EDA

有目共睹，ADC药物已是继PD-1单抗肿瘤药之后，肿瘤研发领域的最大热点。而随着越来越多ADC药物的持续上市，全球ADC市场规模也在快速增长。但是，ADC药物逐渐内卷的竞争趋势下，在价值百亿的ADC市场赛道中，如何跑出差异化，却成为每个玩家都迫切面临的难题。 为此，有的企业选择在靶向分子上下功夫，避开抗体，以多肽、小分子等新的靶向载体为突破，诞生了PDC、SMDC等区别于ADC的技术类型；而另一些企业却将差异化目光放到了有效载荷之上，利用有效载荷的多样化来凸显差异化。 比如以放射性核素、PROTAC分子作为有效载荷的新技术，以各种“药效蛋白”作为治疗性payload的大胆尝试。 蛋白效应偶联物优势明显 所谓蛋白效应偶联物，即将药效蛋白（细胞因子、蛋白毒素与免疫细胞）与靶向性分子链接在一起，在原来药效蛋白的基础上增加靶向性或其他，减少药效蛋白的系统性毒性，其原理上与熟知的ADC机理相似，在兼具了药效蛋白与偶联药物的特点的同时，也有其特殊优势： 相较传统药效蛋白，蛋白效应偶联物理论上可以拥有更强的有效性、更低的毒副作用、更特异性的靶点与更高的效价，当其与化疗、放疗等其他抗肿瘤治疗方式结合时，抗肿瘤特性还会显著增强。 而相较传统ADC，蛋白效应偶联物可以拥有更强的靶向毒性，更广的适应范围，可以应用于更多非肿瘤领域，如多数自免疾病。 现在来看，靶向分子与药效蛋白发挥协同效应，明显可以产生1+1＞2的作用，达成更高效的治疗需求。但同时，由于药效蛋白与靶向分子的诸多链接限制，对于蛋白偶联物领域而言，也有不少值得进一步研究的内容。 细胞因子 药效蛋白偶联物的开始 就现阶段而言，药效蛋白作为效应分子在偶联药物领域的例子并没有想象中那么多，近年来陆续出现的蛋白毒素、细胞因子与免疫细胞已是较为前沿的研究成果，而其中又以“细胞因子偶联物”的研究最具代表性。 过去几十年，随着细胞因子的持续发现，其被广泛应用于抗肿瘤与抗感染方面，但与此同时，应用越广，其凸显出的局限性也越强，比如半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大等，这普遍存在于多数药效蛋白中。 而抗体偶联细胞因子（immunocytokine），即通过特异性抗体将细胞因子引导至肿瘤微环境等疾病局部，再由细胞因子发挥其作用（如激活或者抑制免疫细胞），如此一来，可以有效降低肿瘤外毒性，以此扩大细胞因子的治疗窗口，因而，近年来也有越来越多的“抗体偶联细胞因子”相继进入临床阶段。 品种 原研单位 许可单位 靶点 临床阶段 Nidlegy Philogen SpA 印度太阳药业有限公司 TNFA;EDB-FN;IL-2 注册申请 L19-TNF;Fibromun Philogen SpA - TNFA;EDB-FN 临床Ⅲ期 IBI-363 信达生物制药（苏州）有限公司 - IL-2;PD-1 临床Ⅱ期 RO6874281;simlukafusp alfa 罗氏制药 - AFAP1L2;FAP-alpha;IL-2 临床Ⅱ期 SAR-445877 赛诺菲 - IL15;PD-1 临床Ⅱ期 OXS-3550 University of Minnesota OXIS International Inc IL15;CD16;CD33 临床Ⅱ期 PF-06687234 Philogen SpA 辉瑞公司 IL10;CD29;EDA-FN 临床Ⅱ期 IBB-0979 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL10;CD276 临床Ⅱ期 SNG-2005 EMD Lexigen Research Center Corp;EMD Serono Inc Alopexx Oncology LLC CD20 临床Ⅱ期 APN-301 Apeiron Biologics GmbH;默克 - IL-2 临床Ⅱ期 ANV-419 Anaveon AG;University of Zurich - IL-2 临床Ⅱ期 TAK-573 武田药品工业株式会社 - IFN-alpha-2;CD38 临床Ⅱ期 Darleukin;L19-IL2 Philogen SpA Maastricht University Medical Center EDB-FN;IL-2 临床Ⅱ期 NHS-IL2-LT 默克 - IL-2;IL2R 临床Ⅱ期 STAR-0602 Marengo