Marfan Syndrome

医疗无小事，诊疗有风险，且行且珍惜。来源 | 医脉通作者 | 奔走的急诊老刘孕妇术后发生猝死，最终死因出乎意料！最近看到一个个案病例，与大家共享。病例回顾患者女性，29岁，停经36周，阑尾切除术后3天入院。既往无吸烟、糖尿病、高脂血症、高血压病等危险因素，无结节病或主动脉疾病的证据，无猝死家族史。入院时PE：T 37.0℃，P 96次/分，R 21次/分，BP 120/70mmHg；体格检查未见明显异常。入院3小时后诉胸闷，医生查体未见明显异常，予以吸氧及半卧位处理后胸闷好转。第二天早晨（入院10小时后）查房仍未见异常。实验室检查：血常规：Hb 99g/L、RBC 3.78×1012/L、WBC 12.0×109/L；凝血功能：PT 11.3s、APTT 29.0s、TT 11.0s、FIB 4.30g/L、INR 0.94；生化：电解质，肝功能正常。外科会诊查看阑尾手术恢复良好。上午9:00（入院12小时）患者突然晕厥，呻吟、面色苍白、口唇青紫、流涎，立即予以平卧、吸氧、心电监护，听心音不清。立即予以胸外按压，气管插管，肾上腺素等抢救药物应用，最终抢救无效死亡；10:30放弃抢救。患者死后，家属大闹医院，对死因提出质疑向医院索赔80万，医院拒绝，最终医患双方达成尸检协议。医院发现生化检验结果异常：AST：283u/L、LDH：583u/L、CK：2512u/L（25-192u/L）、CK-MB：157u/L（0-24u/L ）。将原血清送往上级医院复查心肌酶谱还是明显增高。尸检结果显示：心包大量积血致心包急性填塞；心脏破裂；前降支自发性夹层。尸检死亡原因：由于左冠状动脉前降支外膜下管壁滋养血管破裂，致管壁中膜与外膜间血肿形成，导致真性血管腔高度受压，管腔狭窄，闭塞，即自发性冠状动脉夹层，从而引起此血管供养区域的心肌发生急性心肌梗死，心室游离壁破裂，心包填塞而死亡。该病极罕见，全球报道百余例，国内仅见个例报道。家属接受此结论，此医疗纠纷就此结束。自发性冠状动脉夹层是一种什么疾病？自发性冠状动脉夹层（SCAD）是指突然出现的冠状动脉壁内假腔，对真腔产生压迫，引起冠脉血流减少导致的病症。1931年学者Pretty HC首次描述了自发性冠状动脉夹层（SCAD），这些病人大多数是30岁左右妇女，至少有三分之一是妊娠或妊娠后，前降支最常受影响。SCAD的真实发病率未知，因为很多病例并未得到诊断。有研究发现，年轻女性的SCAD发病率较高，妊娠和围产期病例占少数，大约为10％。SCAD不应再被视为围产期病症，但妊娠期心梗中有21％～27％是SCAD，产后冠脉事件中有50％是SCAD。既往报告的SCAD病例涉及的人群范围广泛，SCAD是年轻和中年女性ACS、妊娠期或分娩后患者心肌梗死的一种常见原因。SCAD的高危原因包括高血压病、冠状动脉痉挛、主动脉根部夹层、纤维肌肉增生、马凡氏综合征和结缔组织疾病和系统性红斑狼疮，但在一些情况下为特发性。使用口服避孕药、剧烈运动、性交、孤立纤维肌肉发育不良、胸部钝创伤、吸毒（可卡因）、免疫抑制（环孢素）、炎症性疾病等会增加该疾病的发生。SCAD存在很强的女性倾向性和妊娠相关性，提示女性激素在SCAD发病机制中可能存在作用，但其机制仍不清楚。SCAD临床表现为急性冠脉综合征，胸痛是最常见的症状（60％～90％），少数患者有心律失常（2.8％～10％）。其他症状还包括恶心和呕吐23.4％，出汗20.9％，呼吸困难19.3％，背痛12.2％等。简单来说，典型的SCAD表现为青年女性，无传统的动脉粥样硬化危险因素，临床症状与动脉粥样硬化性急性冠脉综合征无明显差别。所以，如果一个没有危险因素的年轻女性因为急性心梗就诊，那么SCAD的可能性很大。尽管SCAD并不常见，但对该病及其血管造影表现的关注程度已有所提高。准确和快速的诊断是至关重要的，因为该病引起的急性心肌梗死的处理与动脉粥样硬化性心肌梗死有很大的不同。一般认为，SCAD急性期治疗禁止溶栓，采用抗血小板治疗以及治疗时间仍然存在争议。他汀类药物仅用于存在常规适应证的患者，而不常规用于SCAD。SCAD事件急性期胸痛和复发性胸痛可使用血管扩张药物，例如硝酸酯类和钙通道阻滞剂。对于血流动力学稳定、病变血管远端血流尚可、无明显持续缺血的病例，保守治疗通常是有利的。少数采取保守治疗的患者随后可能需要进行血运重建。通过介入治疗恢复血运重建存在很大的挑战性，也有成功的案例，但是并发症发生率较高，手术成功率仅为57％。当心！妊娠期出现的任何不适症状都不容忽视对于本周病例患者死因疾病有了一些了解后，回头来看看从个案报道上反映出的一些细节。患者是因为什么主诉而入院没有提到，只是说孕36周阑尾炎术后3天。但是，入院后3小时患者出现了胸闷症状。一说到胸闷症状，首先考虑的一定是排除心肺疾病，特别是急性心血管疾病。值班医生在“查体”后没有发现异常体征，没有完善相关辅助检查，如心电图、心肌酶、血气等，只是给患者吸氧处理。患者在入院时并没有给予完善辅助检查，在入院后3小时出现异常症状后仍旧没有及时检查，血常规、凝血象和部分生化结果是入院后10小时回报的。而在入院后12小时患者发生心源性猝死后，心肌酶结果才被发现。从发生心肌梗死到心肌坏死导致心脏破裂，其中会有一个过程。如果这几个小时之中进行常规心电图检查，就可能发现异常。如果及时进行心肌酶检查，就可能早期诊断急性心肌梗死。如果早期诊断，是不是有机会通过严格的保守治疗，或探讨介入治疗对患者救治。面对胸闷症状，医生需要根据诊疗常规进行体格检查，完善辅助检查，对病情进行评估或明确诊断，这是医方应尽的诊疗义务。