Rosovsky R, Shin L, Pitman R, Tawakol A. Reduced Stress-Related Neural Network Activity Mediates the Effect of Alcohol on Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol. 2023 Jun 20;81(24):2315-2325. doi: 10.1016/j.jacc.2023.04.015. PMID: 37316112; PMCID: PMC10333800.[4] Jeon KH, Han K, Jeong SM, Park J, Yoo JE, Yoo J, Lee J, Kim S, Shin DW. Changes in Alcohol Consumption and Risk of Dementia in a Nationwide Cohort in South Korea. JAMA Netw Open. 2023 Feb 1;6(2):e2254771. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.54771. PMID: 36745453.撰文 | 木白编辑 | 木白● 热议！大三甲科主任被同事悬赏式举报挪用公款、大额财产来源不明！已停职调查！网友：有些主任职场霸凌、滥用权力、不干不净，该管管了● 益生菌别乱吃！多项研究：不仅促进癌症生长，甚至诱导肠道致病菌毒性飙升，引爆感染危机！● 热议！院领导集体痛哭：发不出下个月工资了！江西一医院突然停诊！浙江一骨科医生在岗期间猝死，年仅35岁！当医生又穷又累，以后咋办？版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

The discovery and preclinical efficacy of ANS-858, a proprietary, selective, reversible, orally bioavailable ALDH2 inhibitor will be presented at 48th Annual Scientific Meeting of the Research Society on Alcohol. SAN FRANCISCO, April 2, 2025 /PRNewswire/ -- Amygdala Neurosciences, Inc., a biopharmaceutical company dedicated to the research and development of novel therapies for addiction and compulsive overeating disorders, has announced a significant milestone in its drug development pipeline. The company has selected ANS-858 as its lead clinical candidate. This marks a crucial step forward in bringing a potentially transformative treatment to patients suffering from these debilitating conditions. ANS-858 is a new, proprietary, small molecule inhibitor of aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2). By inhibiting ALDH2, ANS-858 aims to reduce the rewarding effects associated with alcohol and other substances, thereby mitigating the risk of relapse and offering a path toward abstinence while also reducing anxiety. The selection of ANS-858 follows an extensive preclinical evaluation demonstrating strong efficacy, selectivity, and a favorable safety profile. ALDH2 inhibition represents a promising mechanism for reducing consumption of addictive drugs by affecting the mesolimbic dopamine reward pathway to reduce cravings. Unlike traditional therapies, ANS-858 is designed to provide greater tolerability, improved dosing flexibility, and optimized pharmacokinetics. "Amygdala Neurosciences is committed to advancing the treatment landscape for substance use disorder, a condition with significant unmet medical need," said Brent K Blackburn, PhD, CEO. "The selection of ANS-858 for clinical development marks a key milestone in our mission to develop safe and effective therapeutics for individuals struggling with SUD. Our team is preparing to initiate first-in-human clinical trials to evaluate ANS-858's potential in reducing addictive drug consumption and promoting recovery." One in five adult Americans, or 48 million