Eye Burns

说明：1）2024H1：申请及生效日期在2024年1月1日至2024年6月30日，有效期至2029年6月30日前，注册证号前四位数字为2024；2）首次注册：延续注册及变更信息的产品不计入；3）本次统计的仅是III类眼科器械产品，审批部门均为国家药品监督管理局。因前文有一处数据未清洗净，特重新刊发，敬请谅解。 感谢药融云数屿医械对本次主题分享的数据支持，经青白视角对相关数据清洗、分类整理，2024年上半年中国眼科上市III类器械产品共44款。以下将44款产品按照9个不同方面进行总结归类。 其中应用于白内障摘除术后的人工晶状体共10款；应用于屈光不正的接触镜16款，接触镜护理液及润滑液6款；玻切一体机及玻切头耗材3款；应用于干眼治疗的强脉冲光治疗仪2款；青光眼眼压控制的引流装置2款；应用于角膜修复的生物羊膜2款；青光眼及眼底病激光治疗设备2款；应用于眼前节超声诊断设备1款。 01 人工晶状体 在此10款上市的人工晶状体产品中，进口产品占比40%，国产产品占比60%。 4家国产厂家爱博诺德（2）、高视泰靓（2）、昊海生科旗下新产业眼科、西安眼得乐共有6款产品上市。其中高视泰靓（2）、昊海生科旗下新产业眼科、西安眼得乐 4款产品均纳入医保。 昊海生科旗下新产业眼科的亲水性丙烯酸酯非球面人工晶状体，为单件式后房型人工晶状体，添加紫外吸收剂。适用于白内障患者白内障摘除手术后的后房内植入。 高视泰靓的非球面人工晶状体L-312、球面人工晶状体PCA81两款产品均是在已批准进口产品转移至中国境内生产的路径获批（《关于进口医疗器械产品在中国境内企业生产有关事项的公告》(2020年 第104号文)），已获准注册进口产品医疗器械注册证号分别是国械注进20173162080和国械注进20193161559。适应证均为白内障手术后的无晶状体矫正。 西安眼得乐的疏水性丙烯酸酯球面人工晶状体，光焦度:-10.0D～+40.0D，为单件式后房型人工晶状体，添加紫外吸收剂。适用于白内障摘除手术后无晶状体眼的视力矫正。 爱博诺德的预装式单焦非球面人工晶状体，光焦度:-10.0D～+36.0D，该产品为预装在植入器中的一件式/后房人工晶状体，主体及支撑部分由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯等聚合而成，添加紫外吸收剂。白内障摘除手术后无晶状体眼的视力矫正。爱博诺德另一款预装式单焦非球面人工晶状体为预装在植入器中的一件式/后房人工晶状体，主体及支撑部分均由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯共聚物材料制成，添加紫外吸收剂和蓝光吸收剂，表面经肝素改性处理。两款产品均适用于白内障摘除手术后无晶状体眼的视力矫正。 4款进口人工晶状体产品强生（2）、豪雅、爱尔康等均未纳入医保。 爱尔康的三焦人工晶状体为Clareon疏水平台三焦点老视矫正型人工晶状体和散光矫正型人工晶状体，可应用于老视矫正和屈光性散光矫正需求的患者。 强生的预装式焦深延长型人工晶状体将多焦点和 EDOF 技术协同，亦可应用于老视矫正。 02 接触镜 16款上市的接触镜产品中，国产产品11款占比68.75%，进口产品5款。 11款国产产品其中应用于近视防控的角膜塑形用硬性透气接触镜（OK镜）国产厂家湖南朗星；艾康特贡献了唯一一款硬性巩膜接触镜；其余9款国产软性亲水接触镜分别来自甘肃康视达、湖南多富丽光学、湖南海普明科技、江苏海伦隐形眼镜、江苏视准医疗器械（3）、浙江迈得顺隐形眼镜、重庆蕾明视光等。 5款进口产品分别来自强生、日本爱可瞳、博士伦、台湾精华光学、台湾晶硕光学等。 适应证来看，以上大部分产品均用于近视矫正佩戴，而下述三款产品显示出差异：博士伦的日戴型软性亲水接触镜，材料为samfilcon A，适用于矫正有晶体无疾病眼的屈光不正(近视、远视及散光)；强生的ACUVUE OASYS MAX 1-DAY 接触镜为日戴型硅水凝胶软性亲水接触镜，防蓝光型号，由硅水凝胶材料senofilcon A制成，用于矫正有晶体和无晶体的无疾病眼的屈光不正(近视，远视)，1.00D以下散光患者配戴不影响视敏度；艾康特的硬性巩膜接触镜，用于矫正患者近视、远视。 本列产品均为进入医保。 03 接触镜护理液及润滑液 6款产品中，5款国产产品均为接触镜的护理功能产品。嘉兴力山明朗（2）、四川兴泰普乐（2）、江苏乐润隐形眼镜，适用于对硬性接触镜的冲洗。 其中四川兴泰普乐的其中一款产品（国械注准20243160779）由A液(含次氯酸钠)和B液(含溴化钾)组成，适用于清除硬性角膜接触镜表面的蛋白质污渍。 瑞霖医药代理从德国依佑赞EUSAN进口的隐形眼镜润滑液，用于软性接触镜(含硅水凝胶镜片)和硬性接触镜的湿润处理，配戴接触镜时滴入眼内起润滑作用。 此6款产品均不在医保支付范畴。 04 玻切一体机及玻切头耗材 3款相关产品均为进口。均不在医保支付范畴。 其中，博士伦的Stellaris Elite Vision Enhancement 系统笔者曾在以往文章提及，可回顾新型超乳玻切一体机获NMPA批准上市！