Ectodermal Dysplasia 1, Anhidrotic

MONDAY, Sept. 23, 2024 -- For people with multiple sclerosis (MS), a higher burden of comorbidity is associated with worse clinical outcomes, according to a study published online Sept. 18 in JAMA Neurology to coincide with the annual meeting of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, held from Sept. 18 to 20 in Copenhagen, Denmark. Amber Salter, Ph.D., from UT Southwestern Medical Center in Dallas, and colleagues examined the association of comorbidities with disease activity in clinical trials of disease-modifying therapies in populations with MS in a two-stage meta-analytic approach. The cohort study included individual participant data for 16,794 participants with MS from 17 phase 3 clinical trials of MS disease-modifying therapies. The researchers found that 61.0 percent of the pooled trials had evidence of disease activity (EDA) during the two-year follow-up period. After adjustment for multiple factors, compared with no comorbidity, the presence of three or more comorbidities was associated with an increased risk for EDA (adjusted hazard ratio, 1.14). The risk for EDA was also increased with presence of two or more versus no cardiometabolic conditions (adjusted hazard ratio, 1.21). Increased hazard of EDA was seen in association with one psychiatric disorder (adjusted hazard ratio, 1.07). "As these findings are coherent with observational studies using different study designs and data sources, evidence suggests that clinicians need to routinely address comorbidity in people with MS," the authors write. Several authors disclosed ties to the biopharmaceutical industry; the study was based on research using data from pharmaceutical companies. Abstract/Full Text More Information Whatever your topic of interest, subscribe to our newsletters to get the best of Drugs.com in your inbox.

