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法国卡斯特尔和日内瓦 2024年2月15日 /美通社/ -- 2 月 20 日（国际外胚层发育不良症日），皮尔法伯集团和埃斯佩拉尔基金会将在布鲁塞尔举行的欧洲罕见病组织黑珍珠奖颁奖典礼上荣膺 2024 年度欧洲罕见病组织患者参与公司奖。 欧洲罕见病组织奖旨在表彰患者组织、志愿者、科学家、公司、媒体和政策制定者在减少罕见疾病对人们生活影响方面做出的杰出贡献。 这份荣誉是对皮尔法伯和埃斯佩拉尔基金会与外胚层发育不良 (ED) 患者社区之间合作的认可。事实上，他们从早期开始就一直齐心协力，并在整个治疗研发过程中精诚协作，只为开发出有可能成为首个针对 X 连锁少汗性外胚层发育不良 (XLHED) 的产前疗法。 皮尔法伯集团和埃斯佩拉尔基金会通过与患者家庭建立互信，并邀请患者社群作为平等的合作伙伴和共同参与者开展临床项目，挖掘产前治疗罕见遗传病的潜力。 埃斯佩拉尔基金会参与之前，ED 患者社群已经为增进人们对 XLHED 的认识做出了巨大的贡献。埃斯佩拉尔基金会于 2018 年接管时，ED 患者社群是首批参与该项目的团体。迄今为止，ED 患者社群已成为该项目的核心，为临床研究疗法的每一步进展增添了重要价值。其在增进两家公司对罹患 XLHED 的意义的了解和确定社区需求方面发挥了重要作用。 "鼓励患者积极参与，有可能显著改进研究设计，解决尚未满足的需求和优先处理事项。本人谨代表外胚层发育不良国际网络和整个全球 ED 社群，为我们能与埃斯佩拉尔和皮尔法伯合作开展这项开创性的试验而感到自豪。" 外胚层发育不良国际网络的创始人兼董事会成员 Ulrike HOLZER 表示。 "皮尔法伯对这一开创性计划的承诺源于我们对患者社群的共同奉献。荣获欧洲罕见病组织奖项是对我们团队不懈努力的首肯，也是对外胚层发育不良社群郑重承诺的褒奖。这一殊荣反映了我们在为受 X 连锁外胚层发育不良影响的家庭提供开创性疗法的共同历程。" 埃斯佩拉尔执行主任 Caroline KANT 补充道。 " 总体来看，这个奖项是对皮尔法伯与多家协会之间积极协作的极大认可，我们与这些协会紧密合作，确保患者的需求和关切得到充分考虑。具体而言，这项荣誉是对我们与埃斯佩拉尔基金会之间有效合作的认可，并鼓励我们继续为 EDELIFE 研究的成功而努力，EDELIFE 研究旨在证明一种有前景的产前疗法对于 XLHED 患者的有效性。" 皮尔法伯公司医学消费者和患者部负责人 Nuria PEREZ CULLELL 如是说。 关于 XLHED XLHED 是一种影响外胚层结构的遗传病，外胚层是胚胎早期形成的三个初级胚层中最外层部分，皮肤及其附属物均从外胚层衍生而来。XLHED 是 EDA 突变造成的疾病，EDA 是一种对重要的发育信号蛋白 EDA1 进行编码的基因。外胚层中功能性 EDA1 的缺失会导致皮肤、汗腺、皮脂腺、毛发、口腔和呼吸道粘膜腺发育异常。 有关进行中的临床研究的更多信息，请访问 https:\/\/edelifeclinicaltrial.com\/ 关于皮尔法伯集团 皮尔法伯集团是世界第二大护肤品公司，也是法国第二大私营制药集团。其产品涵盖众多医疗特许经营业务和国际品牌，如 Pierre Fabre Oncologie、Pierre Fabre Dermatologie、Eau Thermale Avène、Ducray、Klorane、René Furterer、A-Derma、Même Cosmetics、Naturactive、Elgydium、Inava 和 Arthrodont。 2022 年，皮尔法伯集团有案可查的营业额高达 27 亿欧元，其中 69% 来自全球 120 个国家，全年研发投入逾 1.7 亿欧元。 皮尔法伯集团有史以来一直座落于奥克西塔尼大区，90% 的产品在法国生产，目前在全球拥有近 10,000 名员工。 皮尔法伯集团 86% 的股份由 Pierre Fabre 基金会（1999年至今是一家举世公认的公益基金会）持有，其余股份由员工通过员工持股计划持有。 2022 年，该集团的 CSR 办法经独立机构 AFNOR Certification 评估认证成为 Engagé RSE（致力于企业社会责任）的"典范"（ISO 26000 可持续发展标准）。 更多信息，请访问 www.pierre-fabre.com 关于埃斯佩拉尔基金会 EspeRare 是瑞士一家非营利机构，成立于 2013 年。