适用范围用于白内障的乳化和摘除、前节和后节玻璃体切除术。配备激光模块还可用于视网膜光凝术和激光小梁成形术。该设备引入了颇具创新性的Adaptive Fluidics即自适应液流技术，提供了出色的灌注压控制维持前房稳定性。 另外2款为一次性玻切头，分别来自爱尔康和博士伦。 05 强脉冲光治疗仪 2款产品国产和进口各一，均用于在医疗机构中治疗睑板腺功能障碍引起的干眼症。其中国产产品由科英激光制造KL-L(G)型/KL-L(GN)型。 另外一款OptiLight为以色列进口的科医人出厂。 两款产品均不在医保支付范畴。 06 青光眼引流装置 2款产品均为美国进口，均不在医保支付范畴。厂家分别为Ivantis（爱尔康代理）和Glaukos。 Ivantis出品的青光眼引流器Hydrus Microstent由镍钛合金制成的青光眼引流支架和传输装置组成。 Glaukos出品的iStent inject W Trabecular Micro-Bypass System由表面涂层为硬脂酸肝素铵的Ti6Al4V钛合金材料制成的支架及推送器组成，一个推送器容纳并预置两个植入体。 两位产品适应证相同，均应用于：单纯用药效果不佳或不能用药，同时房角激光治疗不能控制病情进展，或医生判断不宜开展或无法开展房角激光治疗;不能耐受传统滤过性手术的原发性早中期开角型青光眼患者配合白内障手术降低眼压。 07 生物羊膜 2款产品均为国产（此类产品也必须为国产，取材于健康剖宫产产妇的胎盘基底膜组织），适应证均为眼角膜浅表层缺损的临时性覆盖。 其中广州悦清再生医学（国械注准20243160541）的生物羊膜纳入医保。 健诺维(成都)生物是瑞泰生物全资子公司，其湿态生物羊膜产品（国械注准20243161140）可用于眼角膜浅表层缺损的临时性覆盖，对角膜溃疡、翼状胬肉、病毒性角膜炎、眼烧伤等术后修复具有显著的疗效。这是国家药品监督管理局审批通过的首个在川上市的湿态生物羊膜产品，也是瑞泰生物布局成都辐射西南的重要一步。 08 激光设备 2款产品分别来自国产的南京博视医疗和由高视远望（法国光太医疗）。 南京博视医疗出品的眼科半导体激光光凝仪在医疗机构中使用，适用于眼科视网膜激光光凝。适应证包括增殖型和严重非增殖型糖尿病视网膜病变、脉络膜新生血管、视网膜静脉阻塞、年龄相关性黄斑变性、视网膜撕裂和脱离。577nm波长激光被公认为治疗眼底病的首选，相对于传统532激光对视网膜损伤更小、穿透力更强。 高视远望（光太医疗）的Vitra 810 眼科半导体激光治疗机Subcyclo同样在医疗机构中使用，用于治疗开角型原发性青光眼、闭角型青光眼、难治性青光眼，以及早产儿视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、脉络膜新生血管、中心性浆液性脉络膜视网膜病变。该款产品同一设备能搭载不同传输系统，将睫状体光凝光纤二合一，智能化向导版临床使用软件，门诊与手术室等多场景可以切换使用。 两款产品均未纳入医保。 09 超声诊断设备 由昊海生科（ArcScan）出品的U1trasound Bio Microscope眼科超声生物显微镜是唯一一款在2024上半年获批的眼科超声诊断设备，适用于在医疗机构中对患者眼前节部位进行眼科超声诊断。 该设备是全新超声成像方法，考虑效率和易用性，包括四个主要组件：ArcScan 仪器模块、Insight 软件包、流体模块和电子单元。专有技术和灵活软件，能高效捕获扫描集，定制 Z 轴，提供多种扫描选项；沿弧线移动，垂直眼球前表面曲率，穿透眼部解剖结构，提供解剖细节，辅助治疗和协助 ICL 手术决策，能看清微米级区域；患者坐姿舒适，操作员易操作，几秒钟可完成扫描，经验丰富的操作员操作通常 5 - 10 分钟。 该款产品未纳入医保。 结语 在以上 44 款中国获批上市的眼科 III 类器械中，综合统计，我们能够清晰地发现，国产产品展现出了令人瞩目的成绩。其数量总计达到了 26 款，所占的比例高达 59.09%。这一数据充分彰显了国内厂家在眼科器械领域自主研发和生产能力的显著提升，也反映出国内企业在技术创新、质量把控以及市场适应性方面所做出的不懈努力。 其中这26款产品，主要集中在江苏（6款4家）、广东（4款3家）、湖南（3款3家）、浙江（3款2家）、四川（3款2家）、北京（2款1家）等地区。 同时，纳入医保的器械共有 5 款，占比 11.36%，全部为国产产品，这无疑是对国产眼科器械的高度认可和支持。其中，人工晶状体就占据了 4 款，生物羊膜 1 款。 就人工晶状体而言，其在眼科白内障治疗中具有至关重要的作用。能够有 4 款人工晶状体纳入医保，对于广大患者来说是一大福音，将极大地减轻他们的医疗负担，提高治疗的可及性和普及度。生物羊膜在眼表疾病的治疗中发挥着独特的作用，此次纳入医保也将为相关患者带来更好的治疗效果和康复机会。以上不仅体现了国家对于国产眼科器械的信任和支持，也为国产眼科器械行业的发展注入了强大的动力。 然而，也需要看到，以博士伦、爱尔康、强生等为代表的国际品牌在某些先进技术和产品性能方面仍具有一定优势。