Gastric adenoma

Astellas Pharma’s claudin 18.2-directed cytolytic antibody has been approved by the European Commission (EC) as part of a first-line combination treatment for a subset of gastric cancer patients. Vyloy (zolbetuximab) has been authorised for use alongside fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy to treat adults with locally advanced unresectable or metastatic human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative gastric or gastro-oesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma whose tumours are claudin 18.2 positive. The European Medicines Agency (EMA) has also recommended that the drug’s designation as an orphan medicinal product be maintained due to the poor survival outcomes associated with gastric and GEJ cancers. Approximately 136,000 people are diagnosed with gastric cancer every year in Europe and adenocarcinomas, which develop from cells in the innermost lining of the stomach, account for the majority of cases. The disease usually develops slowly over many years and early-stage symptoms frequently overlap with more common stomach-related conditions, causing most cases to go undetected until an advanced or metastatic stage. Administered as an infusion every two to three weeks, Vyloy is now the first and only therapy approved in the EU specifically designed to target gastric tumour cells that express the biomarker claudin 18.2. The approval follows a recent recommendation from the EMA’s human medicines committee and was supported by results from the phase 3 SPOTLIGHT trial, which evaluated first-line Vyloy plus mFOLFOX6 – a combination regimen that includes oxaliplatin, leucovorin and fluorouracil – versus placebo plus mFOLFOX6 in patients with claudin 18.2-positive, HER2-negative, locally advanced unresectable or metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma. A median progression-free survival of 10.61 months was achieved with the Vyloy regimen compared with 8.67 months for placebo plus mFOLFOX6, while median overall survival was 18.23 months versus 15.54 months in the respective treatment groups. The regulator’s decision was also informed by positive results from the late-stage GLOW study, which assessed Vyloy alongside CAPOX – a combination chemotherapy regimen that includes capecitabine and oxaliplatin – in the same patient population. Moitreyee Chatterjee-Kishore, senior vice president and head of immuno-oncology development at Astellas, said the company was “delighted” to bring Vyloy to patients in Europe, adding that it is now “entering a new era in precision medicine for these advanced cancers”.

In 2022, IDRx raised $122m in Series A financing and licensed two TKI inhibitors – IDRX-42 from Merck KGaA, and IDRX-73 from Blueprint Medicines. Image credit: Mr.Boyz / Shutterstock. US-based precision therapeutics company IDRx has raised $120m in a Series B financing round to fund the clinical development of its lead oncology candidate, IDRX-42. The preferred stock financiers included multiple US investment companies such as RA Capital Management, Commodore Capital, and Blackstone Multi-Asset Investing. The company plans to use the proceeds to finance the ongoing Phase I trial and start a pivotal trial evaluating the therapy in patients with gastrointestinal stromal tumours (GIST). IDRX-42 is a selective tyrosine kinase inhibitor (TKI). IDRx licensed the therapy from Merck KGaA in 2022. It has received an orphan drug designation for the treatment of GIST from the US Food and Drug Administration (FDA). The ongoing Phase I StrateGIST 1 trial (NCT05489237) is evaluating the safety and tolerability of IDRX-42 in patients with metastatic and/or surgically unresectable GIST after the failure of Novartis ’ Gleevec/Glivec (imatinib mesylate) and other approved drugs. In June, the company reported positive preliminary data from the study showing a 23% objective response rate (ORR) across all patients who received a median of four prior lines of therapy. An ORR of 43% was seen in patients receiving IDRX-42 as a second-line treatment, of which all were partial responses. See Also: Takeda’s ADZYNMA gains EU approval for cTTP treatment Amneal’s CREXONT gains FDA approval for Parkinson’s treatment Commonly observed side effects were Grade I gastrointestinal symptoms. Three out of the 63 patients experienced dose-limited toxicities, which were resolved, and patients elected to reduce dosages. IDRx’s pipeline also consists of another TKI, IDRX-73, which the company licensed from Blueprint Medicines . TKIs have been effective in treating various cancers. AstraZeneca ‘s Tagrisso (osimertinib) is approved for treating non-small cell lung cancer and generated $5.8bn in sales last year, as per the company’s financials. Gleevec/Glivec is a top 20 highest-grossing drug for Novartis, and raked in $561m in sales in 2023, as per the company’s financials. It has not been smooth sailing for all TKIs. In October 2023, Takeda Pharmaceutics issued a voluntary withdrawal of Exkivity (mobocertinib) in the US after a confirmatory Phase III trial failed to meet its primary endpoint.