通常需要首要排除的就是严重的心血管疾病。每次在医疗损害责任纠纷案件的鉴定过程中，鉴定专家会对医方是否针对患者症状或病情变化完善辅助检查（诊疗义务），谨慎地进行观察评估（谨慎注意义务），采取合理治疗方案（诊疗义务），与患方交代病情、沟通治疗方案（告知义务）进行评估。如果存在“不到位”的情况，就会被视为医方过错，存在过错就可能与患者损害后果相关，存在相关性就需要承担赔偿责任。妊娠期需要警惕的心血管疾病如果一名有“三高”危险因素的老年女性出现胸闷，医生很大可能会给患者进行心电图检查，为什么患者出现胸闷会被临床医生忽视？最可能的原因就是医生没有认为患者存在心血管疾病发生的可能。一个没有危险因素的年轻女性，通常医生不会与急性心肌梗死联系起来。但实际情况是，妊娠期新发心血管疾病的孕妇并不罕见，并且一旦发病未及时救治，最终预后通常很不好。妊娠期高血压是临床上孕妇最常新发的心血管疾病，由于血压升高可以导致子痫，引发心力衰竭。围产期心肌病的发生通常没有明确的原因，可以导致左心功能不全、心律失常、血栓栓塞。妊娠相关主动脉夹层常会导致孕妇围产期死亡。还有，静脉血栓栓塞症和冠状动脉疾病常发生在有危险因素的患者上。女性在怀孕后通常会出现各种不适症状，经常会头晕、乏力、心悸、胸闷或者各种疼痛。同时，大部分孕妇都是年轻女性，既往健康并且没有心血管相关危险因素。这些都成为医生会忽视这类患者异常症状的原因。所以，疾病诊断过程会延误，甚至被误诊。医生们总是会抱怨鉴定专家以结果推过程，是在用“上帝”视角去审视诊疗行为。但是，有多少医生会意识到，在诊疗患者的时候经常会“想当然”地去诊断，“凭感觉”去处置。还是那句话，医疗无小事，诊疗有风险，且行且珍惜。栏目顾问律师：梁雨律师，毕业于中国政法大学，北京觅理律师事务所主任，合伙人。梁雨律师团队专注于民商事法律诉讼、公司企业法律顾问，业务领域涵盖股权投资、医疗纠纷、知识产权等，其丰富的执业经验切实维护了委托人的合法权益，为客户提供了有效的法律服务。本文事件来自于：DrKing道金医学。责编｜阿泰封面图来源｜视觉中国医生男朋友一天不回消息，打电话就说在忙，他是不是出轨了？“现在好好工作，将来有的是时间玩！”信了这话的医生，这辈子要遭老罪了医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。☟戳这里，更有料！

引言 在医学教科书中，杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）被描述为"无法逆转的绝症"。当负责肌肉保护的dystrophin基因（肌营养不良蛋白基因）发生突变，患者从学步开始便像被按下生命倒计时——肌肉逐渐瓦解，呼吸衰竭与心脏功能退化最终夺走年轻的生命。现有疗法仅能延缓病程，但2月12日发表于《Nature》的突破性研究“Transcriptional adaptation upregulates utrophin in Duchenne muscular dystrophy”，正将科幻小说中的"基因自救程序"变为现实：研究人员首次发现，人类细胞自带一套精密的"应急修复系统"，当检测到关键基因故障时，会自动激活"替补基因"展开修复。更令人振奋的是，这项机制可被人工干预精确调控，为DMD乃至6000多种单基因遗传病带来全新治疗范式。 长期以来，医学界注意到一个神秘现象：部分DMD患者体内，一个名为utrophin（UTRN）的"备份基因"会异常活跃，这种与dystrophin同源的蛋白能部分替代其功能，让携带无义突变的患者症状轻于预期。但数十年来，这个"替补队员"如何被激活始终是个谜。主流理论认为，dystrophin蛋白的缺失触发了某种反馈机制，但新研究彻底颠覆了这一认知——真相竟隐藏在mRNA的"死亡信号"中。 研究团队通过基因编辑构建了携带提前终止密码子（PTC）的DMD突变模型，发现当错误mRNA被细胞的"质检系统"（无义介导的mRNA降解，NMD）识别并清除时，会触发染色质结构的级联反应，直接激活UTRN基因的转录开关。这种被称为"转录适应"（Transcriptional Adaptation, TA）的机制，如同细胞启动的应急预案：当主控基因的施工蓝图（mRNA）出现致命错误，细胞不仅销毁错误图纸，还会自动调取备用图纸（UTRN）加速生产。在患者来源的肌肉细胞中，该机制使utrophin蛋白水平提升2倍，相当于为肌肉细胞装上临时支架。 更具革命性的是，研究人员开发出两种操控该系统的"分子开关"：通过反义寡核苷酸（ASO）人为制造可控的mRNA错误，可精准激活补偿程序；而插入自剪切核酶（ribozyme）的基因疗法，则能让正常mRNA定向降解，持续激发细胞自救。在动物实验中，单次注射ASO即可上调utrophin表达，延缓肌肉退化达40%。这项发现不仅揭示了生命体对抗基因缺陷的古老智慧，更开创了"利用细胞自身修复机制治疗遗传病"的全新路径——与其费力修补破损基因，不如唤醒细胞与生俱来的自救潜能。 当科学照进现实，这场基因调控革命正在改写DMD的治疗规则：它让无法用药的无义突变患者看到曙光，为现有疗法提供增效方案，甚至为镰刀型贫血、囊性纤维化等疾病开辟新战场。在生命自我修复的密码被破译的今天，我们或许正站在治愈数千种遗传病的门槛之上。 当基因蓝图出现"错别字"：认识杜氏肌营养不良症（DMD） 每个生命都是一本精密编写的基因之书。当书中出现致命的"错别字"——比如DMD基因（dystrophin gene）突变，就会导致杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）。