如在一些复杂的眼科手术器械和高精密的诊断治疗设备、白内障屈光手术领域的高端人工晶状体等方面，因此国产品牌在高端器械设备领域还有进一步提升空间。但也相信在不远的将来，国产眼科器械能够在高端领域实现更大的突破，与国际品牌并肩，为全球眼科医疗事业贡献更多的中国力量。 此外，不可忽视的是，国际品牌也为中国眼科市场的发展作出了重要贡献。它们带来了先进的技术和理念，为国内企业提供了学习和借鉴的榜样，其高品质的产品不仅丰富了市场的选择，满足了不同患者的多样化需求。同时，国际品牌通过与国内企业的竞争与合作，培养了优秀的行业人才，促进了整个行业的进步与发展，或许未来国际品牌与国产品牌之间会有更多的融合发展。 相信在未来，国产眼科器械在借鉴国际品牌经验的基础上，不断加大研发投入，加强创新，定能在高端领域取得更大的突破。而国际品牌也将继续发挥其优势，与国产品牌共同推动中国眼科医疗事业迈向新的高峰，为广大患者带来更多福祉。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注2015—2020年美国加速审批与欧洲附条件批准的上市前有效性科学证据特点来源《中国新药杂志》 2024年 第33卷第1期作者张晓方，白雪，孙婉，王凤至，陈思宇，武阳丰北京大学临床研究所；北大医学⁃中国生物临床与监管科学联合实验室；北京大学第一医院摘要目的：描述和比较2015年1月1日—2020年12月31日期间，美国加速审批和欧洲附条件批准的上市前有效性证据特征。方法：通过美国、欧洲公开数据库，确定研究期间美国加速审批和欧洲附条件批准的所有药品及其上市前研究，收集并分析支持药品上市的有效性证据特点。结果：2015—2020年，美国、欧洲分别有122和35个获批事项通过加速审批/附条件批准上市。美国、欧洲上市前有效性证据主要基于替代终点（美国：93.3%；欧洲：91.4%）产生。提供上市前有效性证据的总样本量分别为88和124，美国显著低于欧洲（P=0.015）。美国、欧洲支持上市的效应值大部分为有效率（美国：77.3%；欧洲：60.0%），其中有效率低于30.0%的美国占21.7%，欧洲占4.7%，差异显著（P=0.005）。美国和欧洲上市前关键研究大多是Ⅱ期临床试验（美国：65.6%；欧洲：60.0%）、单臂临床试验（美国：79.8%；欧洲：65.7%）。结论：美国加速审批和欧洲附条件批准大多数依据Ⅱ期单臂临床试验在替代终点上显示的有效率上市，但是美国上市前有效性证据的强度低于欧洲，其差别主要来源于政策要求的不同。关键词加速审批；附条件批准；获批事项；有效性证据_正文_为了加速药品审评审批、满足人民群众用药急需，世界各国颁布了系列加速审评审批的政策。其中附条件批准因允许药品依据替代终点/中间临床指标或早期临床试验数据，在未获得确证性证据时提前上市[1-2]，有效缩短了产品的上市时间。国外研究显示，附条件批准可以帮助产品平均提前3~4年上市[3，4-6]，因此，附条件批准受到了越来越多的关注。我国于2017年10月在中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[7]中首次正式提出附条件批准的概念，并于2020年7月和2020年11月先后颁布《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》[8]、《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》[9]，明确了我国附条件批准的适用范围、认定条件、工作程序、工作要求、上市技术要求以及上市所附条件等。到2021年12月，我国已有48个品种附条件批准上市[10]；到2022年9月，通过附条件批准上市的肿瘤药品达到32个[2]。来自监管界、学术界的专家也对附条件批准的政策和审评标准等进行了综述和分析[2，10-14]。然而对于附条件批准的药品凭借何种上市前科学证据获批上市，目前在我国还未见相关研究。美国于1992年首创加速审批政策，适用于治疗严重或危及生命疾病或情况的新药，允许此类新药基于替代终点或中间临床终点显示的有效性，在未获得确证性证据时提前上市[15-16]。欧洲于2004年开始实施附条件批准政策，适用于治疗、预防或诊断严重衰弱或危及生命的疾病，应对威胁公共卫生的紧急情况和治疗罕见病的创新医药产品，允许此类产品在显示获益大于风险时，依据不完整的数据提前上市[17-18]。我国研究者曾系统对比过中国附条件批准、美国加速审批和欧洲附条件批准的政策，发现其目的和核心要求基本类似[10-11，13]。美国和欧洲已有多年实施附条件批准（美国：加速审批）的经验，并对外公开了其全部审评文件，因此本研究拟通过描述美国和欧洲加速审批/附条件批准上市前有效性科学证据的特点，为我国附条件批准上市前的申请和审评审批提供借鉴。材料与方法1 试验设计通过美国、欧洲公开数据库确定2015年1月1日—2020年12月31日期间，加速审批/附条件批准的所有药品及其上市前研究，收集并分析其基本特征和上市前有效性科学证据特征。