Therapeutics - TCRBV 临床Ⅱ期 RG-7835 罗氏制药 - CD25 临床Ⅱ期 IAE-0972 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL10;EGFR 临床Ⅱ期 F16IL2 PhiloGene Inc - IL-2;Tenascin 临床Ⅱ期 M-9241 默克 National Cancer Institute IL12R 临床Ⅱ期 PDS0301 PDS Biotechnology Corp - IL-12 临床Ⅱ期 IAP-0971 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL15;PD-1 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 截至目前，全球已有数十款在研的抗体偶联细胞因子药物，其有效载荷主要集中在IL-2，IFN-γ，EPO等类型。其中由Philogen开发的Nidlegy是抗体偶联细胞因子领域中进度最靠前的管线，目前已向欧洲药品管理局（EMA）提交了上市申请，一旦获批，或将成为第一款上市的抗体偶联细胞因子产品。 而作为 Philogen 专有的生物制药产品，Nidlegy是专为治疗皮肤癌而设计。结构上由 L19IL2 和 L19TNF 组成，其中L19 抗体对纤连蛋白的额外结构域 B 具有特异性，其Ⅲ期PIVOTAL研究显示，治疗组复发或死亡风险降低了41%，中位RFS延长了一倍以上，且患者组实现病理学完全缓解（pCR）的比例为21%。 而国内领域，研究进度较靠前的则是信达生物的一款PD-1/IL-2（IBI363），其采取非对称二聚体设计，IL-2经过改造保留CD25（IL2Rɑ）活性以最大化疗效和高选择性，同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。既可以阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通过IL-15激活免疫细胞；同时，PD-L1抗体还能将IL-15靶向到PD-L1+的肿瘤微环境，选择性激活肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞，降低IL-15全身性副作用。 综上可知，抗体偶联细胞因子的技术方向，因其强大的靶向肿瘤和延长细胞因子半衰期的能力，以及其对多个靶点的协同抗肿瘤作用，目前已经成为效应蛋白偶联物领域最具前景的疗法，成了创新biotech脱颖而出的重要资本。 不过，尽管表面上看抗体偶联细胞因子领域似乎前景广阔，但对于“药效蛋白偶联物”领域而言，仍是成功的个别例子，占据极小的部分，放眼整个药效蛋白偶联领域，仍有大量药效蛋白缺乏有效的偶联方式。 化学修饰+蛋白 药效蛋白偶联物的未来 就技术层面而言，如何想将任一蛋白进行修饰偶联，而不需要考虑药效蛋白的针对性与特殊性，是现阶段专家在研究中主要的思考方向。 目前来看，通过化学偶联修饰方式与药效蛋白相结合是比较切实可行的方法。比如PEG/mPEG修饰、氨甲酰化修饰、硫酸化修饰与磷酸化修饰。 PEG/mPEG偶联蛋白 所谓PEG，是一种被广泛应用于蛋白质和多肽等生物聚合物进行共价修饰的高分子材料；mPEG则是将PEG其中一端进行封端后的产物；而PEG/mPEG化修饰就是将其与药物共价结合，以改善药物的药代动力学、药效学和免疫学特性，从而增强其治疗效果的一种药物技术。 通常情况下，PEG/mPEG由于提高水溶性、减少酶水解、降低毒性和免疫原性、延长体内半衰期、改变组织分布以及增加药物分子的靶向位点浓度等特点，被主要考虑用作生物分子偶联的起始材料。 图片来源：西宝生物 而在众多与PEG偶联的生物大分子中，脂类、蛋白质、小分子药物和其他疏水性聚合物已被广泛研究，并被用来制造用于药物输送和成像的纳米载体，对于蛋白质而言，其没有对蛋白种类的显示，简单来讲就是局限于细胞因子、免疫细胞等种类，理论上可以与所有蛋白质进行PEG偶联。 在原理上，蛋白质的PEG修饰之所以有一系列优势，主要是由于蛋白质PEG修饰后，偶联物使原有蛋白质的分子量增大，空间结构发生改变，一方面可以是使其可以逃避肾小球滤过作用，在血液循环中停留更长的时间；另一方面修饰剂会使得蛋白质表面抗原决定簇掩盖起来，避开免疫系统识别；甚至修饰剂作用下，蛋白质药物还能不易被各种蛋白酶的攻击，降解速率明显降低。 