这种X染色体隐性遗传疾病像一道残酷的枷锁，让全球每3500名男婴中就有1名在3-5岁发病，逐渐失去行走能力，最终危及生命。 致病元凶dystrophin蛋白（肌营养不良蛋白）如同肌肉细胞的"避震器"，负责连接细胞骨架与细胞外基质。当基因突变导致这个427kDa的巨型蛋白缺失，肌肉细胞在反复收缩中就像没有防震装置的高楼，逐渐分崩离析。现有的外显子跳跃疗法（exon-skipping therapy）虽能修复约13%患者的基因阅读框，但绝大多数患者仍面临无药可医的困境。 神秘替补utrophin：来自进化史的礼物 研究人员在患者体内发现了一个惊喜——utrophin（UTRN），这个与dystrophin基因同源的"表兄弟"在部分DMD患者中异常活跃。就像建筑工地突然启用的备用支撑架，utrophin能够部分补偿dystrophin的功能。 研究发现，携带无义突变（nonsense mutation）或移码突变（frameshift mutation）的DMD患者中，utrophin蛋白水平比健康人高1.5-2倍。 这种补偿效应在mdx小鼠模型中得到验证：缺失dystrophin的小鼠若同时缺失utrophin，肌肉退化速度会加快3倍。但数十年来，这个补偿机制的启动开关始终是个谜。 解码细胞自救程序：转录适应（Transcriptional Adaptation） 马克斯·普朗克研究所的突破性研究揭开了这个世纪之谜——细胞通过一种名为"转录适应"的智能程序，在检测到错误mRNA（messenger RNA）时自动启动补偿机制。研究团队构建了携带提前终止密码子（premature termination codon, PTC）的DMD基因模型，发现： mRNA监控系统：当细胞识别到含有PTC的错误mRNA时，会通过无义介导的mRNA降解（nonsense-mediated mRNA decay, NMD）将其清除 基因补偿开关：mRNA降解触发染色质重塑，直接激活UTRN基因的转录（如患者细胞中utrophin前体mRNA增加40%） 蛋白无关性：即使人工补充dystrophin蛋白，utrophin的补偿性上调依然存在（P=0.5845），证明这是基因层面的自主调控 基因剪刀与分子橡皮擦：两大技术突破 1. 反义寡核苷酸（ASO）的双面应用 研究团队设计了两种ASO（antisense oligonucleotide）： 治疗型ASO：通过跳跃外显子51（ΔE52患者）修复阅读框，使dystrophin表达恢复175%，但意外发现这会减弱utrophin补偿（下降33.85%） 诱导型ASO：故意跳跃外显子6/52引入PTC，成功在小鼠肌肉细胞中上调utrophin 2.3倍，且不影响正常dystrophin表达 2. 核酶（ribozyme）定向清除技术 在DMD基因中插入自剪切核酶T3H38-HHR，使mRNA降解效率提升80%，由此诱导的utrophin上调效果与天然突变相当。这种"分子橡皮擦"技术为各类基因突变提供了普适性解决方案。 从实验室到临床：治疗策略的范式转变 传统疗法聚焦于修复或替代dystrophin，而新发现揭示了第三条道路——通过调控mRNA降解来激活内源性补偿机制： 精准调控：低剂量ASO（25-50%外显子跳跃）即可激活补偿，避免完全破坏dystrophin（Western blot显示蛋白水平无显著变化） 协同效应：在ΔE52患者细胞中，核酶治疗使utrophin再增加40%，与ASO修复形成"双保险" 广谱适用：该机制在HEK293T、HAP1、HeLa等多种细胞系验证，为不同突变类型提供统一解决方案 转录适应的医学革命 这个发现可能改写遗传病治疗规则： RNA药物新纪元：现有ASO药物如eteplirsen可改造为"补偿激活剂" 基因治疗升级：AAV载体搭载核酶元件，实现"一次治疗，双重修复" 遗传病新认知：20%的NMD敏感基因可能具有类似补偿机制，为镰刀型贫血、马凡综合征等提供新思路 这项刊登于《Nature》的研究不仅照亮了DMD治疗的未来，更揭示了一个惊人的生命奥秘——我们的细胞，远比想象中更懂得如何自我拯救。 参考文献 Falcucci, L., Dooley, C.M., Adamoski, D. et al. Transcriptional adaptation upregulates utrophin in Duchenne muscular dystrophy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08539-x 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Science | T细胞为何会“疲惫不堪”？代谢与表观遗传的答案 热文 Nature Biotechnology | 免疫治疗新突破：如何精准锁定病变细胞？ 热文 Cell | 突破传统认知：电突触如何动态调控神经网络行为 热文 Nature Biotechnology | 如何解码非编码区的“基因组暗物质”？ 热文 Nature Methods | 如何利用温度精准操控细胞？细胞命运调控的新思路

