Acute vomiting

2024年12月3日（美国当地时间12月2日），“HR20013预防顺铂类高致吐性化疗引起的恶心和呕吐的随机III期试验（PROFIT研究）”荣登国际肿瘤学顶级期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，简称JCO，影响因子42.1）1。该研究由中山大学肿瘤防治中心张力教授和赵媛媛教授牵头，全国67家研究中心共同参与。研究结果表明，HR20013联合地塞米松（HR20013+DEX）在预防恶心呕吐的疗效不劣于福沙匹坦+帕洛诺司琼＋地塞米松（FAPR+PALO+DEX），并且具有良好的安全性。 PROFIT研究发表于Journal of Clinical Oncology 1 研究背景 化疗相关性恶心呕吐（CINV）是化疗过程中最常见的不良反应之一，不仅使患者对化疗产生恐惧，还会降低治疗依从性，从而影响生存获益。研究表明，以顺铂为代表的高致吐性化疗可使急性呕吐的发生率超过90%，延迟性恶心呕吐的发生率超过50%2,3。目前，国内外指南针对HEC相关CINV的预防，推荐以5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3 RA）和神经激肽受体1拮抗剂（NK-1 RA）为基础的三联/四联方案4。然而，临床上使用的止吐药大多是半衰期较短的药物，需要长期、反复给药，且多药联合使用较为复杂，导致患者依从性下降，用药方案难以执行。因此，如何简化临床用药，提高患者的用药依从性，并一次性全面控制肿瘤患者急性期（化疗后0-24h）、延迟期（化疗后24-120h）甚至是超延迟期（化疗后120-168h）的CINV，仍然是亟待解决的临床问题。 新型复方止吐药HR20013是恒瑞医药自主研发的Ⅰ类新药，由Fosrolapitant和帕洛诺司琼组成。HR20013同时作用于NK-1受体和5-HT3受体双途径抑制呕吐反射，使用简便。临床试验表明，HR20013能够同时覆盖急性期、延迟期以及超延迟期，在每个化疗周期仅需用药一次，即可覆盖近8天的CINV风险期，有望在极大简化用药方案的同时，兼顾安全性、有效性和患者依从性1。因此，该药物在预防HEC相关CINV的有效性和安全性将通过更高级别循证医学证据进行进一步验证。 2 研究设计 PROFIT研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照的III期临床研究（NCT05509634），共入组754例未经化疗的恶性实体瘤患者，其中750例接受药物治疗。患者随机分为两组，在每周期给与顺铂为基础的HEC（顺铂剂量≥60mg/m2，IV，D1，Q3W，共2个周期）前，分别接受研究药物HR20013（D1）或福沙匹坦+帕洛诺司琼（FAPR+PALO；D1）治疗，同时口服地塞米松（DEX；D1-D4），连续观察两个化疗周期1。主要终点是第1个化疗周期总体期（0-120h）完全缓解（CR）率。关键次要终点为第1个化疗周期超延迟期CR率。此外，该研究还评估了患者的生活质量，以对日常生活无影响（NIDL）的患者比例作为评估依据。在基线以及开始使用HEC的24h、120h和168h后分别填写呕吐生活功能量表（FLIE）问卷。NIDL定义为总体FLIE评分>108或恶心/呕吐FLIE评分>54。 3 研究结果 两组患者基线特征具有可比性。HR20013+DEX组和FAPR+PALO+DEX组分别有373例和377例患者接受第1个周期的研究治疗，314例和336例患者接受第2个周期的研究治疗。 CR率 第一周期总体期的CR率分别为77.7% vs 78.2%（差异为-0.9%[95% CI:-6.7，5.0]；单侧P<0.01），显示主要终点达到非劣效性(图1)。同时，该Ⅲ期临床研究数据显示出了HR20013在超延迟期的疗效，无论是第一周期还是第二周期，HR20013超延迟期CR率数值均高于FAPR+PALO（第一周期：90.3% vs 86.5%；第二周期：92.7% vs 87.8%；图1、2)。 图1 第一周期CR率 图2 第二周期CR率 完全保护率与完全控制率 在超延迟期阶段，HR20013+DEX组的完全保护率（CP；无呕吐/无挽救治疗/无显著恶心[视觉模拟量表得分<25mm]）和完全控制率（TC；无呕吐/无挽救治疗/无恶心[视觉模拟量表得分<5mm]）数值上优于对照组，尤其是在第二周期（CP：90.8% vs 86.3%；TC：83.8% vs 78.6%；图3)。 