空气动力学粒径分布（aerodynamic particle size distribution,APSD）是经口吸入制剂（orally inhaled products,OIPs）以及鼻用喷雾剂（nasal spray）的关键质量属性（critical quality attribute,CQA）之一。 中国、美国和欧洲药典对于空气动力学粒径分布的规范均有收载。APSD的质量控制方法有很多种，且均是以多级级联撞击器（multi-stage cascade impactor）原理为基础。 文末添加秘书领取资料 扫描二维码抢免费门票！ 中国、美国及欧洲药品监管机构对APSD的测定 《中华人民共和国药典》（2020年版）（简称） “《中国药典》”四部通则中规定，吸入制剂中FPD应采用相应方法进行表征，雾滴（微粒）分布和微细粒子剂量是评价吸入制剂质量的重要参数。吸入制剂的雾滴（微粒）大小，在生产过程中可以采用合适的显微镜法或光阻、光散射及光衍射法进行测定；但产品的雾滴（微粒）分布，则应采用雾滴（微粒）的空气动力学直径分布来表示。《中国药典》中收载三种级联撞击方法（装置）：双级撞击器（TSI）、安德森撞击器（ACI）和新一代撞击器（NGI）。其判定方法为收集适配器、预分离器、喉及各层级的沉积量，计算规定层级的累积质量，得到微细粒子剂量。 《美国药典》中 收载了4种方法（装置）（表1），本版通则中与前述差异较为显著，去掉了前版中的马普尔-米勒撞击器法（装置2）和多级液体撞击器法（装置4），保留了ACI和NGI，通过安装预分离器对粉雾剂进行测定。根据《美国药典》<601>中描述的测定法，确定由撞击器区分出的气溶胶的累积质量粒子大小分布。 表1《美国药典》收载4种撞击器分类和适用制剂 从滤膜级开始，推导各个层级的模拟质量与有效截止直径。其判定方法依然是收集相关部件及各层级的沉积量，计算出规定层级的累积质量，得出微细粒子剂量。 《欧洲药典》通则 中收载了装置A-玻璃撞击器法，装置C-多级液体撞击器法，装置D-安德森级联撞击器法和装置E-新一代级联撞击器法，《欧洲药典》通则与《美国药典》的描述基本一致。细颗粒质量测试应使用经过验证的多级撞击器方法或经过适当验证的替代方法进行。如果单独的细颗粒质量不足以完全表征治疗剂量的粒径分布，则可用其他合适的参数，如MMAD和GSD。为满足与药物的治疗指数的相关性，需要将粒度分布控制在5μm以下。 有关APSD的评价参数及数据分析 评价APSD有几个重要参数（表2),ACI是8阶级联撞击器，可承载高体积流量的检测，现采用此法对吸入粉雾剂A进行微细粒子剂量的测定。 表2 APSD相关计量学参数的含义及意义 注：(1)分别表示84.13%、15.87%的累积质量百分数对应的API的空气动力学粒径；(2) d50值为CI装置中各个层级的截止粒径 因A产品所需流量为72 L·min-1，可将ACI配置中的第7级移除并在上面增加-1级，随后对该粉雾剂进行取样并分级收集。所得结果用CITDAS软件进一步计算分析。 为得到颗粒在各个层级的分布数据以及药物累积质量，可以对级联撞击器的收集结果进行分析并提供小于规定截止粒径的累积百分比与截止粒径的关系图。在合适的情况下（要求数据满足单峰对数正态分布），可以采用对数-概率图（log-probit），通过内插法计算出小于给定大小或在上限和下限之间的质量分数，并确定MMAD和GSD值。此外，要求考虑质量平衡。 ISM分为LPM和SPM，其区分的边界理论上为MMAD或接近MMAD。LPM和SPM间的比率独立于ISM（图1）。 图1 吸入粉雾剂产品的API在不同截止粒径范围内的含量分布 注：采用ACI装置对某一粉雾剂产品进行微细粒子剂量的检测，并根据CITDAS软件的计算结果作图 级联撞击器特定层级的颗粒收集效率（efficiency,E），以百分比表示，将在0%～100%逐步增加。实际上，对于设计良好的级联撞击器，收集效率的曲线会从E约为0%陡增至大于95%，在E为50%时，增长率达到最大值（图2）。 应注意不要混淆粒径分布和统计误差分布地区别。《美国药典》对数正态模型不是指APSD基于对数正态分布，而是假设颗粒的累积质量百分比分布和基于对数正态分布的随机变量的累积分布曲线具有相同的形状。 图2 在对数概率坐标上所作的吸入粉雾剂产品的API在不同截止粒径范围的累积分布和频度分布 在此假设下，对数转换后的有效截止粒径（effective cut-off diameters,ECDs）与累积质量百分比向标准正态分布的转换之间存在线性关系。通过对溶液的分析，可以计算出每次沉积在各个层级以及在适配器和使用预分离器时所沉积的活性物质的质量。从微孔收集器（MOC）层级开始，得出相应层级的累积质量与截止粒径的表格。通过内插法计算小于5μm的活性物质的质量，即是FPD。 