“2024年度中国儿科&罕见病领域十大医学研究”正式揭晓。回望2024，我国科学家在儿科&罕见病领域取得了丰硕的研究成果，为世界医学的发展做出了巨大的贡献。 梅斯医学已连续7年发布了年度十大医学进展，研究内容面向中国学者在医学领域取得的重大科学进展和标志性成果，这些研究展现了我国研究实力和学术水平，同时在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有重大意义。 在儿科&罕见病领域，今年我们依旧甄选出15项研究进入终选，采取网络投票的方式进行评选，得票数排名前10位入选“2024最受瞩目的中国十大医学研究"。（注：本次排名顺序根据线上票选数量进行排名，若出现总分相同的情况，将按照投票序号前后顺序进行依次排列。） — 01 —    JAMA Network Open：张惠文教授团队开展中国6种溶酶体贮积症新生儿筛查 doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.10754 溶酶体贮积症（LSDs）是一类由基因突变导致溶酶体水解酶或转运蛋白异常导致其底物在细胞内外堆积所引起的疾病。LSDs包含近60种类型，大部分为常染色体隐性遗传，部分为X染色体连锁遗传。 研究者利用串联质谱法（MS/MS）筛查6种LSDs，包括戈谢病、尼曼匹克病A/B型、克拉贝病、黏多糖贮积症I 型、法布雷病和庞贝病，较准确地评估了上海市6种LSDs发病率情况并判断了患儿的临床分型。该项研究成果为中国溶酶体贮积症发病率及疾病分型提供了重要的数据支撑，这是目前较大规模的关于溶酶体贮积症新生儿筛查的研究成果。 研究表明， MS/MS新生儿酶活性筛查联合基因检测和生物标志物检测及临床分析，成功确认了患儿的临床亚型。上海市常见LSDs综合发病率a高达1/1 856，晚发型占比相对较高。中国人群部分基因存在热点突变，导致对应疾病发病率相对较高，比如GALC 基因c.1901T>C（p.Leu634Ser）变异，SMPD1基因c.995C>G (p.Pro332Arg) 变异，GAA基因c.2238G>C (p.Trp746Cys)变异，GBA1基因c.1448T>C (p.Leu483Pro) 变异。 发表期刊：JAMA Netw Open . 2024 May 1;7(5):e2410754 通讯作者/关键作者：张惠文 主要作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院 — 02 —    Nature Medicine：李华伟/舒易来/王武庆/陈正一教授团队终结“无声世界”，迎接耳聋基因治疗新时代 doi: 10.1038/s41591-024-03023-5 耳聋是较为常见的出生缺陷之一。近年来，基因疗法的快速发展给耳聋儿童带来了重获听力的希望。近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的李华伟教授、舒易来教授、王武庆教授以及哈佛大学医学院陈正一教授合作团队在《自然-医学》（Nature Medicine）发表了基因疗法（AAV1-hOTOF）治疗双耳遗传性耳聋的临床研究结果。 研究结果显示，所有患儿（5例）双耳听力均得到恢复，言语感知和声源定位能力改善，且未引起剂量限制性毒性或严重不良事件。此研究结果为遗传性耳聋的双耳基因治疗提供了有效性和安全性证据。目前，该研究仍在进行中，将随访观察明确基因疗法的长期安全性和有效性。 此前，该研究团队在《柳叶刀》（The Lancet）发表了全球首个遗传性耳聋单耳基因治疗的研究结果，83%（5/6例）的常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）患儿在接受同一基因疗法（AAV1-hOTOF）治疗后听力获得明显改善，并被选为封面导读，获得《柳叶刀》杂志同期点评，被国际同行称为“耳聋治疗的范式转变”、“标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启”。 发表期刊：Nat Med . 2024 Jul;30(7):1898-1904 通讯作者/关键作者：李华伟，舒易来，王武庆，陈正一 主要作者单位：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，哈佛大学医学院 — 03 —    双重磅 Nat Med&Lancet：我国科学家在基因治疗遗传性耳聋取得进展 01 Nat Med：王武清、李华为等教授发布常染色体隐性遗传性耳聋 9 型儿童的双侧基因治疗的单臂试验结果 doi: 10.1038/s41591-024-03023-5 基因治疗是治疗遗传性耳聋的一种有前景的方法。我们最近表明，使用携带人 OTOF 转基因的双腺相关病毒（AAV）血清型 1 进行单侧 AAV1 - hOTOF 基因治疗在常染色体隐性遗传性耳聋 9 型（DFNB9）患者中是安全的，并与功能改善相关。随后该方案被修订并获批允许进行双侧基因治疗。在此我们报告一项单臂试验的中期分析，该试验研究双侧治疗在 5 名 DFNB9 儿童患者中的安全性和有效性。主要终点是 6 周时的剂量限制性毒性，次要终点包括安全性（不良事件）和有效性（听觉功能和言语感知）。共发生 36 例不良事件。最常见的不良事件是淋巴细胞计数增加（36 例中有 6 例）和胆固醇水平升高（36 例中有 6 例）。 所有患者双侧听力均恢复。所有患者基线时右（左）耳的平均听性脑干反应阈值均 > 95 dB（>95 dB），在 26 周时患者 1 右（左）耳的平均听性脑干反应阈值恢复到 58 dB（58 dB），患者 2 为 75 dB（85 dB），患者 3 为 55 dB（50 dB）；在 13 周时患者 4 为 75 dB（78 dB），患者 5 为 63 dB（63 dB）。