针对CSF-3R(GCSFR)的融合蛋白——艾贝格司亭α

艾贝格司亭α，又称Benegrastim，商品名亿立舒，是一种针对CSF-3R(GCSFR)的融合蛋白，由亿一生物医药开发（上海）有限公司研发，用于治疗中性粒细胞减少、发热、乳腺癌、帕金森等疾病。该产品于2023年05月06日在中国获得上市批准，用于预防和治疗接受化疗药物后出现的中性粒细胞减少症。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF/ CSF3）是一种多效性细胞因子，由CSF3表达。G-CSF是一种造血生长因子，通过与其受体CSF-3R结合，调节粒细胞前体的活力、增殖、分化以及中性粒细胞的功能（图1）。CSF-3R在中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、造血干/祖细胞（hematopoietic stem/progenitors cells, HSPCs)、以及B淋巴细胞和NK细胞的亚群上表达。然而最近的研究发现，在许多血液系统恶性肿瘤和几种实体癌中，异常的CSF-3R表达和信号传导可能具有致癌作用。具体而言，CSF-3R在鼻咽癌、口腔癌、乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌的癌细胞中过度表达，数据表明CSF-3R可能在癌症进展中发挥作用[1,2,3,4]。

Benegrastim，又称F-627，是一种重组人G-CSF二聚体，在氨基末端含有G-CSF，在羧基末端含有人IgG2-Fc片段。Benegrastim是CSF-3R的激动剂，通过与CSF-3R结合激活其信号通路。

据智慧芽新药情报库的数据统计，关于中性粒细胞减少的研发项目除了在中国获批外，还在美国和欧盟申请上市，在俄罗斯、乌克兰等5个国家已进入临床3期试验。发热相关试验在中国已进入临床3期。

据智慧芽新药情报库的数据统计，Benegrastim共涉及15个适应症，目前都已进入临床试验阶段。

申请上市提交的数据主要来自于NCT03252431和NCT02872103的试验数据。这两项试验分别评估了Benegrastim在接受化疗的Ⅰ-Ⅲ期和Ⅱ-Ⅳ期乳腺癌成年女性中的疗效和安全性。在NCT03252431研究中，患者随机分配到Benegrastim组或Neulasta组。在NCT02872103研究中，患者随机分配接受Benegrastim或安慰剂治疗。这两项研究的主要终点是第1个化疗周期中4级中性粒细胞减少症的持续时间，即中性粒细胞绝对计数低于0.5×10⁹/L的天数。结果显示，Benegrastim组和Neulasta组的患者4级中性粒细胞减少症的平均持续时间均为0.2天；与安慰剂组的3.9天相比，接受Benegrastim治疗的患者4级中性粒细胞减少症的平均持续时间为1.3天（P<.0001）。

NCT03252431研究显示，在全因死亡的受试者中，Benegrastim组197名受试者中有1名(0.51%)，Neulasta组196名受试者中有2名 (1.02%) ；严重不良事件（SAE）的发生率，Benegrastim组为 12/197 (6.09%) ，Neulasta组为 3/196 (1.53%) 。NCT02872103研究显示，在1-4化疗周期中全因死亡的受试者中，Benegrastim组和安慰剂组均为0；在4个化疗周期中，SAE的发生率，Benegrastim组为 4/83 (4.82%) ，安慰剂组为 11/39 (28.21%) 。

根据智慧芽专利数据库的检索结果，与该产品相关的授权专利标题为《重组人G-CSF二聚体及其在治疗神经系统疾病中的用途》。本发明提供了一种重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)二聚体，具有比G-CSF更长的血清半衰期和增强的生物活性。所述二聚体由两个G-CSF-Fc复合物通过Fc片段的二硫键配对形成，并包含G-CSF单体、IgG2的Fc片段以及连接G-CSF单体和Fc片段的肽。该rhG-CSF可用于治疗神经性疾病。专利号为CN102906120A（有效），申请日为2011年5月25日。

根据智慧芽新药情报库的数据统计，全球共有上百款靶向CSF-3R的药物，已获批上市的有106款，其中中国有多家企业也在开发CSF-3R相关药物。华北制药开发的重组人粒细胞刺激因子（吉赛欣）于2007年4月11日在中国获批上市。

根据智慧芽新药情报库的数据统计，截至2023年5月12日，全球共有一百多款与中性粒细胞减少相关的药物获批上市，其中多数为生物类似药，药物类型以集落刺激因子为主，共有116款。这些药物主要作用于CSF-3R，已有103款获批上市，其次为CSF-2R，目前有14款获批上市。

图6 中性粒细胞减少治疗药物的靶点分布（部分展示）

参考文献：

1.Agarwal S, Lakoma A, Chen Z, Hicks J, Metelitsa LS, Kim ES, et al. G-CSF promotes neuroblastoma tumorigenicity and metastasis via STAT3-dependent cancer stem cell activation. Cancer Res (2015) 75:2566–79. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2946

2.Wang L, Arcasoy MO, Watowich SS, Forget BG. Cytokine signals through STAT3 promote expression of granulocyte secondary granule proteins in 32D cells. Exp Hematol (2005) 33:308–17. doi: 10.1016/j.exphem.2004.11.014

3.Wojtukiewicz MZ, Sierko E, Skalij P, Kaminska M, Zimnoch L, Brekken RA, et al. Granulocyte-colony stimulating factor receptor, tissue factor, and VEGF-r bound VEGF in human breast cancer in loco. Adv Clin Exp Med (2016) 25:505–11. doi: 10.17219/acem/62398

4.Touw IP, Van De Geijn GJ. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor in normal myeloid cell development, leukemia and related blood cell disorders. Front Biosci (2007) 12:800–15. doi: 10.2741/2103

5.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03252431?term=NCT03252431&draw=2&rank=1

6.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02872103?term=NCT02872103&draw=2&rank=1&view=results