埃斯佩拉尔基金会致力于为患有致命罕见疾病的儿童伸出援手，改善其生活质量。埃斯佩拉尔通过探索现有疗法尚未发掘的潜力来满足这些儿童未得到解决的医疗需求。埃斯佩拉尔的创新模式是将制药技术与慈善、公共和私人投资相结合，以研发疗法并让这些已停用的疗法重焕生机。埃斯佩拉尔通过其独特的以患者为中心的疗法进行药物开发，让患者社区参与治疗过程的每个阶段，其目的是给予儿童及其家庭公平享受这些新疗法，并给未来带来新希望。 更多信息，请访问 www.esperare.org 联系新闻： 皮尔法伯 anne.kerveillant@pierre-fabre.com 埃斯佩拉尔 foundation@esperare.org

近日，备受业界瞩目的2023年国家医保目录调整通过初审的药品名单对外公布，其中目录外西药和中成药有226个。据统计，有30款国产1类新药将迎接挑战，创新研发头部药企人福医药、贝达药业各有两款1类新药进入初审名单，海正药业、众生药业、湘北威尔曼制药等近几年创新转型提速的明星企业也榜上有名，中国公立医疗机构终端药品销售规模已超12000亿元，新一轮激战即将展开。0130款国产1类新药闯关新医保，抗肿瘤、抗病毒最火热根据今年的初审名单，目录外西药和中成药涉及的226个药品中有30个为国产1类新药，申报条件均为“药品目录外1通过”即2018年至2023年6月30日期间获批的新通用名药品。图1：30款国产1类新药获批时间从首次上市年份来看，2021年获批的有7款，2022年获批的有8款，2023年（截至6月30日）获批的有15款。数据显示，2023年至今获批上市的1类新药（按批文日期统计）有24款，获批当年就能进入初审名单的比例超过60%。图2：30款国产1类新药亚类分布情况30款国产1类新药西药（化学药+生物药）占了26个，中成药占了4个。从亚类来看，西药抗肿瘤药占了7个（化学药5个+生物制品2个），全身抗病毒药5个均为化学药。免疫刺激剂2个均为生物制品，而全身用抗细菌药、糖尿病用药以及治疗与胃酸分泌相关疾病的药物各占2个均为化学药。4款中药1类新药分布在结石用药、风湿性疾病用药、抗抑郁药、抗肿瘤药4个亚类。0228家医药集团迎红利，人福、贝达领军，豪森、海正、众生出击表1：2023年国家医保目录调整初审名单中目录外的国产1类新药情况人福医药今年有两款1类新药进入初审名单：注射用磷丙泊酚二钠是新型短效静脉全身麻醉药，该新药曾进入2022年的初审名单；广金钱草总黄酮胶囊是公司首款上市的中药1类新药，该新药今年是首次进入初审名单。贝达药业的两款抗肿瘤化药1类新药均在今年上半年获批：甲磺酸贝福替尼胶囊是第三代EGFR-TKI，国内已上市的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼均已进入国家医保谈判目录；伏罗尼布片是新一代多靶点酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体（VEGFR）/血小板衍化生长因子受体（PDGFR）抑制剂，国内已有两款二线肾细胞癌治疗靶向药获批上市，阿昔替尼已进入国家医保常规目录，依维莫司也进入了国家医保谈判目录。悦康药业的枸橼酸爱地那非片、一力集团的虎贞清风胶囊、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液均在2021年获批并曾进入2022年的初审名单，今年为二次闯关医保。枸橼酸爱地那非片是首个国产抗ED1类新药，虎贞清风胶囊是国内首个治疗痛风的中药1类新药，瑞基奥仑赛注射液是第二款国产CAR-T药物。再鼎医药的甲苯磺酸奥马环素片、湘北威尔曼制药的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠（II）、辉瑞（获得中国大陆地区独家商业化权利）的舒格利单抗注射液在2021年获批，今年是首次进入初审名单。注射用甲苯磺酸奥马环素已于年初顺利进入2022版国家医保谈判目录，目前暂无注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠相关制剂进入医保目录。