所有 5 名患者的言语感知和声源定位能力均恢复。这些结果为双侧 AAV 基因治疗遗传性耳聋的安全性和有效性提供了初步见解。该试验正在进行中，将进行更长时间的随访来验证其安全性和有效性。 发表期刊：Nat Med . 2024 Jul;30(7):1898-1904 通讯作者/关键作者：王武清，李华为 主要作者单位：复旦大学眼耳鼻喉医院 02 Lancet：舒宜来、李华为教授团队开展AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋 9 型的一项单臂试验 doi: 10.1016/S0140-6736(23)02874-X 由 OTOF 基因突变引起的常染色体隐性遗传性耳聋 9 型，其特征为先天性或语前性、重度至极重度双侧听力损失。然而，目前尚无针对先天性耳聋的药物治疗方法。在本文中，我们报告了使用携带人 OTOF 转基因的腺相关病毒（AAV）血清型 1（AAV1 - hOTOF）进行基因治疗对常染色体隐性遗传性耳聋 9 型儿童的安全性和有效性。 在 2022 年 10 月 19 日至 2023 年 6 月 9 日期间，我们筛选了 425 名受试者的入组资格，并招募了 6 名儿童进行 AAV1-hOTOF 基因治疗（1 名儿童接受了 9×10¹¹ 载体基因组 [vg] 的剂量，5 名儿童接受了 1.5×10¹² vg 的剂量）。所有受试者均完成了直至 26 周的随访。总共观察到 48 例不良事件；46 例（96%）为 1-2 级，2 例（4%）为 3 级（1 名受试者中性粒细胞计数减少）。5 名儿童听力恢复，表现为 0.5-4.0 kHz 平均听性脑干反应（ABR）阈值降低 40 - 57 dB。在接受 9×10¹¹ vg 剂量的受试者中，平均 ABR 阈值从基线时的大于 95 dB 改善至 4 周时的 68 dB、13 周时的 53 dB 和 26 周时的 45 dB。在接受 1.5×10¹² AAV1 - hOTOF 的受试者中，4 名听力恢复的儿童在 26 周时平均 ABR 阈值从基线时的大于 95 dB 变为 48 dB、38 dB、40 dB 和 55 dB。听力恢复的受试者言语感知能力得到改善。 发表期刊：Lancet . 2024 May 25;403(10441):2317-2325 通讯作者/关键作者：舒宜来，李华为 主要作者单位：复旦大学眼耳鼻喉医院 — 04 —  NEJM：倪鑫团队打破“无药可治”困境！齐瑞索韦迈向呼吸道合胞病毒感染治疗的第一步 doi: 10.1056/NEJMoa2313551 儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染疾病负担重。根据《柳叶刀》报告，2019年全球5岁以下儿童RSV相关急性下呼吸道感染病例高达3300万例，住院患儿约360万例，死亡病例逾10万例，其中近一半死亡（近4.6万例）发生在6个月以下的儿童中。 儿童RSV感染的治疗主要依赖于支持和对症治疗，包括畅通气道、辅助氧疗、液体管理、营养支持等，但全球范围内尚无抗RSV病毒的特效药物获批上市。本研究的新型抗RSV药物齐瑞索韦在3期临床试验中显示出积极结果，能够显著降低RSV感染婴幼儿的病毒载量，改善临床症状，这标志着在RSV感染治疗领域取得了突破性进展，将为临床提供了一种新的、有效的治疗方法。 发表期刊：N Engl J Med . 2024 Sep 26;391(12):1096-1107 通讯作者/关键作者：赵顺英；倪鑫，刘瀚旻 主要作者单位：北京儿童医院，首都医科大学附属北京儿童医院，四川大学华西第二医院 — 05 —  JAMA Neurology：赵重波教授团队发布中国首个重症肌无力治疗的III期临床研究 doi: 10.1001/jamaneurol.2024.0044 重症肌无力是一种以骨骼肌无力为特征的慢性自身免疫性神经肌肉疾病，其核心机制在于自身抗体对神经肌肉接头的破坏。为了寻求更有效的治疗方法，研究人员发现新生儿片段结晶化受体（FcRn）拮抗剂efgartigimod和rozanolixizumab具有显著潜力。这两种拮抗剂均通过降低血液循环中的免疫球蛋白G（IgG）水平，成功减轻了全身型重症肌无力患者的症状，为这一疾病的治疗开辟了新的途径。 在这一背景下，来自复旦大学附属华山医院神经内科赵重波教授团队开展了Batoclimab的一项III期临床研究，旨在评估单克隆IgG1抗体batoclimab在全身型重症肌无力患者中的疗效和安全性，验证batoclimab是否能够成为治疗重症肌无力的有效药物，以期为患者提供更安全、更可靠的治疗选择。 结果显示，在成年全身型重症肌无力患者中，batoclimab显著提高了MG-ADL评分的持续改善，同时患者对其的耐受性良好。其临床疗效以及IgG降低程度与先前报道的efgartigimod和rozanolixizumab药物相当。然而，为了进一步了解batoclimab的安全性，未来需要开展更大样本量的研究。 发表期刊：JAMA Neurol . 2024 Mar 4;81(4):336-345 通讯作者/关键作者：赵重波 主要作者单位：复旦大学附属华山医院 — 06 —  JAMA Pediatrics：王海俊教授团队助力儿童肥胖率下降27%！