people, have a diagnosis of a substance use disorder. Alcohol use disorder affects over 28 million adults in the United States, yet current treatment options remain limited. There are 1.2 million patients with cocaine use disorder, where no medical treatment options are available. ANS-858 is designed to provide a targeted, pharmacological approach to modulating dopamine biosynthesis in the brain without affecting basal levels, offering a novel alternative to existing therapies. Amygdala Neurosciences plans to submit an Investigational New Drug (IND) application to the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and advance ANS-858 into Phase 1 clinical trial. Amygdala Neurosciences to present at the Research Society on Alcohol. The Annual Scientific Meeting of the Research Society on Alcohol (RSA) aims to bring together alcohol researchers from various disciplines to share their latest findings and stay updated on new research developments. It fosters both professional and personal interactions in a collaborative environment. The meeting is being held in New Orleans, LA, June 21-25, 2025. About ANS-858 ANS-858, a proprietary new chemical entity, works in the brain's 'neural interface between motivation and action' to reduce the dopamine surge responsible for craving. Inhibition of ALDH2 has been shown to reduce drug seeking behavior in preclinical studies against multiple addictive agents and has the potential for use as pharmacotherapy for substance use disorders (SUD), binge-eating, and anxiety. Amygdala Neurosciences is developing ANS-858 for the safe treatment of SUD that includes alcohol and cocaine use disorders. About Amygdala Neurosciences, Inc . Amygdala Neurosciences is developing ANS-858 to curb craving. Its mission is to treat individuals who experience harmful cravings associated with chemicals of addiction and food. The company was formed based on technology discovered and developed by members of the companies' leadership team while at CV Therapeutics and acquired from Gilead Sciences. Research reported in this press release was supported by the National Institute On Alcohol Abuse And Alcoholism of the National Institutes of Health under Award Numbers U43AA030689 and R43AA029311. The content is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of the National Institutes of Health. SOURCE Amygdala Neurosciences Inc. WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

引言 你是否知道，每5个死亡病例中就有1个与心力衰竭相关？这个沉默的"心脏杀手"正以惊人的速度吞噬全球健康——但一项改写医学史的研究带来了曙光。3月4日，由42国研究人员联手完成、发表在顶级期刊《Nature Genetics》的突破性研究“Genome-wide association study meta-analysis provides insights into the etiology of heart failure and its subtypes”，首次绘制出心力衰竭的完整基因图谱，在190万人的生命密码中找到了66个致命"漏洞"，其中37个是前所未见的新发现！ 这项研究犹如在人类基因组的浩瀚星海中定位了66盏"危险信号灯"：从调控心跳节律的PITX2基因，到加速心肌衰老的IGFBP7基因，研究人员不仅破解了不同心衰亚型的遗传密码，更发现肾脏、血管甚至脂肪组织都在暗中操控心脏命运。