12月08日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：结直肠癌，肠干细胞，肿瘤演化，类器官，消化性溃疡，消化不良，口腔菌群，慢性疾病。 Cell：结肠干细胞的命运交响曲——致癌基因与微环境信号的共舞 Cell——[64.5] ① 对1107个结肠类器官的系统性单细胞分析揭示了受细胞内外信息（致癌突变和基质信号）调控的结肠干细胞（CSC）表型景观图谱；② 图谱两端分别是CLU+再生CSC（revCSC）和LRIG1+高增殖CSC（proCSC）；③ 成纤维细胞通过基质配体WNT3A和TGF-β1上调上皮YAP信号，使上皮细胞（EC）向revCSC极化；④ APC缺失和KRASG12D致癌突变及基质EGF/EREG则激活MAPK/PI3K信号，使EC向proCSC极化；⑤ APC缺失和KRASG12D共同阻断基质-上皮互作，将EC困在proCSC状态。 【主编评语】 癌细胞受细胞内在（致癌基因突变）和细胞外在（肿瘤微环境）信号的共同调控，但这些过程往往被分开研究，这些信号如何共同调控细胞命运仍待阐释。Cell最新发表的这项研究填补了这一空白。该研究通过scRNA-seq和高度复用的TOBis MC方法，对超过1000个结肠类器官培养物进行平行扰动分析，描绘了细胞内在/固有和外部信号共同调控的结肠干细胞（CSC）极化的连续表型景观图谱，并发现致癌基因突变和基质信号可竞争式地影响CSC表型特性，但致癌基因能通过阻断基质对细胞命运可塑性的调控，最终占据主导地位。（@mildbreeze） 【原文信息】 An oncogenic phenoscape of colonic stem cell polarization 2023-12-07, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.004 Cell：患者类器官+单细胞分析，揭示大肠癌的化疗“保护伞” Cell——[64.5] ① 开发了一种高度复用的质谱平台以及Trellis方法，对＞2500个结直肠癌患者衍生类器官（PDO）和癌相关成纤维细胞（CAF）培养物进行单细胞水平的药物反应分析；② 即使对于抵抗化疗的PDO，药物对细胞周期阻断和DNA损伤的作用都较普遍，但药物诱导的凋亡则较少见且有患者特异性，与细胞的翻译后修饰信号有关；③ CAF能调节PDO可塑性，将增殖型结肠干细胞（proCSC）转变为慢周期的再生结肠干细胞（revCSC），从而在化疗中保护癌细胞。 【主编评语】 患者衍生类器官（PDO）可以建立个性化治疗反应模型；然而，目前的筛选技术无法揭示药物反应机制或肿瘤微环境细胞如何改变治疗效果。Cell发表的这项研究，利用一种名为Trellis的方法对超过2500个患者衍生类器官和癌症相关成纤维细胞（CAF）培养物进行单细胞分析，揭示了患者特异性药物反应，并发现CAF可改变PDO的结肠干细胞状态，从而使PDO抵抗化疗。这些发现为癌症治疗策略提供了新见解。（@mildbreeze） 【原文信息】 Trellis tree-based analysis reveals stromal regulation of patient-derived organoid drug responses 2023-12-07, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.005 Cell：空间多组学解析大肠癌中的肿瘤-微环境共演化 Cell——[64.5] ① 对31例人结直肠癌（CRC）样本进行空间多组学分析，将瘤内不同区域作为癌症演化中的快照，绘制个体化的CRC进展轨迹谱系生物地理学图谱；② 肿瘤演化可归为3种主要模型，且可将局部肿瘤区域定位到涉及染色体不稳定性（CIN+）途径和高突变（HM）途径的癌症进展伪时间线上；③ 发现一种沿CIN+途径进展的免疫排斥（IEX）特征（DDR1、TGFBI、PAK4和DPEP1上调），呈现出细胞毒性免疫的抑制，可预测患者不良预后。 【主编评语】 结直肠癌（CRC）在从癌前病变向恶性发展的过程中表现出动态的细胞和基因异质性。