2 研究观察和分析单位因为美国加速审批的药品不仅包括创新药，还包括改剂量、改剂型和增加适应证等非创新的新药[19]，且美国和欧洲的一个上市申请中可以包含多个适应证，一个适应证也可以对应不同的药品。因此本研究将一份批文中获批的药品和它连带获批的某一具体适应证结合起来，作为观察和分析的单位，称为“获批事项”。3 数据来源和采集本研究通过对比美国FDA网站药品评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）药品和生物制品加速审批列表[20]（2021年6月更新）和2015—2020年的CDER新药批准年报[21]确认美国FDA在2015—2020年全部加速审批的获批事项。通过在欧洲EMA网站上查询人用药品和生物制品中，以附条件批准获批的欧洲公共评价报告（European Public Assessment Report，EPAR）[22]并和2015—2020年的欧洲EMA年度报告[23]对比确认欧洲EMA在2015—2020年间全部附条件批准的获批事项。本研究采集了获批事项的基本特征数据，包括批准时间、产品类型（化学药或生物制品、创新药或非创新新药），适应证所在治疗领域、申办方信息、准入条件（严重或危及生命、孤儿药、公共卫生急需）和是否已在域外上市。这些数据来源于美国FDA网站Drugs@FDA数据库和欧洲EMA网站EPAR数据库[22]，并根据美国21CFR600.3（h）[24]、Drugs@FDA术语表[25]和美国新药批准年报[21]对产品类型、世界卫生组织解剖治疗分类系统[26]对治疗领域、美国FDA孤儿药数据库[27]和欧洲EMA孤儿药数据库[28]对产品是否为孤儿药进行分类。本研究通过美国FDA网站Drugs@FDA数据库和欧洲EMA网站EPAR数据库[22]中的审评文件获得上市前有效性证据信息，包括支持产品获批的主要终点指标、效应值和样本量信息。主要终点指标分为临床终点[16]、替代终点[16]和药动学（pharmacokinetics，PK）终点。本研究还收集了上市前关键研究的设计类型和研究期数信息。为了便于统计和比较，本研究为每一个获批事项选择了一个上市前关键研究。当审评文件中说明获批事项有2个或以上关键研究时，本研究选取了其中证据强度更高的研究作为上市前关键研究。我们将研究类型分为随机对照试验、单臂试验和观察性研究。随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）定义为设有平行组的随机对照或随机交叉对照试验。单臂试验定义为未设置平行对照的干预性研究，包括单组目标值、采取历史对照的干预试验、多组试验中取一组数据等。研究期数根据审评文件中的描述分为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期，如果出现Ⅰ/Ⅱ期、Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期、Ⅱ/Ⅲ期临床试验的情况，本研究根据研究实际完成和提供上市证据的情况确定临床试验期数。4 质量控制为保证数据采集质量，2名研究人员平行进行原始信息采集，并将2份采集的原始信息进行比对和一致化。后续由主要研究者根据研究方案中的指标定义和标准对原始信息进行编码。对于判定、分类不清的问题，由研究小组开会讨论确定。数据采集表格填写完成后，随机抽取10%内容进行质量检查，对有疑问的地方，在讨论后针对发现的问题对数据采集表格进行整体修改。本研究采用Epidata3.1建库，由2名研究人员分别独立录入。数据录入后进行数据比对，并对不一致的地方进行复查和修改，直至录入结果完全一致。随后对数据的完整性、准确性和逻辑性进行审核查验，对缺失、超出正常值范围和存在逻辑矛盾的数据进行核对，完成数据清理后，锁定数据库并进行分析。5 统计分析方法采用频数（百分比）描述分类资料的分布特征。采用均数±标准差或中位数（四分位数间距）描述数值型资料的分布特征。采用卡方检验或Fisher精确检验对分类资料进行两组间比较，采用两样本t检验和非参数的Wilcoxon秩和检验对数值型资料进行两组间比较。以上统计学检验均采取双侧α=0.05作为显著性水准。所有的统计分析应用SAS 9.4进行统计分析。本研究在描述和分析效应值大小时，为了使不同获批事项之间可比，对其进行了标准化。根据提供效应值的临床研究设计类型和结局指标的统计学属性，将其分为3类：①有效率：对于单臂试验中结局指标为二分类变量的获批事项，本研究将其效应值统一称为“有效率”。定义为在单臂试验中达到其研究所规定的“有效”终点的受试者占全部受试者的比例，如客观缓解率（objective response rate，ORR）、免疫重构患者的比例、结核菌转阴率等。所有有效率的值均>0，且<1，有效率越大，表明药物的临床疗效越好。②相对风险（relative risk，RR）：对于RCT试验中结局指标为二分类变量的获批事项，本研究将其效应值统一为相对风险。计算公式如下：RR=风险较高组的事件发生率/风险较低组的事件发生率。