图3 第一周期和第二周期完全保护率与完全控制率 生活质量评估 在第一周期的3个阶段[急性期、延迟期和超延迟期]中，两组的NIDL患者比例在整体域、恶心域和呕吐域大体相当(所有的名义双侧P>0.05；图4)。在第二周期中，与FAPR+PALO+DEX组相比，HR20013+DEX组的整体域延迟期(93.6% vs 87.8%；名义双侧P=0.01)、呕吐域延迟期(95.2% vs 90.8%；名义双侧P=0.03)、整体域超延迟期(96.8% vs 92.9%；名义双侧P=0.03)、恶心域超延迟期(95.9% vs 91.1%；名义双侧P=0.02)NIDL患者比例更高(图5)。 整个研究期间，HR20013+DEX组具有良好的安全性。 图4 第一周期基于FLIE评分的NIDL患者比例 图5 第二周期基于FLIE评分的NIDL患者比例 4 小结 PROFIT研究是目前首个在接受HEC化疗患者中比较了HR20013+DEX与标准三联疗法（FAPR+PALO+DEX）的随机、双盲、双模拟、III期临床研究。研究结果表明，HR20013+DEX在预防恶心呕吐的疗效不劣于FAPR+PALO+DEX，并且具有良好的安全性。此外，研究还发现HR20013+DEX可能在超延迟期提高临床获益。与FAPR+PALO+DEX相比，HR20013+DEX在接受HEC化疗的患者中显示出改善生活质量的潜力，尤其是在延迟期和超延迟期。 基于在预防HEC相关CINV取得的良好成果，目前HR20013预防成人高度致吐性化疗（HEC）引起的恶心和呕吐适应症上市申请已获国家药品审评中心（CDE）受理，期待早日为我国患者提供全新的恶心呕吐管理方案。 参考文献： 1.Huaqiang Zhou,et al. Randomized, phase III trial of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in preventing cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2024. 2.中国药学会医院药学专业委员会.化疗所致恶心呕吐的药物防治指南[J].中国医院药学杂志.2022;42(5): 457-473. 3.中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.延迟性恶心呕吐防治中国专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志.2023;28(5): 442-458. 4.中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会,等.中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南(2023版)[J].中华肿瘤杂志.2024;46(06):481-501. 声明： 1. 本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2. 恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。 撰稿：中央市场部 排版：程梦真 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 慢病创新里程碑！恒瑞首个自免创新药夫那奇珠单抗获批上市 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”

前 言 2024年12月2日，国际肿瘤学顶级期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，简称JCO，影响因子42.10）发表了题为"Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT"的文章。该研究由中山大学肿瘤防治中心张力教授和赵媛媛教授牵头，全国67家研究中心共同参与，旨在评估新型超长效止吐药HR20013在预防高致吐性化疗（HEC）引起的恶心呕吐方面的有效性和安全性。医脉通特地整理了该研究的重要结果，以飨读者。 