适合中国儿童的全方位干预 doi: 10.1001/jamapediatrics.2021.4375 《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》数据显示：中国儿童青少年的体重管理不容乐观，6-17岁儿童青少年中，超重率为11.1%，肥胖率为7.9%；6岁以下儿童超重率为6.8%，肥胖率为3.6%。儿童期肥胖会增加成年期肥胖、心脑血管疾病和糖尿病等慢性病发生的风险，给个人、家庭和社会带来沉重负担。既往研究报道，儿童肥胖干预的效果不一致，很难在人群中推广。那么，有没有适合中国儿童的肥胖预防有效策略？ 中国学者在JAMA Pediatrics发表一项重磅研究，介绍了有效预防中国儿童肥胖的多中心整群随机对照试验（cluster-RCT）研究成果。这是一项设计严谨的整群随机对照干预研究。研究者纳入了来自北京、山西长治和新疆乌鲁木齐的24所小学中的1392名8-10岁（平均年龄为9.6岁）的儿童。其中12所小学的儿童被随机分配至干预组，12所小学的儿童被随机分配至对照组。 面向干预组儿童，研究者开发了一套基于社会生态模型的综合干预措施，其中包括三大项针对儿童的干预，以促进儿童养成健康的饮食和体力活动习惯，以及两大项针对儿童环境的干预，让学校和家庭支持儿童的行为改变。结果显示，干预组儿童平均体重指数（BMI）相比于对照组降低0.46kg/m2，与研究开始相比，干预组儿童肥胖率相对下降27.0%，明显高于对照组（5.6%）。该研究结果为今后在中国推广儿童肥胖干预措施提供了重要的科学依据。 发表期刊：JAMA Pediatr . 2022 Jan 1;176(1):e214375 通讯作者/关键作者：刘峥；王海俊 主要作者单位：北京大学公共卫生学院 — 07 —  Lancet Oncol：胡锡春、罗志国等教授团队探讨90 基因表达分析指导的部位特异性治疗与经验性化疗对原发部位不明的癌症患者的影响（复旦 CUP-001）：一项随机对照试验 doi: 10.1016/S1470-2045(24)00313-9 经验性化疗仍然是原发不明肿瘤（cancer of unknown primary, CUP）患者的标准治疗方法。尽管基因表达谱检测已被用于推断CUP患者的肿瘤组织起源，但其在指导临床治疗中的价值尚未得到证实。该随机对照临床研究旨在评估90基因检测指导的部位特异性治疗对比经验性化疗在CUP患者中的疗效和安全性。 这项单中心随机对照临床研究表明，90基因检测指导的部位特异性治疗相比经验性化疗能够显著改善初治CUP患者的无进展生存期。90基因检测提示的肿瘤组织起源可为CUP患者提供更多的疾病信息并增加治疗选择。 发表期刊：Lancet Oncol . 2024 Aug;25(8):1092-1102 通讯作者/关键作者：胡锡春；罗志国 主要作者单位：复旦大学附属肿瘤医院 — 08 —  Cell Rep Med：瞿介明教授、左为教授合作研究开发肺前体细胞治疗支气管扩张症临床新策略 doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101819 支气管扩张症（bronchiectasis，以下简称“支扩”）是一种由各种病因引起的支气管异常和持久性扩张的慢性呼吸道疾病，表现为频繁感染和持续的肺部炎症，肺组织结构破坏不可逆，患者生活质量下降，造成巨大的社会经济负担。目前，针对支扩的治疗方法主要是以抗感染为主的对症治疗，未能真正有效的再生修复受损的肺组织或改善疾病进展。因此，研究者们积极探索基于干细胞的新型再生医学方法，以期为支扩患者提供新的治疗选择。 为了进一步评价自体P63+肺前体细胞治疗支扩的安全性与疗效，研究团队设计开展了一项随机、单盲、对照临床试验。研究对象为确诊支扩且弥散功能指标（DLCO）小于80%的患者，研究入组了37例受试者，最终共35例受试者完成了治疗，随机分为接受气管镜下气道廓清治疗（B-ACT）的受试者18例（对照组）和接受B-ACT+自体肺前体细胞移植治疗的受试者17例（细胞治疗组），两组受试者的基线期数据无统计学差异。其中，细胞治疗组受试者的自体肺前体细胞通过支气管镜刷检取样，在GMP车间培养扩增后，经过一系列严格质控，经纤维支气管镜以1~3×10^6细胞/kg体重的剂量移植到患者自身肺部。 自体P63+肺前体细胞可能为支气管扩张症提供一种有前景的治疗方法，为肺再生医学带来了新视角，未来将进一步探索该技术在肺部疾病中的应用，期待为更多患者带来突破性的治疗手段。 发表期刊：Cell Rep Med . 2024 Nov 19;5(11):101819 通讯作者/关键作者：左为；瞿介明，周敏 主要作者单位：同济大学医学院/附属东方医院；上海交通大学医学院附属瑞金医院 Lancet：王昕教授团队揭示2019年早产儿呼吸道合胞病毒急性下呼吸道感染全球疾病负担和风险因素 doi: 10.1016/S0140-6736(24)00138-7 随着各国政府开始考虑将 RSV 疫苗纳入国家免疫计划，了解早产儿 RSV 相关 ALRI 的全球疾病负担和风险因素，对于制定最佳的 RSV 预防策略至关重要。 研究团队在Lancet杂志上发表了一项研究，旨在评估妊娠 37 周前出生的婴幼儿中 RSV 相关 ALRI 的全球疾病负担和风险因素。研究揭示胎龄<32周早产婴儿比所有婴儿平均发病率和住院率高1.7-3.8倍，并且2岁时住院风险仍是同年龄平均水平的2.3倍 。胎龄32-<37周早产儿出生6月内住院风险是同年龄所有婴儿平均水平的1.9倍。在所有婴儿RSV下呼吸道感染住院负担中，早产婴儿住院负担占25%（早产婴儿人口数约占10%）。