Cell最新发表的这项研究，通过空间多组学分析，揭示了CRC肿瘤进展的个体化轨迹和克隆/微环境变化，特别是发现了与肿瘤进展相关的免疫排斥特征（涉及胞外基质调节因子），为患者分层和靶向治疗提供了重要信息。（@mildbreeze） 【原文信息】 Molecular cartography uncovers evolutionary and microenvironmental dynamics in sporadic colorectal tumors 2023-12-07, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.006 Nature子刊：转座子诱变筛选解析炎症性CRC发生和进展分子机制 Nature Communications——[16.6] ① 结肠炎小鼠模型中进行转座子筛选，以解析炎症性结直肠癌（CRC）发生和进展的分子机制；② 鉴定出142个在炎症相关肿瘤中经常突变的基因，包括衰老和TGFβ-激活素信号基因；③ TNFα通过增强结肠上皮细胞的可塑性诱导干性和激活衰老信号传导，并作为选择性压力诱发炎症相关CRC中的衰老相关基因突变；④ Cdk4/6抑制剂对小鼠炎症相关CRC有效；⑤ 功能验证Arhgap5和Mecom是抑癌基因，为CRC治疗提供了可能的靶点。 【主编评语】 结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，其中慢性炎症促进其发生和进展。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，通过转座子诱变筛选鉴定出参与炎症相关CRC发展的基因和途径，并证明衰老途径失活在炎症微环境中CRC发生和进展中的重要性，有助于精准医学的进展。（@圆圈儿） 【原文信息】 Sleeping Beauty transposon mutagenesis identified genes and pathways involved in inflammation-associated colon tumor development 2023-10-16, doi: 10.1038/s41467-023-42228-z Cell子刊：消化性溃疡病促进胃癌机制 Cell Reports——[8.8] ① 胃癌（GC）特异性地经历解痉多肽表达化生（SPEM），然后是肠化生；② 转录辅激活因子YAP激活导致肠型GC患者生存率低且预后不良；③ YAP过表达诱导肿瘤前病变的发展如胃细胞萎缩、化生和过度增殖，而YAP缺失在Notch激活的胃腺瘤模型中可逆转肿瘤和化生的发展；④ YAP靶标组证明YAP与SPEM相关基因的活性染色质元件结合，这与其在化生和溃疡中表达激活相关；⑤ YAP信号在SPEM过程中被激活，即YAP是胃肿瘤和再生中SPEM的中央调节剂。 【主编评语】 胃癌是世界上最常见致命的癌症之一，由环境因素引起的消化性溃疡病会增加胃癌（GC）风险，然而这种关联机制尚不清楚。近日，山东大学郭海洋团队联合国外实验室在Cell Reports上发表文章，通过YAP靶组揭示在胃肿瘤前期进展和再生中SPEM的激活。（@圆圈儿） 【原文信息】 YAP targetome reveals activation of SPEM in gastric pre-neoplastic progression and regeneration 2023-11-30, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113497 Nature子刊：胃肠细胞分化和激素调节会影响消化性溃疡？ Nature Genetics——[30.8] ① 对消化性溃疡疾病（PUD）进行大规模跨祖先荟萃分析，结合全基因组关联分析与日本和欧洲的研究（共52032例病例和905344例对照），发现25个新基因座在祖先间高度一致；② 对胃溃疡和十二指肠溃疡遗传结构表明两者间有相同风险位点，尽管遗传效应较小，但胃溃疡有更高异质性；③ 幽门螺杆菌（HP）分层分析识别到一个HP相关宿主遗传位点；④ 使用整体和单细胞转录组谱分析发现胃组织富含高表达基因的PUD遗传因素，特别在产生生长抑素的D细胞中。 