这里所说的事件均指不良事件。如果原始研究结局指标采用良性事件，如病情好转、肿瘤缩小等，本研究将其效应值取倒数，即1/RR，作为该研究标准化的效应值。如果原始研究效应值为风险率（hazard ratio，HR），本研究视其等同于RR。在本研究中，所有RR均>1，其值越大表明药物的临床疗效越好。③本研究中结局变量为连续性变量的获批事项较少，美国仅有3个，欧洲仅有4个。因此本研究将不对它们的效应值进行统计分析。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。结果1 获批事项的基本特征2015年1月1日—2020年12月31日，美国FDA通过加速审批路径共批准了115项申请，包含122个获批事项，涉及59个产品；欧洲EMA在此期间通过附条件批准路径共批准了35项申请，包含35个获批事项，涉及35个产品。其中2020年美国和欧洲加速审批/附条件批准的获批事项分别有45和12个，达到顶峰。美国和欧洲加速审批/附条件批准的获批事项中分别有54.1%和62.9%对应的产品为生物制品。美国有40.1%的获批事项中的药物是创新药，其他为非创新新药，其中已上市药物增加适应证所占比例最大（61.6%）。而欧洲所有获批事项内的药物均为创新药。美国获批事项的适应证100%为严重或危及生命的疾病。欧洲获批事项的适应证91.4%为严重或危及生命的疾病；65.7%获得了孤儿药的认定，这些获批事项的适应证同时均为严重或危及生命的疾病；11.4%（4个）是应对公共卫生急需的，其中1个适应证是严重或危及生命的疾病。美国和欧洲加速审批/附条件批准的获批事项中，大部分（美国：84.4%，欧洲：57.1%）适应证为肿瘤。美国加速审批的获批事项中，有81.2%的获批事项是由域内公司申请的；而欧洲只有48.6%的获批事项是由域内公司申请的（P<0.001）。在美国的获批事项中，89.3%尚未在域外上市；欧洲的获批事项中，有31.4%尚未在域外上市（P<0.001），见表1。2 上市前有效性证据本研究在收集此部分信息时发现，欧洲附条件批准的获批事项中不存在数据缺失，美国加速审批中有3个获批事项的上市前有效性信息缺失。因此在这部分分析中，美国的获批事项数减为119个。缺失信息的3个获批事项中，2个是美国FDA网站未公布其药品标签书及审评文件[29]、1个是获批事项没有开展临床试验[30]。美国、欧洲大部分获批事项（美国：93.3%，欧洲：91.4%）均基于替代终点产生的有效性证据获批。美国创新药获得加速审批100%基于替代终点。欧洲有3个（8.6%）使用了临床终点（P=0.005），而美国没有。另外，美国有8个非创新新药的获批事项的主要终点指标为PK指标。美国提供有效性证据的总样本量中位数低于欧洲（88个vs124个，P=0.015）。但是在去掉美国非创新新药或欧洲疫苗产品对应的获批事项后，美国和欧洲之间提供有效性证据的总样本量不再有统计学显著差异，见表2。本研究在对效应值进行标准化后发现，美国、欧洲大部分获批事项的上市前有效性评价均基于有效率（美国：77.3%，欧洲：60.0%）。其中，美国有效率<30.0%的占21.7%，而欧洲这一占比仅为4.7%，差异显著（P=0.005）。美国上市前RCT结果的相对风险分别有53.3%和33.3%，<2。效应值为连续型变量的获批事项较少，美国共有3个、欧洲有4个，因此本研究未对其进行统计分析，见表3。3 上市前关键研究特征美国和欧洲上市前关键研究大多数为非随机（美国：80.7%，欧洲：68.6%）、无对照（美国：79.8%，欧洲：68.6%）、开放（美国：92.4%，欧洲：80.0%）、干预（美国：99.2%，欧洲：97.1%）研究。其中欧洲比美国更多地使用了平行对照（31.4%vs12.6%，P=0.009）和盲法（20.0%vs7.6%，P=0.034）。美国上市前关键研究使用了自身对照的均为非创新新药的生物等效性试验。美国上市前关键研究中单臂试验占79.8%，RCT占19.3%，另有观察性的真实世界研究1个—NDA204630，ProvayBlue，用于治疗小儿和成人获得性高铁血红蛋白血症。欧洲单臂试验占65.7%，随机对照试验占31.4%，亦有观察性的真实世界研究1个—EMEA/H/C/002450，Holoclar，用于治疗因物理或化学性眼烧伤而单侧或双侧的中度至重度角膜缘干细胞缺乏症。在上市前关键疗效研究的分期中，美国和欧洲均以Ⅱ期临床试验为主，约占60%。美国的Ⅰ期临床试验占比明显高于欧洲（23.5% vs 8.6%），均为支持非创新新药上市所做的试验；而欧洲的Ⅲ期临床试验占比明显高于美国（28.6% vs 10.1%，P=0.016），见表4。讨论本研究对2015—2020年美国加速审批和欧洲附条件批准获批事项的基本特征及其上市前有效性证据特征进行了分析，主要发现如下。首先，在本研究期间，美国和欧洲的获批事项数量差别巨大，美国122个、欧洲35个，美国为欧洲的3.5倍；但从获批药品数量来说，美国59个、欧洲35个，美国为欧洲的1.7倍；从获批的创新药数量来说，美国43个、欧洲35个，美国仅为欧洲的1.2倍。