研究背景 化疗相关性恶心呕吐（CINV）是化疗过程中最常见的不良反应之一，不仅使患者对化疗产生恐惧，还会降低治疗依从性，从而影响生存获益。研究表明，以顺铂为代表的高致吐性化疗可使急性呕吐的发生率超过90%，延迟性恶心呕吐的发生率超过50%1,2。目前，国内外指南针对HEC相关CINV的预防，推荐以5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3 RA）和神经激肽受体1拮抗剂（NK-1RA）为基础的三联/四联方案3。然而，临床上使用的止吐药大多是半衰期较短的药物，需要长期、反复给药，且多药联合使用较为复杂，导致患者依从性下降，用药方案难以执行。因此，如何简化临床用药，提高患者的用药依从性，并一次性全面控制肿瘤患者急性期（化疗后0-24h）、延迟期（化疗后24-120h）甚至是超延迟期（化疗后120-168h）的CINV，仍然是亟待解决的临床问题。 新型复方止吐药HR20013由 Fosrolapitant和帕洛诺司琼组成，Fosrolapitant在体内可转换为罗拉匹坦。罗拉匹坦和帕洛诺司琼的半衰期分别长达约180小时和40小时。HR20013结合了NK-1RA罗拉匹坦和二代5-HT3RA帕洛诺司琼的超长半衰期优势。前期临床试验表明，HR20013能够同时覆盖急性期、延迟期以及超延迟期，在每个化疗周期仅需用药一次，即可覆盖长达7天的CINV风险期，极大简化了用药方案，同时兼顾了安全性、有效性和患者依从性。然而，该药物在预防HEC相关CINV的有效性和安全性仍需通过更高循证医学证据进行进一步验证。 研究设计 PROFIT研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照的III期临床研究（NCT05509634），共入组754例未经化疗的恶性实体瘤患者，其中750例接受药物治疗。患者随机分为两组，在每周期给与顺铂为基础的HEC（顺铂剂量≥60mg/m2，IV，D1，Q3W，共2个周期）前，分别接受研究药物HR20013或福沙匹坦+帕洛诺司琼（FAPR+PALO）治疗，同时口服地塞米松（DEX；D1-D4），连续观察两个化疗周期4。主要终点是第1个化疗周期总体期（0-120h）完全缓解（CR）率。关键次要终点为第1个化疗周期超延迟期CR率。此外，该研究还评估了患者的生活质量，以对日常生活无影响（NIDL）的患者比例作为评估依据。在基线以及开始使用HEC的24h、120h和168h后分别填写呕吐生活功能量表（FLIE）问卷。NIDL定义为总体FLIE评分>108或恶心/呕吐评分>54。   研究结果 两组患者基线特征具有可比性。HR20013+DEX组和FAPR+PALO+DEX组分别有373例和377例患者接受第1个周期的研究治疗，314例和336例患者接受第2个周期的研究治疗。 CR率 第一周期总体期的CR率分别为77.7% vs 78.2%（差异为-0.9%[95% CI:-6.7，5.0]；单侧P<0.01），显示主要终点达到非劣效性(图1)。同时，该Ⅲ期临床研究数据显示出了HR20013在超延迟期的疗效，无论是第一周期还是第二周期，HR20013超延迟期CR率数值均高于FAPR+PALO（第一周期：90.3% vs 86.5%；第二周期：92.7% vs 87.8%；图1、2)。 图1 第一周期CR率  图2 第二周期CR率 完全保护率与完全控制率 在超延迟期阶段，HR20013+DEX组的完全保护率（CP；无呕吐/无挽救治疗/无显著恶心[视觉模拟量表得分<25mm]）和完全控制率（TC；无呕吐/无挽救治疗/无恶心[视觉模拟量表得分<5mm]）数值上优于对照组，尤其是在第二周期（CP：90.8% vs 86.3%；TC：83.8% vs 78.6%；图3)。 图3 第一周期和第二周期完全保护率与完全控制率 生活质量评估 在第一周期的3个阶段[急性期、延迟期和超延迟期]中，两组的NIDL患者比例在整体域、恶心域和呕吐域大体相当(所有的名义双侧P>0.05；图4)。在第二周期中，与FAPR+PALO+DEX组相比，HR20013+DEX组的整体域延迟期(93.6% vs 87.8%；名义双侧P=0.01)、呕吐域延迟期(95.2% vs 90.8%；名义双侧P=0.03)、整体域超延迟期(96.8% vs 92.9%；名义双侧P=0.03)、恶心域超延迟期(95.9% vs 91.1%；名义双侧P=0.02) NIDL患者比例更高(图5)。 