2023年上半年获批的1类新药中也有多个潜力爆款：众生药业的来瑞特韦片是广谱抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，浙江海正药业的泽贝妥单抗注射液是首款国产CD20抗体1类新药，亿帆医药的艾贝格司亭α注射液是全球首个第三代双分子升白针，四环医药的安奈拉唑钠肠溶片是国内首个全自主研发的质子泵抑制剂（PPI），江苏柯菲平医药的盐酸凯普拉生片是国内首个自主研发的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），江苏豪森药业集团的培莫沙肽注射液是全球唯一EPO受体高特异性小多肽月激动剂……这些重磅新药刚获批便迎来了医保红利，销售爆发指日可待。0369款国产1类新药冲刺上市，创新药龙头恒瑞手握7大产品数据显示，截至目前（首次）申报上市并在审的国产1类新药有69款（按产品名+企业名统计）。整体来看，创新药龙头恒瑞医药有7款1类新药冲刺上市，实力非凡，正大天晴有4款、浙江我武生物和石药集团各有3款。表2：报产在审的化药1类新药37款报产在审的化药1类新药涉及11个亚类，抗肿瘤药占了13个，是最火热的领域。正大天晴南京顺欣制药的TQ-B3139胶囊是ALK抑制剂、TQ-B3101胶囊是针对ros1靶点的小分子靶向抑制剂、TQ-B3525片是新型PI3Kα/δ双重抑制剂。糖尿病用药占了7个，恒瑞医药旗下山东盛迪医药的瑞格列汀二甲双胍片(Ⅰ)和瑞格列汀二甲双胍片(Ⅱ)是创新DPP-4抑制剂复方制剂。全身用抗病毒药占了5个，广东东阳光药业的磷酸安泰他韦胶囊、宜昌东阳光长江药业的英强布韦片均用于治疗丙肝。表3：报产在审的生物药1类新药23款报产在审的生物药1类新药（含治疗用生物制品、预防用生物制品）涉及8个亚类，抗肿瘤药占了11个。石药集团旗下上海津曼特生物的纳乐舒单抗注射液是IgG4亚型全人源抗RANKL单克隆抗体，旗下巨石生物制药的恩朗苏拜单抗注射液是一款抗PD-1单抗。表4：报产在审的中药1类新药9款报产在审的中药1类新药涉及亚类较为分散，头部中药企业以岭药业、健民药业等均有布局。04结语近几年国家层面不断加快创新药的审评审批进度，药品上市后被纳入医保目录的等待周期也在逐渐缩短，医保给予了创新药更多的准入机会，聚焦未被满足的临床需求。从前几年医保目录调整的情况来看，绝大多数创新药均能实现以价换量，迎来销售大爆发。业界人士表示，我国医保准入模式已转为产品和价格优势为导向，今后高质量的药品将有更大的竞争优势。资料来源：米内网数据库、国家医保局等；数据统计截至8月23日。作者 | 未晞来源 | 米内网扫描下方二维码，进入赛柏蓝药械交流群更多行业资讯，欢迎交流~

截至2022年7月，全球总计14款ADC药物（其中FDA批准了12款）获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤，此外，尚有100多款ADC候选药物处于临床试验的不同阶段。ADC通常需要内化到癌细胞中，以释放其payload，需要具有高表达高内化靶点才能发挥优异的疗效，事实上，目前FDA批准的所有12种ADC都是内化ADC，其中大多数（10/12）含有可裂解的连接体。有7款（7/12）ADC针对非实体肿瘤类型，即血液癌症，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。 尽管抗乳腺、宫颈和膀胱等实体瘤的ADC已经成功，也需要非内化ADC来扩大癌症靶点范围，尤其是治疗具有致密肿瘤基质的癌症。非内化ADC使得payload可以在内化不良的抗原或其他肿瘤抗原结合时从可裂解linker中释放出来。这不仅可避免ADC药物开发对高表达抗原的依赖，潜在的低效内化导致的疗效不佳，并且可以将癌症靶点的范围大大扩展到细胞外肿瘤基质。这篇综述综述了非内化ADC的最新进展，包括最新的癌症相关细胞表面和细胞外蛋白、癌症基质靶向以及能够释放细胞外有效载荷的连接化学。靶向膜蛋白靶抗原的特征对ADC的成功至关重要，优秀靶抗原应在癌细胞上高度表达，而在健康细胞上不表达，以确保治疗的特异性并避免靶外毒性。抗体-抗原结合相互作用的性质决定了ADC是否发生内化（以及速度）。内化ADC，抗体必须可以诱导快速受体内化、内体运输和溶酶体加工。相反，对于非内化ADC，由于抗原抗体结合后不需要高效内化也能产生较好的疗效。随着人们对非内化ADC的兴趣越来越大，越来越多的不被内化的抗原被发现。B细胞抗原CD20、CD21和CD72Polson等人研究了CD20、CD21和CD72等非内化ADC靶点。在该工作中，使用二硫键、Val-Cit二肽、不可裂解的linker合成了多种ADC（图。