【主编评语】 消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡，是一多发病、常见病。近日，日本东京大学研究人员在Nature Genetics发表最新研究，通过规模跨祖先荟萃分析和全基因组关联研究，发现胃肠细胞分化和激素调节在PUD病因学中至关重要，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 East Asian-specific and cross-ancestry genome-wide meta-analyses provide mechanistic insights into peptic ulcer disease 2023-11-30, doi: 10.1038/s41588-023-01569-7 消化酶补充剂或有助于改善功能性消化不良 Biomedicine and Pharmacotherapy——[7.5] ① 纳入年龄18~59岁的120名受试者，每天服用2粒食品补充剂Poolzyme®Multi胶囊（含有200 mg广谱消化酶混合物），持续2个月；② 与安慰剂组相比，接受多酶混合物干预组功能性消化不良特异性指数（NDI-SF）1和NDI-SF 2-5均显著改善，而NDI-SF 6 无显著差异；③ 多酶混合物能改善生活和睡眠质量，降低疼痛严重程度；④ 在两个月的治疗期间，没有受试者报告与摄入食品补充剂相关的副作用或不良反应，包括没有过敏，耐受性良好。 【主编评语】 消化不良是一种由多种病理生理机制引起的复杂疾病，最常见形式是功能性消化不良，影响全世界约10~30%的人群，其特征不是胃肠道结构性或溃疡性病变，而是功能异常，并会随着时间的推移而恶化，功能性消化不良由于其高患病率以及症状的慢性和复发性而成为一个相当重要的临床问题。Biomedicine and Pharmacotherapy一项最新随机、安慰剂对照、双盲临床试验评估发现在正常饮食中补充从真菌发酵获得的多酶混合物可有效减少功能性消化不良症状并改善睡眠质量，并且耐受性良好。（@RZN） 【原文信息】 Efficacy of digestive enzyme supplementation in functional dyspepsia: A monocentric, randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial 2023-11-14, doi: 10.1016/j.biopha.2023.115858 Nature子刊：口腔微生物组如何随着工业化进程发生变化？ Nature Microbiology——[28.3] ① 从生活在英国（约公元前2200年至1853年）的人身上采集235份古代牙石样本；② 鉴定出在英国共存数千年的多种口腔微生物群落，包括一个与甲烷杆菌相关的群落（一种厌氧古菌，在现代工业化社会的口腔微生物组并不常见）；③ 口腔卫生影响口腔微生物组的组成，而微生物功能反映过去饮食的差异；④ 甲烷杆菌相关的微生物群落与系统性疾病（例如骨膜炎和关节病变）的骨骼标志物有关，其显著变化与重大事件时间变化一致，包括黑死病的到来。 【主编评语】 近几十年来，慢性非传染性疾病的流行率急剧上升，特别是在工业化国家。有几项研究表明微生物组与这一趋势有关，但很少有研究考察工业化微生物组的进化史。Nature Microbiology近期发表的文章，采集并分析了生活在英国的古代牙石样本，发现工业化前的微生物群比以前认识到的更加多样化，或有助于我们理解工业化人群中慢性非传染性疾病的起源。