绘制出活性物质的累积分数与临界直径的关系（图2），并使用该图确定相应的MMAD和GSD的值。也可以使用适当的计算方法。 APSD是1个多元的响应变量，旨在检测基于粒径大小的函数所形成的曲线变化。《美国药典》<601>中的方法需要APSD满足对数正态分布从而获得MMAD，但实际上大多数气溶胶的APSD可能无法实现。所以需要根据下面几种分析模型来估计出MMAD值。Mercer-Morgan-Flodin(MMF）模型、Chapman-Richards(CR）模型、原始数据的两点线性插值法皆能得到合理的MMAD值。这几种模型既不用将原始数据进行对数转换处理，也不需要APSD满足对数正态分布，只满足APSD是单分布即可。其中的两点线性插值法更为简便，一般会作为首选。 APSD的评估方法和各机构间的评估标准 虽然多级级联撞击器产生的APSD数据经常被认为可以直接表明人类呼吸道中颗粒的沉积情况，但是这种理论是不正确的。人体呼吸道（human respiratory tract,HRT）中有多重机制主导控制颗粒的沉积，因而级联撞击器从根本上并不是肺部模拟器。但一定程度上可以通过CI法提供的数据来预测呼吸道中颗粒的沉积。 目前，简化的级联撞击测定法（abbreviated impactor measurement,AIM）与有效数据分析法（efficient data analysis,EDA）作为改进与口服吸入产品递送出的气溶胶大小表征相关的数据收集和分析的方法概念已经并行发展[24]。从AIM的发展中可以认识到，在产品质量控制中，定义APSD所需的所有与大小颗粒总和及比例有关的最小度量标准都是必要的。AIM的质量控制方法中，可以最大程度地简化测量过程，即确定LPM和SPM的分数，这些参数会敏感地反映APSD的变化。EDA的理念在于将在全分辨率CI每个层级收集到的API的累积质量分成粗、细和超细颗粒3组。并通过选择合适的粒径标准更合理地分析数据。有效数据分析（EDA）法是AIM的辅助概念，可以应用于来自全分辨率CI或简化的CI的数据。由于消除了混杂变量，基于EDA的OIP气溶胶APSD的测量方法不易出现误差。与其他数据分析技术相比，EDA确实能够更容易地评估气溶胶的APSD。 目前粒度测定的方法有显微镜测定法、撞击器法、光学测定法等，《中国药典》收载的是CI方法。根据人体呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物的粒度通常在5μm以下。粒度过大可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。控制药物的粒度分布，须求出d10、d50、d90（即分别表示10%、50%、90%的累积质量百分数对应的API的空气动力学粒径）的值，CI法系将药物经过一系列的不同粒径过滤器收集后采用专一性的理化方法测定药物含量，根据每一级的相应粒径可以获得空气动力学粒度直径分布，以控制最终质量。 经过单剂量临床研究，欧洲监管机构与加拿大监管机构达成协调，认为FPD为测定的空气动力学粒径为小于5μm的颗粒，并且为了评估在体内研究中使用产品的完整概况，应提供这些研究中使用批次的各个阶段粒度分布数据，以及给药速率和给药总量。欧洲药品管理局（EMA）和加拿大卫生部（HC）在2006年有关经口和经鼻吸入产品质量的指导原则中指出：如果单独的FPD不足以完全表征治疗剂量的颗粒尺寸分布，则可附加其他标准，如分组阶段或MMAD、GSD。 美国食品药品监督管理局（FDA）在其1998年定量吸入器和干粉吸入器药品行业指南的指导原则拟定稿[30]中要求：来自全分辨率CI测量的数据也可以用标示含量在各个层级和配件上检测到的质量百分比表示。可以根据对各层级和配件的适当分组来提出验收标准。但如果采用该方法至少应有3或4个分组，以确保未来所生产产品的粒度分布的批次间一致性。而上述要求仅在拟定稿中提出，在2002年鼻喷雾剂、吸入溶液、吸入混悬液和喷雾剂药品行业指南的最终版指导原则中，则取消了该要求。而在其于2018年发布的定量吸入器和干粉吸入器产品质量的行业指导原则草案中提出：仅根据MMAD、GSD，或者仅将特征限制为FPD或FPF，不足以表征APSD。应根据设备各个阶段沉积的药物量提出接收标准。申请人应为连续阶段的分组提出验收标准，而不是为每个阶段提出验收标准。在大多数情况下，3或4个分组应足以充分表征APSD。 APSD一致性评价方法 生物等效性（bioequivalence,BE）是我国正在进行的仿制药质量与疗效一致性评价工作的重点之一，吸入制剂的生物等效性评价存在其特殊性和复杂性，在研发过程中，与体内研究相比，体外测定通常更简便、敏感，变异也更小，因而科学系统的体外研究在BE评估中尤其重要。