究其原因是美国允许非创新新药通过该路径上市[19]，而欧洲该路径仅用于批准创新药上市[31]。我国附条件批准的适用范围是“未在中国境内上市销售的中药、化学药品和生物制品”[32]，包含了我国《药品注册管理办法》中的1类创新药（境内外均未上市）、5类境外已上市境内未上市药品和2类改良型新药（境内外均未上市）中改剂量和改剂型的情况，但未包括2类改良型新药增加适应证的情况[33-34]。其范围宽于欧洲，窄于美国。但在我国的监管实践中，已有通过附条件批准为已上市药品增加适应证的情况，如特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等均通过附条件批准先后获批了2~3个适应证[2]。本研究认为这一监管实践虽然与我国《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》中的要求不符，但能更有力地满足人民群众未被满足的临床需求，帮助患有严重或危及生命疾病的患者尽快用上安全有效的药品。其次，从准入条件来看，美国和欧洲各有63.1%和65.7%的获批事项的适应证符合罕见病定义，但是它们同时都是“严重或危及生命的疾病”。在本研究期间不存在单凭罕见病批准上市的孤儿药。我国于2019年11月颁布的《临床急需药品附条件批准上市技术指导原则（征求意见稿）》[35]中，附条件批准的准入条件还包括“治疗罕见病的药品”，但是2020年11月发布的《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》[32]中删去了这一条。就此研究者曾咨询过相关监管专家，删去此条的考虑主要基于我国附条件批准尚处于实施初期，要集中主要力量和资源，应对“严重危及生命的疾病”，对于不“严重危及生命”的罕见病，尚不在中国附条件批准的考虑之列。我国政策的这一缩窄与美欧的监管实践其实是相符的。既往文献显示[13]，截至2020年12月，我国附条件批准中近70%的获批事项都是由域内公司申请的，这一比例虽然小于美国，但是已经大于欧洲，说明近年来我国的新药研发能力取得了巨大的进步。同时，我国的附条件批准中有约30%的获批事项对应的是已在他国上市的产品，该实践亦与美国和欧洲一致。相比美国和欧洲，我国有着更多未被满足的医疗需求，因此附条件批准对于加快境外已上市且其适应证在国内尚无有效治疗措施的产品上市，满足我国人民用药急需有着积极意义。再次，本研究发现欧洲上市前有效性证据的强度明显高于美国，这与其政策是相关的，美国的加速审批强调依靠替代终点显示有效[16]，而欧洲则强调要显示获益大于风险[18]。对于“显示获益大于风险”这一表述，与标准路径可以说是“相差无几”。这也导致申办方难以判断自己的产品是否可以走附条件批准路径。既往研究表明，超过一半（53.3%）欧洲附条件批准不是申办方主动申请的，而是欧洲EMA在审阅了申请资料后，建议申办方申请的[3]。因此在欧洲，附条件批准的产品往往已经取得接近标准审评路径要求的数据，其上市前所依据的证据强度较高也就不足为怪了。这样做的明显缺陷是失去了这一路径的“加速”目的。多个研究发现，欧洲附条件批准路径不仅没有缩短产品的平均审批时间，反而延长了这一时间[36-37]。另外，本研究发现美国和欧洲获批事项大部分均依据单臂试验获得加速审批/附条件批准，美国的占比高达80%，而其中肿瘤药更甚（88%）。众所周知，药品上市需要基于“实质性证据（substantial evidence）”，而RCT设计是产生“实质性证据”的最佳选择[38]。只有当可获得的受试者数目有限（如少数罕见病）时，才不得不用单臂试验来提供有效性证据。另外，当药物疗效仅凭自身前后对照即可明确时，也可以用单臂试验来提供有效性证据。如药物疗效非常明显而现有治疗的效果很差（见于少数严重危及生命的疾病），无需设立对照即可确立有效性。但实际上，能够满足使用单臂试验的情况无法达到本研究所示的高比例。一项美国的研究发现，75%的基于单臂试验获得加速审批的肿瘤药可以开展RCT[39]。对照的缺失会给研究结果带来极大不确定性[40-43]，研究发现上市前关键研究是单臂试验的获批事项转为完全批准的可能性更小[6]。在2020年底至2021年集中撤市的7个程序性死亡受体1（programmed death1，PD⁃1）/程序性死亡受体⁃配体1（programmed cell death⁃ligand 1，PD⁃L1）产品的获批事项中，有6个上市前关键研究是单臂试验，他们在上市后的RCT均失败[44-45]。2022年4月，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）召开会议讨论的4个磷脂酰肌醇⁃3激酶（phosphatidylinositol 3⁃kinase，PI3K）抑制剂的上市前关键研究也都是单臂试验，而他们上市后的RCT因为药物毒性问题均未能验证总生存期（overall survival，OS）的获益[46]，这也引起了业内对于单臂试验适用性的广泛关注和讨论。