图注：聚乙二醇修饰蛋白示意图 资料来源：键凯科技招股说明书 从蛋白质PEG修饰到mPEG修饰，如今在该领域范围内，已经有了许多蛋白质的聚乙二醇化修饰物作为药物取得了较好的结果，可行性上得到了充分验证。 1991年，第一种经聚乙二醇化修饰的蛋白质类药物PEG-腺苷脱氨酶被FDA批准上市，用于治疗一种严重的儿童免疫缺陷症； 2001年，用聚乙二醇修饰的干扰素（PEG-INTRON）经FDA批准上市，用于治疗慢性丙型肝炎； 2010年，通过赖氨酸偶联进行聚乙二醇化的普瑞凯希Krystexxa（pegloticase）被FDA批准用于治疗痛风，实现每月一针的注射频率。 2024年，J.P. Morgan大会上，由 Ascendis Pharma 原研开发的一款在研 PTH 激素原药（TransCon PTH ）亮相，由母药 PTH(1-34) 和支链甲氧基聚乙二醇 (mPEG) 载体通过专有连接剂瞬时结合而成，正在开发用于治疗成人甲状旁腺功能减退症，可以实现24 小时的正常生理范围内提供稳定的 PTH 水平。 并且，作为化学偶联修饰中最主要的存在，PEG/mPEG修饰还成功为化学修饰蛋白建立了良好的开端，也为后续企业更多在研化学修饰方法，提供了良好的模板，比如氨甲酰化、硫酸化、磷酸化等。 小结 总结来看，由于药效蛋白本身诸多优势，目前通过偶联方式将药效蛋白进行系列改装已成为了现实，最切实有用的方法可以参考“抗体+蛋白毒素、抗体+细胞因子”。 但是，无论是细胞因子、蛋白毒素，还是免疫细胞，其都只能代表药效蛋白中较小部分，蛋白偶联仍存在明显的局限性与针对性，好在以PEG/mPEG为首的化学偶联修饰技术之下，研究者们似乎在寻找针对任何蛋白偶联方法上已经有了些许突破。 未来，随着更多如PEG/mPEG化、氨甲酰化、硫酸化、磷酸化等化学偶联修饰方法的发现，整个药效蛋白市场或许也将发生巨大重构，我们拭目以待。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

法国卡斯特尔和日内瓦 2024年2月15日 /美通社/ -- 2 月 20 日（国际外胚层发育不良症日），皮尔法伯集团和埃斯佩拉尔基金会将在布鲁塞尔举行的欧洲罕见病组织黑珍珠奖颁奖典礼上荣膺 2024 年度欧洲罕见病组织患者参与公司奖。 欧洲罕见病组织奖旨在表彰患者组织、志愿者、科学家、公司、媒体和政策制定者在减少罕见疾病对人们生活影响方面做出的杰出贡献。 这份荣誉是对皮尔法伯和埃斯佩拉尔基金会与外胚层发育不良 (ED) 患者社区之间合作的认可。事实上，他们从早期开始就一直齐心协力，并在整个治疗研发过程中精诚协作，只为开发出有可能成为首个针对 X 连锁少汗性外胚层发育不良 (XLHED) 的产前疗法。 皮尔法伯集团和埃斯佩拉尔基金会通过与患者家庭建立互信，并邀请患者社群作为平等的合作伙伴和共同参与者开展临床项目，挖掘产前治疗罕见遗传病的潜力。 埃斯佩拉尔基金会参与之前，ED 患者社群已经为增进人们对 XLHED 的认识做出了巨大的贡献。埃斯佩拉尔基金会于 2018 年接管时，ED 患者社群是首批参与该项目的团体。迄今为止，ED 患者社群已成为该项目的核心，为临床研究疗法的每一步进展增添了重要价值。其在增进两家公司对罹患 XLHED 的意义的了解和确定社区需求方面发挥了重要作用。 "鼓励患者积极参与，有可能显著改进研究设计，解决尚未满足的需求和优先处理事项。本人谨代表外胚层发育不良国际网络和整个全球 ED 社群，为我们能与埃斯佩拉尔和皮尔法伯合作开展这项开创性的试验而感到自豪。" 外胚层发育不良国际网络的创始人兼董事会成员 Ulrike HOLZER 表示。 "皮尔法伯对这一开创性计划的承诺源于我们对患者社群的共同奉献。荣获欧洲罕见病组织奖项是对我们团队不懈努力的首肯，也是对外胚层发育不良社群郑重承诺的褒奖。这一殊荣反映了我们在为受 X 连锁外胚层发育不良影响的家庭提供开创性疗法的共同历程。" 埃斯佩拉尔执行主任 Caroline KANT 补充道。 " 总体来看，这个奖项是对皮尔法伯与多家协会之间积极协作的极大认可，我们与这些协会紧密合作，确保患者的需求和关切得到充分考虑。具体而言，这项荣誉是对我们与埃斯佩拉尔基金会之间有效合作的认可，并鼓励我们继续为 EDELIFE 研究的成功而努力，EDELIFE 研究旨在证明一种有前景的产前疗法对于 XLHED 患者的有效性。" 