RSV下呼吸道感染发病与围产期和社会人口学相关，而重症结局与基础疾病如先天性心脏病、支气管肺发育不良、其他慢性肺病或唐氏综合症等有关（OR=1.40~4.23）。 此外，研究表明中低收入与高收入国家间发病-住院比的差距缩小且住院病死率相近，这一结果反映了中低收入国家早产儿对医院资源有较好的可及性，以及由医疗资源可及性和质量差异所导致的幸存者效应，即高收入国家患基础疾病的早产儿更易幸存（基础疾病患病率是中低收入国家的1.5倍），易罹患重症和死亡。研究还发现发展中国家RSV急性下呼吸道感染发病率、住院率和住院病死率均随时间下降，这一结果反映了风险因素暴露减少、医疗资源可及性和医疗质量的提升。 发表期刊：Lancet . 2024 Mar 30;403(10433):1241-1253 通讯作者/关键作者：王昕，李有 主要作者单位：南京医科大学 — 09 —  Orphanet Journal of Rare Diseases：刘杰教授团队探讨罕见病肺淋巴管肌瘤病中国人群接种COVID-19疫苗的安全性和有效性 doi: 10.1186/s13023-024-03260-4 淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种罕见的多系统肿瘤性疾病，主要特征是肺部弥漫性囊性病变。据最新研究估计，LAM在普通人群中的发病率为每百万成年女性中有5例。由于其罕见性和复杂性，LAM的治疗选择非常有限。目前，主要治疗方法是使用雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，能稳定部分LAM患者肺功能，改善生活质量。 在新冠疫情背景下，接种疫苗已成为预防COVID-19重症和死亡的关键措施。然而，对于LAM患者来说，接种COVID-19疫苗的安全性和有效性仍然存在不确定性。这主要是由于LAM患者的特殊病情以及他们常用的mTOR抑制剂可能对免疫系统产生影响。因此，研究LAM患者接种疫苗的反应具有重要的临床意义。 本研究通过问卷调查的方式，于2022年12月1日到2023年1月期间收集了来自全国各地181名LAM患者和143名年龄匹配的健康参与者的信息。结果表明，尽管22.7 %的LAM患者对COVID - 19疫苗接种存在犹豫，LAM患者的疫苗接种率低于普通人群。然而，研究也显示LAM患者接种COVID - 19疫苗的安全性与健康人群相当，且疫苗接种可以降低LAM患者COVID - 19症状的发生率。此外，mTOR 抑制剂似乎不会增加 LAM 患者在 COVID-19 期间出现并发症的风险。这些数据将有助于我们更好地理解LAM患者在疫苗接种中的表现，并为他们的疫苗接种策略提供科学依据。 发表期刊：Orphanet J Rare Dis . 2024 Jul 3;19(1):247 通讯作者/关键作者：刘杰，江梅，王蔚林 主要作者单位：广州医科大学附属第一医院，国家呼吸医学中心罕见病与间质性肺疾病专业组 Signal Transduct Target Ther：魏文斌、杨丽萍研究团队探索Bietti 结晶性角膜视网膜营养不良症的基因替代疗法：一项开放标签、单臂、探索性试验 doi: 10.1038/s41392-024-01806-3 Bietti 结晶样角膜视网膜营养不良是一种由 CYP4V2 基因突变引起的遗传性视网膜疾病，可导致劳动年龄人群失明，目前尚无有效治疗方法。在此，我们报告 Bietti 结晶样角膜视网膜营养不良基因治疗的首次人体临床试验（NCT04722107）结果，包括 12 名随访 180 - 365 天的受试者。这项开放标签、单臂探索性试验旨在评估一种编码人 CYP4V2 蛋白的重组腺相关病毒血清型 2/8 载体（rAAV2/8 - hCYP4V2）的安全性和有效性。受试者接受单次单侧视网膜下注射 7.5×10¹⁰个 rAAV2/8 - hCYP4V2 载体基因组。总体而言，报告了 73 例治疗中出现的不良事件，其中大多数（98.6%）为轻度或中度强度，被认为与手术或皮质类固醇相关；未观察到治疗相关的严重不良事件或局部 / 全身免疫毒性。 与基线测量值相比，77.8% 的治疗眼在第 180 天最佳矫正视力（BCVA）有所改善，在分析的 9 只眼中平均 ± 标准差增加了 9.0±10.8 个字母（p = 0.021）。到第 365 天，80% 的治疗眼 BCVA 增加，在评估的 5 只眼中平均增加 11.0±10.6 个字母（p = 0.125）。重要的是，通过多焦视网膜电图、微视野计和视觉功能问卷 - 25 观察到的患者改善进一步支持了该治疗的有益效果。 发表期刊：Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 24;9(1):95 通讯作者/关键作者：魏文斌；杨丽萍 主要作者单位：北京同仁眼科中心 EHJ：夏家红教授团队发文激动PIEZO1分子治疗马凡综合征胸主动脉瘤的新机制 doi: 10.1093/eurheartj/ehae786 马凡综合征(Marfan syndrome, MFS)是一种基因突变引起的遗传性结缔组织疾病。其主要心血管表现为胸主动脉瘤(TAA)，严重时引起夹层破裂可危及生命，且有较高的死亡率。目前缺乏有效的药物治疗，手术治疗仍然是目前唯一的治疗方法。因此，深入探究参与马凡综合征TAA的信号通路和有效治疗靶点对于该疾病的治疗至关重要。 MFS TAA的主要病理变化是血管中层平滑肌细胞(VSMC)的表型转换导致的细胞外基质降解重塑、弹性纤维减少、变形断裂，胶原过度分泌。