在吸入制剂评价中，体外等效评估的关键则是考察粒子的空气动力学粒径分布和装置等指标。由于剂型以及局部用药对有效粒径分布要求的不同，经口吸入制剂和鼻用制剂考虑的体外评价项目和接受限度也有所差异。 4.1 轮廓分析法 FDA在2004年有关粒径分布轮廓的统计比较指导原则中，提出使用置信区间方法对级联撞击器所产生的粒子分布的轮廓进行分析（profile analysis）。可以根据比较受试制剂和参比制剂通过级联撞击器在各个层级检测值的卡方差异来评估其粒子轮廓的等效性。在选定的样本中，将数学期望E(RD)=E(DTR/DRR）的95%置信上限作为确定等效性的限度，其中DTR为受试制剂和参比制剂间的轮廓差异，DRR为参比制剂内轮廓的变异性。如果E(RD）的95%的置信上限小于等效性限度，则认为这2种产品是等效的。测试步骤如下：假设从每种样品中，随机抽取3批。每批抽取10个样品进行测试，获得测试结果。然后将每一批受试制剂与2批参比制剂进行组合，采用bootstrap法进行数据模拟，计算共计6种配对方式的受试-参比1-参比2组合的RD值，FDA指导原则中推荐的模拟数量为N=500。 4.2 单侧PBE法 群体生物等效性（population Bioequivalence,PBE）的评估方法，可评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。如鼻喷雾剂的作用部位为鼻腔，通过鼻腔给药后，较小的微粒可能通过呼吸道进入肺部而产生毒副作用，故出于对肺部安全性的考虑，鼻喷雾剂的液滴粒径需大于10μm。目前《中国药典》没有对鼻喷雾剂微细粒子剂量进行要求。FDA在2003年关于鼻用气雾剂和鼻用喷雾剂的生物利用度和生物等效性研究的指导原则中要求使用经验证的CI方法对微细粒子剂量进行检测，采用单侧群体生物等效性（Population Bioequivalence,PBE）的评估方法，以便比较小于9μm的小颗粒或液滴中的药物质量。 总结 近年来吸入给药无论是治疗肺部相关还是其他方面的疾病都得到了国内外的高度重视。随着呼吸系统疾病的发病率和病死率逐年上升，作为以无创给药方法治疗各种疾病的吸入制剂凭借其独特的作用优势已成为一大研究热点。但不论是这些疾病本身还是药物治疗的复杂性都使之在评价体内肺部沉积的道路上变得尤为困难，所以评价吸入相关制剂体外药效相当必要，微细粒子的测量与计算则是其中的重要部分。 目前各国药典中收载的测量APSD的方法依然是CI法，其中： 《美国药典》主要收载了ACI和NGI 《中国药典》中收载了TSI、ACI、NGI 《欧洲药典》中则收载了TSI、ACI、NGI以及多级液体撞击器 各国标准也基本是根据 GSD、MMAD、FPD、FPF 4个计量学参数来表征APSD。CI法在现在的吸入产品市场上应用依然最为广泛，且被誉为“金标准”，但由于其装置的复杂性，结果的高变异性，对操作人员和外界环境的高要求性，使得测定失败率偏高且耗时耗力。AIM法可以最大程度地简化撞击器的测量过程，实现高效、简便、快速的优势，其与EDA配合后能够达到减少实验误差和不确定性，增加对APSD变化的灵敏度效果。因为测定用时更少，所以可以进行更大规模的实验设计，对AIM方法的变异性评价的统计学结果更加可靠，产品的质量和用药安全得到了保障，为新型鼻、耳、泪道系统药物缓释可降解支架的研制和临床应用研究提供参考，也能促进吸入制剂在未来获得更长足的发展。 来源：《中国药物警戒》作者：贾茵茵 张财树 周颖 刘丽 耿颖 免费领CDE指导原则&参考文献 扫码报名--保存报名截图--联系秘书 吸入制剂大会 *上下滑动查看完整版议程 论坛议程 08/15 AM 百亿赛道—吸入制剂究竟该如何做？ 09:30-10:00 主题报告：对吸入给药创新的思考 游一中常州市第一人民医院主任药师、副主任医师；中国包装联合会气雾剂专业委员会终身荣誉主任；中国颗粒学会吸入颗粒专委会名誉主任 10:00-10:30 主题报告：中药吸入制剂研发的挑战与应对策略 廖永红中国医学科学院药用植物研究所 研究员 10:30-11:00 主题报告：改良型吸入制剂开发策略与难点分析 吴闻哲医药先进制造国家工程研究中心 经鼻及吸入给药研究室负责人  11:00-11:30 主题报告：储库式吸入粉雾剂开发难点及策略   史楷岐博士、苏州易合医药有限公司 创始人&总经理  08/15 PM 乘风破浪—吸入制剂BE研究挑战性在哪？ 