皮尔法伯公司医学消费者和患者部负责人 Nuria PEREZ CULLELL 如是说。 关于 XLHED XLHED 是一种影响外胚层结构的遗传病，外胚层是胚胎早期形成的三个初级胚层中最外层部分，皮肤及其附属物均从外胚层衍生而来。XLHED 是 EDA 突变造成的疾病，EDA 是一种对重要的发育信号蛋白 EDA1 进行编码的基因。外胚层中功能性 EDA1 的缺失会导致皮肤、汗腺、皮脂腺、毛发、口腔和呼吸道粘膜腺发育异常。 有关进行中的临床研究的更多信息，请访问 https:\/\/edelifeclinicaltrial.com\/ 关于皮尔法伯集团 皮尔法伯集团是世界第二大护肤品公司，也是法国第二大私营制药集团。其产品涵盖众多医疗特许经营业务和国际品牌，如 Pierre Fabre Oncologie、Pierre Fabre Dermatologie、Eau Thermale Avène、Ducray、Klorane、René Furterer、A-Derma、Même Cosmetics、Naturactive、Elgydium、Inava 和 Arthrodont。 2022 年，皮尔法伯集团有案可查的营业额高达 27 亿欧元，其中 69% 来自全球 120 个国家，全年研发投入逾 1.7 亿欧元。 皮尔法伯集团有史以来一直座落于奥克西塔尼大区，90% 的产品在法国生产，目前在全球拥有近 10,000 名员工。 皮尔法伯集团 86% 的股份由 Pierre Fabre 基金会（1999年至今是一家举世公认的公益基金会）持有，其余股份由员工通过员工持股计划持有。 2022 年，该集团的 CSR 办法经独立机构 AFNOR Certification 评估认证成为 Engagé RSE（致力于企业社会责任）的"典范"（ISO 26000 可持续发展标准）。 更多信息，请访问 www.pierre-fabre.com 关于埃斯佩拉尔基金会 EspeRare 是瑞士一家非营利机构，成立于 2013 年。埃斯佩拉尔基金会致力于为患有致命罕见疾病的儿童伸出援手，改善其生活质量。埃斯佩拉尔通过探索现有疗法尚未发掘的潜力来满足这些儿童未得到解决的医疗需求。埃斯佩拉尔的创新模式是将制药技术与慈善、公共和私人投资相结合，以研发疗法并让这些已停用的疗法重焕生机。埃斯佩拉尔通过其独特的以患者为中心的疗法进行药物开发，让患者社区参与治疗过程的每个阶段，其目的是给予儿童及其家庭公平享受这些新疗法，并给未来带来新希望。 更多信息，请访问 www.esperare.org 联系新闻： 皮尔法伯 anne.kerveillant@pierre-fabre.com 埃斯佩拉尔 foundation@esperare.org

近日，备受业界瞩目的2023年国家医保目录调整通过初审的药品名单对外公布，其中目录外西药和中成药有226个。据统计，有30款国产1类新药将迎接挑战，创新研发头部药企人福医药、贝达药业各有两款1类新药进入初审名单，海正药业、众生药业、湘北威尔曼制药等近几年创新转型提速的明星企业也榜上有名，中国公立医疗机构终端药品销售规模已超12000亿元，新一轮激战即将展开。0130款国产1类新药闯关新医保，抗肿瘤、抗病毒最火热根据今年的初审名单，目录外西药和中成药涉及的226个药品中有30个为国产1类新药，申报条件均为“药品目录外1通过”即2018年至2023年6月30日期间获批的新通用名药品。图1：30款国产1类新药获批时间从首次上市年份来看，2021年获批的有7款，2022年获批的有8款，2023年（截至6月30日）获批的有15款。数据显示，2023年至今获批上市的1类新药（按批文日期统计）有24款，获批当年就能进入初审名单的比例超过60%。图2：30款国产1类新药亚类分布情况30款国产1类新药西药（化学药+生物药）占了26个，中成药占了4个。从亚类来看，西药抗肿瘤药占了7个（化学药5个+生物制品2个），全身抗病毒药5个均为化学药。免疫刺激剂2个均为生物制品，而全身用抗细菌药、糖尿病用药以及治疗与胃酸分泌相关疾病的药物各占2个均为化学药。4款中药1类新药分布在结石用药、风湿性疾病用药、抗抑郁药、抗肿瘤药4个亚类。0228家医药集团迎红利，人福、贝达领军，豪森、海正、众生出击表1：2023年国家医保目录调整初审名单中目录外的国产1类新药情况人福医药今年有两款1类新药进入初审名单：注射用磷丙泊酚二钠是新型短效静脉全身麻醉药，该新药曾进入2022年的初审名单；广金钱草总黄酮胶囊是公司首款上市的中药1类新药，该新药今年是首次进入初审名单。