机械敏感离子通道PIEZO1是机体重要的力感应传感器，分布于血管平滑肌细胞上，调控多种心血管系统生理过程，如血压调节、血管发育等。 研究团队首次发现PIEZO1在TAA血管组织中表达减少。在马凡模型小鼠中，tamoxifen诱导的平滑肌细胞PIEZO1特异性缺失(Fbn1C1041G/+; Piezo1flox/flox; Sm22-CreERT2)显著促进了动脉瘤的形成和加重疾病严重程度。血管紧张素II诱导的主动脉瘤模型也展现了相同的效果。该研究国际上首次揭示了PIEZO1在马凡综合征胸主动脉瘤的作用及详细机制，为未来马凡综合征TAA治疗靶点的探究提供了可能性。 发表期刊：Eur Heart J . 2024 Nov 25:ehae786 通讯作者/关键作者：夏家红 主要作者单位：华中科技大学 The Lancet ：宋逸/马军教授发文优化方案，应对中国儿童青少年不断变化的健康需求 doi: 10.1016/S0140-6736(23)02894-5 中国正处于人口结构高速转变时期，儿童青少年人口位居世界第二。随着社会经济的发展，中国儿童青少年面临着疾病谱的转变和社会文化压力的加剧。为了全面促进儿童青少年的健康和福祉，政府需要综合考虑儿童青少年人口减少、老龄化、经济增长和环境可持续发展等因素。 本研究综合了全国性调查数据、文献证据和政策文献，并通过多领域学者的合作和青年人参与，深入分析中国儿童青少年的主要健康问题、健康风险、健康决定因素和相关政策（图1），为政府制定和优化儿童青少年健康政策提供科学依据，并提供了可行的政策建议，旨在促进中国儿童青少年的健康和福祉。 过去三十年，中国儿童青少年整体健康状况得到了极大改善，但也面临着新的健康问题和社会挑战。从1990年到2019年，中国5～19岁儿童青少年全因死亡率从每10万人口77.63人下降到27.79人，下降了64.2%。儿童青少年主要疾病负担由传染性疾病转向伤害和慢性非传染性疾病，非传染性疾病成为伤残损失寿命年的主要原因。1995～2019年，7～18岁儿童青少年超重肥胖率从 5.0%上升到 24.2%，视力不良率（包括近视、远视和其他视力问题） 从 41.2%上升到 60.7%。不健康生活行为方式普遍存在，心理健康问题高发，青少年性成熟年龄不断提前，而性教育、咨询和治疗服务却无法满足其日益增长的需求。 发表期刊：Lancet . 2024 May 4;403(10438):1808-1820 通讯作者/关键作者：宋逸，马军；陈天娇，董彬，董彦会 主要作者单位：北京大学公共卫生学院，北京大学儿童青少年卫生研究所，北京大学公共卫生学院 Jama Pediatrics：潘海峰/侯胜平教授团队研究极端环境温度下的青少年全球疾病负担 doi: 10.1001/jamapediatrics.2024.4392 气候变化导致的温度极端化已成为全球儿童和青少年健康的重大威胁。极端环境温度暴露（EHCE）不仅对成年群体产生严重健康影响，对身体更脆弱、调节机制尚未成熟的儿童和青少年尤甚。EHCE会引发一系列生理应激反应，导致自主神经失调、心血管负担增加，甚至导致严重的健康损害。 研究团队使用全球疾病负担研究2019（GBD 2019）数据库，涵盖1990至2019年期间204个国家和地区的0-19岁儿童和青少年数据进行了一项研究，旨在全面了解1990~2019年儿童和青少年EHCE相关疾病的全球负担并分析其时间趋势。结果表明，自1990~2019年，儿童和青少年EHCE相关疾病的全球负担总体呈上升趋势，并且其在不同性别、年龄和社会发展水平方面均存在差异。 发表期刊：JAMA Pediatr . 2024 Nov 4:e244392 通讯作者/关键作者：潘海峰，侯胜平；何义胜，曹凡，王鹏，胡晓 主要作者单位：安徽医科大学公共卫生学院，首都医科大学附属北京同仁医院，北京市眼科研究所，安徽医科大学第一附属医院 — 10 —  Cell Stem Cell：蔡玉佳，李士奇教授团队开展改良慢病毒珠蛋白基因治疗儿童β(0)/β(0)输血依赖性β地中海贫血：一项单中心、单臂试点试验 doi: 10.1016/j.stem.2024.04.021 β0/β0 地中海贫血是输血依赖性 β 地中海贫血（TDT）中最严重的类型，并且仍然是慢病毒基因治疗面临的一个挑战。在此，本团队报告一项单中心、单臂初步试验（NCT05015920）的中期分析，该试验评估一种 β 珠蛋白表达优化且带有绝缘子的慢病毒修饰细胞产品（BD211）在 β0/β0 TDT 中的安全性和有效性。两名女童入组，接受了 BD211 输注，并平均随访了 25.5 个月。两名患者的基因修饰造血干细胞和祖细胞均成功且持续植入。在预处理期间或输注后未出现意外的安全问题。两名患者均实现了超过 22 个月的输血独立性。该治疗将红细胞的寿命延长了超过 42 天。对基因修饰细胞的动态变化、转基因表达和癌基因激活进行的单细胞 DNA/RNA 测序分析显示无显著不良影响。优化的慢病毒基因治疗可能安全有效地治疗所有 β 地中海贫血。 发表期刊：Cell Stem Cell . 2024 Jul 5;31(7):961-973.e8 通讯作者/关键作者：蔡玉佳 ；李士奇 主要作者单位：上海系统生物医学研究中心；中国人民解放军联勤保障部队第920医院 本文仅仅是2024年我国科学家发表的部分重磅级研究成果，相信2025年我国科学家会再创辉煌，取得更多重要的研究成果！ 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！