14:00-14:30  主题报告：吸入疗法在慢性气道疾病治疗中的地位与展望 殷凯生南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科二级教授、主任医师、博导；中华医学会呼吸分会哮喘学组顾问；中国哮喘联盟总负责人（之一）  14:30-15:00 主题报告：吸入制剂人体生物等效评价研究 郑恒国家药品审评中心专家、湖北省药监局核查专家 15:00-15:45 主题报告：经口鼻吸入制剂关键质量属性研究以及吸入仿制药体外生等效APSD评价方法及重点 EMA FDA 指导原则的更新 沈丹蕾 全国吸入给药联盟主席、南京白令信息科技有限公司总经理   15:45-16:15 主题报告：吸入制剂临床研究的挑战与经验 08/16 AM 未来已来—吸入制剂产业化壁垒？ 09:30-10:00 主题报告： 高壁垒吸入剂开发，如何占据竞争优势 佟振博东南大学教授  10:00-10:30 主题报告：鼻喷雾剂的开发及质量研究 谷丽南京樟益医药科技有限公司 创始人&总经理 10:30-11:00 主题报告：PulmoSol 与 PulmoSphere：干粉吸入剂制剂技术及研发难点 刘恒利凯信远达医药有限公司 研发中心负责人  11:00-11:30 主题报告： 吸入制剂包装相容性研究与实施蔡荣高级工程师（教授级）、原上海市食品药品包装材料测试所   08/16 PM 道阻且长—吸入制剂如何翻越审批大山？  14:00-14:30  主题报告：简评欧美吸入制剂审评及指导原则 张星一前CDE高级审评员 14:30-15:00 主题报告：吸入制剂注册申报关键要点及案例分析 15:00-15:30 主题报告：干粉吸入制剂的中欧审评评价及技术难点 陈永奇珠海瑞思普利医药科技有限公司 董事长兼首席科学家

确定人体的安全起始计量是任何正在开发的新型生物制品首次进入临床试验之前最重要的步骤之一。理想的情况下，起始剂量应该较低，不会对人体造成任何伤害，同时应避免过度的无效递增剂量，以便快速获得II期临床试验推荐剂量[1]。单抗首次临床试验起始计量的研究方法主要包括：未见明显毒性反应剂量法（NOAEL）、药理学活性剂量法（PAD）、最低预期生物效应剂量法（MABEL）。基于MABEL和PAD的方法计算出的起始剂量通常远低于NOAEL法。鉴于高活性生物治疗药物的出现，在低剂量下可引起严重的毒性，包括细胞因子释放综合征和神经毒性，基于预期的生物效应而不是副作用研究人体临床起始剂量逐渐成为一种趋势，该方法被称为MABEL法，最初由欧洲药品管理局(EMA)于2007年推荐，现在也被FDA推荐用于某些治疗，包括双特异性抗体。MABEL法在美国和欧洲的首次临床试验中越来越多地用于确定人体起始剂量[2,3]。1、人体药时曲线预测对人体PK曲线的预测目前常用的方法有Dedrick于1970年提出的Dedrick Plots法，Wajima于2004年提出的Css-MRT法以及PBPK方法。PBPK方法是最近几年比较受重视的预测方法，但是PBPK方法需要大量的药物依赖性参数，若不通过体内或体外实验获得这些参数，PBPK方法预测的准确性往往不如基于临床前动物数据外推的准确性。Dedrick法和Css-MRT法均是基于临床前的动物体内数据外推人体PK曲线的方法。Dedrick法是基于异速增长（AS）理论将药物的浓度按照体重进行归一化，将时间按照不同物种在生命周期的心跳或呼吸次数归一化为生理时间，这样不同物种在归一化后的浓度-时间曲线会叠加在一起[4]。Css-MRT的理论基础跟Dedrick方法类似，均是通过对PK曲线的浓度和时间进行归一化以抹掉物种之间的差异来实现人体PK曲线的预测。研究显示[5,6]：对于单克隆抗体药物采用固定异速增长指数（CL为0.75或0.85，Vss为1.00），能够准确预测人体PK曲线，因此本研究采用Dedrick法预测人体的PK曲线。Dedrick法预测人体PK曲线的步骤如下：（1）使用固定异速增长指数（CL为0.75或0.85，Vss为1.00）对非临床种属的静脉给药PK曲线进行归一化，具体为时间除以Wβ1-β2，血药浓度数据除以（D/Wβ1），公式如下：（2）利用归一化后的非临床种属PK曲线获得PK参数 (如二房室模型V1, K10, K12 和 K21)，使用上述PK参数拟合得到人体PK归一化曲线；（3）使用对应的固定异速增长指数对人体PK归一化曲线进行逆转化，得到人体的PK曲线；（4）根据人体的PK曲线得到人体的PK参数，用于进一步的预测。