针对这一问题我国药品监管机构于2022年6月发布《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》公开征求意见[47]，相关药品监管专家也撰文对单臂试验支持抗肿瘤药物上市的策略进行了解读[43]。而美国FDA也于2023年3月24日发布《支持肿瘤药物加速审批的临床试验考量》征求意见稿，鼓励申办方使用RCT支持加速审批，并明确了使用单臂试验申请加速审批的条件[48-49]。综上所述，本研究发现美国和欧洲加速审批/附条件批准虽然其核心目的一致，其适应证也均以“严重或危及生命的疾病”为主，但在适用范围和上市前有效性证据强度上略有差别，主要体现在非创新新药在美国可通过加速审批上市，而欧洲不能，美国上市前有效性证据的强度低于欧洲，而这些差别均来源于其政策要求的不同。我国的附条件批准虽然起步晚[2，10]，但是有着后发优势，在政策制定和监管实践中均可充分参考借鉴美国和欧洲等国家的经验，从而更好地做到“缩短药物临床试验的研发时间，使其尽早应用于无法继续等待的在危重疾病或公共卫生方面急需治疗的患者”[32]。参考文献详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第1期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

Scientists have produced an organoid model of the human conjunctiva. These organoids mimic the function of the actual human conjunctiva, a tissue involved in tear production. Using their new model, the researchers discovered a new cell type in this tissue: tuft cells. The tuft cells become more abundant under allergy-like conditions and are therefore likely to play a role in allergies. The organoid model can now be used to test drugs for several diseases affecting the conjunctiva. The Organoid group at the Hubrecht Institute produced the first organoid model of the human conjunctiva. These organoids mimic the function of the actual human conjunctiva, a tissue involved in tear production. Using their new model, the researchers discovered a new cell type in this tissue: tuft cells. The tuft cells become more abundant under allergy-like conditions and are therefore likely to play a role in allergies. The organoid model can now be used to test drugs for several diseases affecting the conjunctiva. The study will be published in Cell Stem Cell on 11 January 2024. Our eyes produce tears to protect themselves from injuries and infections. The conjunctiva, a tissue that covers the white of the eye and the inside of the eyelids, is partially responsible for the production of these tears. It participates in tear production through the release of mucus. This mucus allows the tears to stick to the ocular surface and protects it from pathogens. Limited treatment options Several diseases and disorders affect the conjunctiva, such as dry