（@章台柳） 【原文信息】 Ancient dental calculus reveals oral microbiome shifts associated with lifestyle and disease in Great Britain 2023-11-29, doi: 10.1038/s41564-023-01527-3 国内团队：门静脉循环中高浓度肠菌代谢产物影响西方疾病（社论） Journal of Allergy and Clinical Immunology——[14.2] ① 肠道菌群代谢物短链脂肪酸（SCFAs）在门静脉循环中以极高的浓度存在，特别是在结肠粘膜的小血管中；② 免疫细胞暴露于非常高浓度的SCFAs，然后通过G蛋白偶联受体或组蛋白去乙酰化酶发挥作用，影响细胞功能和代谢；③ 正常饲喂和低纤维饲喂的猪外周血中SCFAs的水平没有显著差异，但低纤维饮食的门静脉系统中的SCFAs水平显著降低；④ 缺乏SCFAs（如西式饮食）导致免疫细胞功能过度活跃，随后免疫细胞或移动到大脑、肺和肾等组织并介导疾病。 【主编评语】 肠道菌群紊乱可能西方生活方式疾病的致病基础。 由于肠道菌群通常局限于肠道，因此人们的注意力集中在可能通过血液运输的菌群代谢物的作用上。齐鲁工业大学药学院名誉院长查尔斯·麦凯教授团队在Journal of Allergy and Clinical Immunology发表最新社论，总结归纳了门静脉中高浓度的菌群代谢物（如短链脂肪酸）或是调节免疫细胞，影响西方生活方式疾病的潜在机制。（@RZN） 【原文信息】 High Metabolite Concentrations in Portal Venous Blood as a Possible Mechanism for Microbiota Effects on the Immune System, and Western Diseases 2023-11-20, doi: 10.1016/j.jaci.2023.10.029 国内团队Lancet子刊：西太平洋地区面临更严峻的慢性病负担挑战（综述） Lancet Regional Health-Western Pacific——[7.1] ① 系统阐述了西太区37个国家和地区慢性病负担和流行趋势、主要风险因素、新冠影响和防控策略等，为慢病防控提出建议旨在助力推动全球健康共同体建设；② 相比全球其他地区，西太区面临更严峻慢病负担挑战，宏观、群体、个体及系统性风险因素等共同影响着慢病防治；③ 新冠大流行导致慢病风险因素上升，包括不健康饮食增加、体育运动减少和睡眠障碍增加等；④ 数字健康技术在慢病管理方面取得积极效果，但将其推广至西太区基层，仍需持续努力。 【主编评语】 当前，慢性非传染性疾病防控已成为全球和西太区公共卫生领域的首要任务。慢性病是全球和西太区死亡和伤残主要原因。西太区慢性病死亡人数约占全球死亡人数的约四分之一。近日，西安交通大学王友发教授牵头，组织来自中国、韩国、澳大利亚、日本、越南等8个国家，世界卫生组织（WHO）、国际糖尿病联盟（IDF）等23家机构的35位专家学者共同合作完成。专辑共包含4篇文章，分别系统阐述了西太区37个国家和地区慢性病的疾病负担和流行趋势、主要风险因素、新冠疫情的影响、防控策略等，为西太区乃至全球慢性疾病防控提出建议，旨在助力推动全球健康共同体建设，值得精读。（@九卿臣） 【原文信息】 Dietary and other lifestyle factors and their influence on non-communicable diseases in the Western Pacific region 2023-12-01, doi: 10.1016/j.lanwpc.2023.100842 感谢本期日报的创作者：mildbreeze，圆圈儿，九卿臣，RZN，章台柳 点击阅读过去10天的日报： 12-07 | Nature重磅：用反向代谢组学方法，挖掘IBD中的微生物新分子 12-06 | 刘瑞欣、陈鹏等各取新突破，30分Cell子刊2文聚焦肠菌代谢与宿主健康 12-05 | 3篇Immunity重磅研究，聚焦肠道与免疫 12-04 | 菌群与癌症治疗，100分综述一文讲透 12-03 | 认知功能/情绪障碍/渐冻症，多文聚焦饮食与脑健康 12-02 | 战肠癌：聚焦筛查和治疗方法新进展 12-01 | 11月，最值得看的30篇肠道健康文献！ 11-30 | 《自然·综述》年度回顾：肠神经系统研究的三大进展 11-29 | 菌群寻宝：2篇Nature子刊深挖菌群中的抗菌肽 11-28 | 2篇高分研究，挖掘调节免疫的潜在益生菌