贝达药业的两款抗肿瘤化药1类新药均在今年上半年获批：甲磺酸贝福替尼胶囊是第三代EGFR-TKI，国内已上市的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼均已进入国家医保谈判目录；伏罗尼布片是新一代多靶点酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体（VEGFR）/血小板衍化生长因子受体（PDGFR）抑制剂，国内已有两款二线肾细胞癌治疗靶向药获批上市，阿昔替尼已进入国家医保常规目录，依维莫司也进入了国家医保谈判目录。悦康药业的枸橼酸爱地那非片、一力集团的虎贞清风胶囊、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液均在2021年获批并曾进入2022年的初审名单，今年为二次闯关医保。枸橼酸爱地那非片是首个国产抗ED1类新药，虎贞清风胶囊是国内首个治疗痛风的中药1类新药，瑞基奥仑赛注射液是第二款国产CAR-T药物。再鼎医药的甲苯磺酸奥马环素片、湘北威尔曼制药的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠（II）、辉瑞（获得中国大陆地区独家商业化权利）的舒格利单抗注射液在2021年获批，今年是首次进入初审名单。注射用甲苯磺酸奥马环素已于年初顺利进入2022版国家医保谈判目录，目前暂无注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠相关制剂进入医保目录。2023年上半年获批的1类新药中也有多个潜力爆款：众生药业的来瑞特韦片是广谱抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，浙江海正药业的泽贝妥单抗注射液是首款国产CD20抗体1类新药，亿帆医药的艾贝格司亭α注射液是全球首个第三代双分子升白针，四环医药的安奈拉唑钠肠溶片是国内首个全自主研发的质子泵抑制剂（PPI），江苏柯菲平医药的盐酸凯普拉生片是国内首个自主研发的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），江苏豪森药业集团的培莫沙肽注射液是全球唯一EPO受体高特异性小多肽月激动剂……这些重磅新药刚获批便迎来了医保红利，销售爆发指日可待。0369款国产1类新药冲刺上市，创新药龙头恒瑞手握7大产品数据显示，截至目前（首次）申报上市并在审的国产1类新药有69款（按产品名+企业名统计）。整体来看，创新药龙头恒瑞医药有7款1类新药冲刺上市，实力非凡，正大天晴有4款、浙江我武生物和石药集团各有3款。表2：报产在审的化药1类新药37款报产在审的化药1类新药涉及11个亚类，抗肿瘤药占了13个，是最火热的领域。正大天晴南京顺欣制药的TQ-B3139胶囊是ALK抑制剂、TQ-B3101胶囊是针对ros1靶点的小分子靶向抑制剂、TQ-B3525片是新型PI3Kα/δ双重抑制剂。糖尿病用药占了7个，恒瑞医药旗下山东盛迪医药的瑞格列汀二甲双胍片(Ⅰ)和瑞格列汀二甲双胍片(Ⅱ)是创新DPP-4抑制剂复方制剂。全身用抗病毒药占了5个，广东东阳光药业的磷酸安泰他韦胶囊、宜昌东阳光长江药业的英强布韦片均用于治疗丙肝。表3：报产在审的生物药1类新药23款报产在审的生物药1类新药（含治疗用生物制品、预防用生物制品）涉及8个亚类，抗肿瘤药占了11个。石药集团旗下上海津曼特生物的纳乐舒单抗注射液是IgG4亚型全人源抗RANKL单克隆抗体，旗下巨石生物制药的恩朗苏拜单抗注射液是一款抗PD-1单抗。表4：报产在审的中药1类新药9款报产在审的中药1类新药涉及亚类较为分散，头部中药企业以岭药业、健民药业等均有布局。04结语近几年国家层面不断加快创新药的审评审批进度，药品上市后被纳入医保目录的等待周期也在逐渐缩短，医保给予了创新药更多的准入机会，聚焦未被满足的临床需求。从前几年医保目录调整的情况来看，绝大多数创新药均能实现以价换量，迎来销售大爆发。业界人士表示，我国医保准入模式已转为产品和价格优势为导向，今后高质量的药品将有更大的竞争优势。资料来源：米内网数据库、国家医保局等；数据统计截至8月23日。作者 | 未晞来源 | 米内网扫描下方二维码，进入赛柏蓝药械交流群更多行业资讯，欢迎交流~