2、NOAEL法推算人体最大推荐起始剂量人体最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的计算方法，按照《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则（国食药监注[2012]122号）》指南，并参考欧美相应指南，采用以毒理试验剂量为基础估算MRSD[7,8,9]。2.1、未见明显毒性反应剂量的确定计算MRSD时对未见明显毒性反应剂量NOAEL的定义为：与对照组相比，在某受试动物种属中不会产生明显毒性反应的最高剂量。确定NOAEL时应当考虑有生物学意义的毒性反应（即使没有统计学意义）。与毒性反应相关的生物利用度数据、代谢特征和血浆药物浓度等非临床数据可以影响NOAEL的确定。例如，药物吸收出现饱和现象时，仍未发现毒性反应，此时应当使用最低饱和剂量而不是最高的无毒剂量来计算人体等效剂量（HED）。2.2、人体等效剂量的计算HED的计算采用的方法主要包括体表面积法和体重成比例换算法。单抗通常是分子量大于100000道尔顿并通过皮下或血管内给药的生物大分子药物，其主要分布在血管内，不同种属之间的血浆和血管内体积与体重的一次方成正比。在单抗不存在种属差异的情况下，应该具有以下性质：a、不同动物种属间NOAEL的mg/kg剂量相似；b、血浆药物浓度（Cmax和AUC）和mg/kg剂量之间有显著的相关性。基于上述原因，单抗HED通常按照mg/kg进行换算。2.3、最适合动物种属的选择毒理研究可得到一系列NOAEL，并计算出相应的HED，然后选择一个HED用于推算MRSD。这一HED应当从最适合的动物种属中选择。在没有种属相关性数据的情况下，一般默认最敏感的动物种属（即HED最低的种属）是推算成年健康志愿者临床试验MRSD最适合的动物。2.4、安全系数的使用根据最合适动物种属的NOAEL确定了HED后，可用安全系数提供一个安全阈值，以保护接受MRSD的受试者的安全。在实际应用中，临床试验的MRSD是用HED除以安全系数来确定。通常使用的安全系数是10，这个数值是根据历史经验确定的。基于药物在非临床种属和预期人体中的药理学活性、毒性反应、受体密度、受体的亲和力和ADME性质等方面存在差异，通常需要增大安全系数。降低安全系数需谨慎，必须有充分明确的理由。3、药理学活性剂量（PAD）推算人体起始剂量PAD法推算人体起始剂量的本质与以暴露量为基础的估算策略是一致的。人体起始剂量的估算一般包括以下几个步骤：（1）根据临床前体内药理学模型，在考虑了物种之间的靶点结合率差异后，获得能产生药效的关键暴露量(生物活性暴露量)。这个暴露量可以是Cmin、Cmax或AUC等参数。（2）用Dedrick的方法估算药物在人体内的药代动力学参数，基于不同的给药方式运用到相应的药代动力学数学模型中估算出人体的生物活性剂量，公式如下[2,10]：Dose = CLhuman × Ceff,ss × Tau其中CLhuman为预测的人体清除率，Ceff,ss为预测稳态时的有效浓度（需要药物在药效种属中的PK数据，最好是药效伴随PK的数据），Tau为给药间隔。4、最低预期生物效应剂量法推算人体起始剂量MABEL法推算人体起始剂量的本质与以暴露量为基础的估算策略是一致的。人体起始剂量的估算一般包括以下几个步骤：（1）根据临床前体外药理学模型，在考虑了物种之间的靶点结合率差异后，根据受体结合特点或功能特点，这些参数可以是EC50、EC20、IC50等。预测出人体最低生物活性暴露量。（2）基于单抗主要分布在血管内，人体重为70 kg其平均血浆容积为3 L，在未考虑体内代谢和组织间液分布等因素的情况下，最低预期生物效应剂量可通过如下公式计算[2]：Dose = IC50 from in vitro assay × 3 L plasma volume在考虑药物清除率的情况下，人体等效剂量可通过如下公式计算：Dose = IC50 from in vitro assay × CLhuman × Tau其中IC50为体外半数抑制浓度，CLhuman为预测的人体清除率，Tau是给药间隔。综上所述：（i）NOAEL、PAD、MABEL法是单抗首次临床试验起始计量的主要研究方法；（ii）基于MABEL的方法将在未来更频繁地用于单抗的首次临床试验起始剂量的研究，该方法似乎更安全、更有效。该文章为个人研究总结，如有不同观点欢迎沟通交流，微信：zxqwyhkfd，联系电话：13913564210。