eye disease, cancer, allergies and infections. In severe cases, disfunction of this tissue can lead to blindness. Until now, there has not been a good model of the human conjunctiva, which limits research into its function in sickness and in health. Consequently, there are limited treatment options for diseases affecting the conjunctiva. First model To gain more insight into the composition and functioning of the conjunctiva, the Organoid group set out to develop the first human model of this type of tissue. They used cells from an actual human conjunctiva and grew them into 3D structures in a dish. These miniature structures are called organoids and function as real human conjunctiva. “Once we had these functioning organoids, we wanted to know how the conjunctiva is involved in the production of tears,” Marie Bannier-Hélaouët, lead researcher in the project, explains. “We discovered that the conjunctiva makes antimicrobial components and therefore contributes to tear production in more ways than by simply making mucus.” Allergies The researchers then altered the conditions in the dish with the miniature conjunctivae to mimic allergies. “The organoids started to produce completely different tears: there was more mucus but there were also more antimicrobial components,” says Bannier-Hélaouët. Under these conditions, they also found a new cell type in the organoids: tuft cells. Bannier-Hélaouët continues: “Similar cells have been discovered in other tissues, but not in the human conjunctiva.” The tuft cells became more abundant under the allergy-like conditions, suggesting they play a role in the eye’s reaction to allergies. Drugs The newly developed organoid model opens the door for research into diseases affecting the conjunctiva. “We can use our model to test drugs for allergies or dry eye disease, for example,” says Bannier-Hélaouët. In the long term, it may even be possible to make replacement conjunctivae for people with ocular burns, ocular cancers or maybe even genetic disorders. “We are now running preclinical studies in rabbits to assess whether this approach is feasible and helpful,” Bannier-Hélaouët concludes.