图4 第一周期基于FLIE评分的NIDL患者比例 图5 第二周期基于FLIE评分的NIDL患者比例 安全性 HR20013+DEX组治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率在第一周期为 35.7%，在整个研究期间为 42.1%，而FAPR+PALO+DEX组分别为 38.2% 和 44.0%。在整个研究期间，最常见的不良反应是便秘(HR20013+DEX:10.7%，FAPR+PALO+DEX:14.3%)和呃逆(HR20013+ DEX:7.5%，FAPR+PALO+DEX:11.4%)（表1）。 表1 不良事件发生情况 药物特点 作为一种复方制剂，HR20013不仅满足了CINV患者对多通道阻断的需求，还提供了持久的CINV控制效果，并有助于提高对CINV管理指南的遵循，特别是在早期的关键预防阶段。此外，HR20013还具备以下优势： ➤ HR20013每个化疗周期一次的静脉注射方式极大简化了用药方案。可有效解决用药管理中的困难和患者依从性低的问题。 ➤ HR20013能够降低药物相互作用的风险。许多抗癌药物，例如长春新碱和紫杉烷类药物，主要通过CYP3A4酶进行代谢。HR20013不会对通过CYP3A4代谢的抗癌药物的疗效或安全性产生影响。 ➤ HR20013对地塞米松的暴露也没有影响。地塞米松是常见CINV治疗方案中的重要成分，这就消除了根据CINV指南调整地塞米松剂量的必要性。 小结 PROFIT研究是目前首个在接受HEC化疗患者中比较了HR20013+DEX与标准三联疗法（FAPR+PALO+DEX）的随机、双盲、双模拟、III期临床研究。研究结果表明，HR20013+DEX在预防恶心呕吐的疗效不劣于FAPR+PALO+DEX，并且具有良好的安全性。此外，研究还发现HR20013+DEX可能在超延迟期提高临床获益。与FAPR+PALO+DEX相比，HR20013+DEX在接受HEC化疗的患者中显示出改善生活质量的潜力，尤其是在延迟期和超延迟期。 基于HR20013在预防HEC相关CINV取得的良好成果，目前该创新药物的首批适应症上市申请已被国家药品审评中心（CDE）受理。我们期待该药物尽快获得适应症批准，为我国患者提供更加有效和便捷的恶心呕吐管理方案！ 参考文献： 1.中国药学会医院药学专业委员会.化疗所致恶心呕吐的药物防治指南[J].中国医院药学杂志.2022;42(5): 457-473. 2.中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.延迟性恶心呕吐防治中国专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志.2023;28(5): 442-458. 3.中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会,等.中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南(2023版)[J].中华肿瘤杂志.2024;46(06):481-501. 4.Huaqiang Zhou,et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2024 Dec 2:JCO2401308.  END 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

9月9日，石药集团（1093.HK）公告，本集团开发的阿瑞匹坦注射液 (18ml:130mg)已获得中华人民共和国国家药品监督管理局颁发的药品注册批件。 该产品是一种NK1受体拮抗剂的亚微乳注射剂，可与大脑中NK1受体高选择性地结合并拮抗P物质，以有效预防急性和迟发性呕吐。该产品适用于成年患者预防高度致吐性抗肿瘤化疗 (HEC) 和中度致吐性抗肿瘤化疗 (MEC) 引起的恶心和呕吐。与已上市口服制剂相比，该产品可实现单次给药，而且生物利用度高。与福沙匹坦制剂相比，该产品不含吐温80，可有效降低临床使用中过敏反应的发生率。此外，该产品除可以静脉滴注给药外，还具备静脉推注的给药方式，提供更多用药选择，更加高效便捷。该产品是本集团纳米制剂技术平台的第7个上市产品，本次获批将进一步丰富本集团抗肿瘤相关治疗领域的产品线。