参考文献[1] Suh H Y, Peck C C, Yu K S, et al. Determination of the starting dose in the first-in-human clinical trials with monoclonal antibodies: a systematic review of papers published between 1990 and 2013[J]. Drug design, development and therapy, 2016: 4005-4016.[2] Schaller T H, Snyder D J, Spasojevic I, et al. First in human dose calculation of a single-chain bispecific antibody targeting glioma using the MABEL approach[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2020, 8(1).[3] Muller P Y, Milton M, Lloyd P, et al. The minimum anticipated biological effect level (MABEL) for selection of first human dose in clinical trials with monoclonal antibodies[J]. Current opinion in biotechnology, 2009, 20(6): 722-729.[4] Sayama H, Komura H, Kogayu M. Application of hybrid approach based on empirical and physiological concept for predicting pharmacokinetics in humans—usefulness of exponent on prospective evaluation of predictability[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2013, 41(2): 498-507.[5] Dong J Q, Salinger D H, Endres C J, et al. Quantitative prediction of human pharmacokinetics for monoclonal antibodies: retrospective analysis of monkey as a single species for first-in-human prediction[J]. Clinical pharmacokinetics, 2011, 50: 131-142.[6] Oitate M, Masubuchi N, Ito T, et al. Prediction of human pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies from simple allometry of monkey data[J]. Drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 26(4): 423-430.[7] 国家食品药品监督管理局，《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》，2012年05月。[8] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry, Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers.2005,07.[9] European Medicines Agency. Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products, EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1, 2017,07.[10] Dudal S, Hinton H, Giusti A M, et al. Application of a MABEL approach for a T-cell-bispecific monoclonal antibody: CEA TCB[J]. Journal of Immunotherapy, 2016, 39(7): 279-289.