通过革命性的"基因侦探"技术——孟德尔随机化分析，研究颠覆了传统认知：血压飙升对某些亚型心衰的杀伤力是普通人群的2倍，而长期被忽视的饮酒习惯，竟会使特定基因携带者的发病风险暴增87%！ 更令人振奋的是，这项研究开启了精准医疗的新纪元：通过唾液基因检测，未来能提前19年预警79%的高危人群；针对不同基因变异的个性化治疗方案，将从根源改写"一刀切"的治疗困局。你的DNA里不仅记录着祖先的印记，更蕴藏着对抗疾病的终极武器。 心力衰竭：全球健康的"沉默杀手"终于遇到对手 心力衰竭（Heart Failure, HF）被称为"21世纪心血管疾病最后的战场"。全球每年有超过6400万人受其困扰，每5例死亡中就有1例与之相关。但长期以来，这个疾病的基因密码就像被锁在迷雾中的宝箱——直到今天，一项发表在《自然·遗传学》的里程碑研究，用190万人的基因数据为我们打开了这扇门。 这项由42个国家团队合作完成的研究，首次系统揭示了心力衰竭及其亚型的遗传密码。研究团队分析了1,946,349人的基因组数据，其中包含153,174名心力衰竭患者。令人震惊的是，44,012例非缺血性心力衰竭（ni-HF）患者中，有5,406例属于射血分数降低型（ni-HFrEF），3,841例属于射血分数保留型（ni-HFpEF）。这些数字背后，藏着破解疾病密码的关键线索。 基因地图上的66个"危险信号灯" 就像GPS定位系统标记风险区域，研究团队在人类基因组中精准锁定了66个与心力衰竭相关的遗传位点（Loci）。其中37个是首次被发现——这相当于在疾病地图上点亮了37盏全新的警示灯。 特别值得注意的是： ACTN2和BAG3基因：这两个"明星基因"与心肌细胞结构直接相关，突变会导致扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy, DCM） PITX2基因：调控心脏电信号，与房颤（Atrial Fibrillation, AF）风险密切相关 IGFBP7基因：这个新发现的"衰老开关"会加速心肌细胞老化，尤其在射血分数保留型心衰（HFpEF）中作用显著 研究还发现，这些基因位点像"多米诺骨牌"一样产生连锁效应——46个位点（70%）与非缺血性亚型相关，而20个位点专门影响普通型心衰。这种精准定位，为未来个性化治疗提供了基因层面的"靶点地图"。 心脏之外的秘密：肾脏、血管竟成"幕后推手" 颠覆传统认知的是，研究发现心力衰竭的发病机制远不止心脏本身。通过遗传力富集分析（Heritability Enrichment Analysis），研究人员发现： 肾脏组织在射血分数保留型心衰（ni-HFpEF）中遗传贡献度最高 胰腺和脂肪组织通过代谢途径影响疾病进程 血管平滑肌细胞的基因变异会同时增加动脉硬化和心衰风险 这解释了为何临床上HFpEF患者常合并糖尿病、肥胖等代谢问题。就像多米诺骨牌效应，看似无关的器官通过基因网络共同推倒了"心脏健康大厦"。 解码风险因素：血压、肥胖、吸烟的基因真相 通过孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析，研究揭示了惊人发现： 血压每升高1个标准差，射血分数降低型心衰风险激增92%（OR=1.92） BMI指数每增加1个单位，HFpEF风险上升87%，但对HFrEF影响较小 吸烟使心衰风险增加26%，而饮酒尤其危害HFrEF患者（风险增加87%） 更值得关注的是，该研究推翻了一些传统认知： 2型糖尿病（T2D）对心衰的直接影响被高估，其关联可能源于共同的上游机制 冠心病（CAD）仅影响普通型心衰，与非缺血性亚型无直接因果关系 基因指导治疗：从"一刀切"到精准打击 这项研究最激动人心的突破，在于为精准医疗提供了分子路线图： BACH1-YAP通路：调控心肌细胞再生，可能成为心脏修复治疗的突破口 KLF12-CDKN1A轴：控制细胞衰老进程，或可开发抗纤维化新药 NR3C1基因：解释为何醛固酮受体拮抗剂（如螺内酯）能改善心衰预后 针对不同亚型，治疗方案将发生革命性变化： HFrEF患者：靶向FLNC/BAG3等心肌结构基因的基因疗法 HFpEF患者：针对IGFBP7的抗衰老治疗+肾脏保护策略 非缺血性心衰：调控ALDH2基因的酒精代谢通路可能预防病情恶化 你的基因报告单：未来预防心衰的"生命密码" 研究团队开发的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）显示： 处于遗传风险最高10%的人群，心衰风险是普通人群的2.89倍 通过基因检测可提前19年预警79%的高危个体 这意味着，未来通过简单的唾液基因检测，就能获得个性化的预防方案： 高风险人群：加强血压监测（每季度1次）+ 定制运动方案 CACNA1C基因携带者：避免使用特定钙通道阻滞剂 KCNQ1变异者：需要更严格控糖+心电图筛查 改写命运：从基因认知到生命重塑 这项研究不仅揭开心力衰竭的遗传密码，更指明了一条主动健康管理的新路径： 饮食革命：携带APOEε4等位基因者需严格控脂，而FTO基因携带者应重点控制碳水化合物 运动处方：ACTN3基因型决定最佳运动强度，RR型适合耐力训练，XX型需要抗阻练习 环境调控：表观遗传学（DNA甲基化）研究显示，空气污染会使IL-6基因表达升高3倍 我们正从“治疗疾病”转向“预测健康”。每个人的基因都是一本写满生命密码的书，现在我们有能力读懂它，并书写更健康的未来。 这项跨越国的基因解密工程，不仅让我们在对抗心力衰竭的征途上迈出关键一步，更预示着精准医疗时代的全面到来。当我们能通过基因预判疾病轨迹，健康将不再是被动防守，而是主动掌握的生命选择。 参考文献 Henry, A., Mo, X., Finan, C. et al. Genome-wide association study meta-analysis provides insights into the etiology of heart failure and its subtypes. Nat Genet (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-024-02064-3 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature Biotechnology | 活细胞RNA追踪革命：CRISPR新技术首次实现天然RNA单分子实时成像 热文 Nature | "分子剪刀"失控催生癌症"通用抗原" 热文 Nature | 胰腺癌的神经黑客行动：揭秘癌细胞如何“策反”神经元加速扩散 热文 Nature Biotechnology | 借菌造药：噬菌体巧用大肠杆菌打造活体药物车间 热文 Nature | 当癌细胞开始“抱团取暖”：破解肿瘤生存的致命同盟