研究发现，可裂解的二硫键ADC在体内即使内化非常差的抗原靶点CD20、CD21和CD72也能产生疗效。据推测，二硫键接头可以在细胞外裂解，并通过非内化机制起作用。此外，在这项工作中，包含Val-Cit连接子的抗CD21 ADC的MMAE有效载荷被MMAF替代，MMAF是一种含有带电羧酸末端的类似物（图4C），这阻碍了其发挥旁观者效应。这一变化使得以MMAF为payload的非内化ADC无活性，表明释放的有效载荷在细胞膜上的扩散对活性至关重要，该实验表明Val-Cit连接子可在细胞外释放的作用机制。  显然，这一数据与经典观点相矛盾（二硫键和Val-Cit可裂解接头需要内化以释放有效载荷），因此二硫键、VC linker可在TME胞外裂解，释放payload，从而发挥药效。DiJoseph等人的研究证明CD20是有效非内化靶点。通过酸不稳定（腙键）或酸稳定（酰胺）接头将卡利霉素与抗CD20抗体利妥昔单抗偶联。酸可裂解ADC对小鼠B细胞淋巴瘤能有效抑制，而酸稳定ADC（药效与未偶联的利妥昔单抗类似）效果明显不如酸可裂解的ADC，这表明酸介导的连接体裂解的重要性，并意味ADC内化效率较低（否则内化后两种ADC在胞内二硫键均会断裂释放卡利霉素，两者药效可能不会有显著差异）。通过与内化抗原CD22的类似ADC的比较来验证。在这种情况下，酸不稳定ADC与不可裂解ADC的药效相似。因此，由于肿瘤细胞的相对酸性（pH 5.5–7.0）细胞外环境，酸性不稳定的ADC预计可在胞外裂解。PD-L1PD-L1抗体有效率受肿瘤异质性及致密肿瘤基质的不良渗透的限制。因此，开发非内化PD-L1 ADC具有吸引力，因为细胞外有效载荷释放可以克服这些问题。然而，对PD-L1的性质及其内在作用知之甚少。例如，Hung等人构建了几种特异性识别PD-L1糖基化位点的PD-L1抗体。在评估的10种抗体中，只有识别N192和N200糖基化位点的抗体被内化。这表明抗体-抗原结合相互作用的性质是决定其作用机制和是否诱导内化的关键。对于任何ADC的设计，都应仔细考虑这一点。利用FDA批准的avelumab单抗的ADC以前被证明能内化, Boerman等人通过对抗人PD-L1抗体的放射性标记研究表明只能缓慢内化，其在PD-L1 阳性的MDAMB-231孵育24h后仅有25%被内化。，Xiao et al等人发现，avelumab-Val-Cit-MMAE ADC在体外对PD-L1阳性细胞系无效，其IC50与avelumab相似。这是因为ADC缺乏内化（这可能是溶酶体二肽裂解所必需的） 。流式细胞术分析显示，孵育2h后，在MC-38、SK-MES和MDA-MB-231细胞系中仅有约20%的avelumab内化，但在MDA-MB231细胞系中约有40% atezolizumab内化。鉴于avelumab缀合物的有限内化，avelumab可能更适合于开发抗PD-L1非内化ADC。尽管在先前的研究中，观察到可裂解的Val-Cit连接子在细胞外裂解，但在本研究中，可能是因为在细胞外Val-Cit连接子裂解水平不够，因此仍需要内化。胞外蛋白酶或其他连裂解接触因素因细胞系、肿瘤类型以及临床前小鼠模型和人而异。CEACAM5癌胚抗原细胞粘附分子5（CEACAM5）是许多种类型癌症的生物标志物，通常不会显著内化。靶向该抗原已在临床前肿瘤模型中得到成功验证，利用pH敏感的碳酸盐或酯连接体与中间体在细胞外酸性肿瘤微环境中ADC释放SN-38。22–24Goldenberg等人研究了抗CEACAM5 labetuzumab ADC，ADC含有酸不稳定的碳酸盐或酯、另外也具有蛋白酶可裂解的苯丙氨酸赖氨酸（Phe-Lys）（图6）。酸不稳定接头具有中等稳定性，在人血清中的半衰期为10-65小时。令人欣慰的是，尽管CEACAM5内化不良，但24个ADC在靶CEACAM4阳性淋巴瘤肿瘤模型种具有良好的效果，其中携带双可裂解连接子CL2的ADC的体内表现最佳。作者提出了SN-38从ADC细胞外缓慢释放的非内化机制，游离药物的局部积累。SN-38与Auristatin或maytansinoid有效载荷相比，具有中等的细胞毒性，碳酸盐/酯键的相对不稳定性被认为适合与SN38一起使用，这允许药物较易释放而不会产生明显的靶向毒性。高度内化抗原Trop-2，用高度稳定的连接取代CL2A连接显著降低效率，表明从CL2A接头逐渐释放SN-38有助于效率。26NKANa+/K+-ATP酶（NKA）的非内化ADC。NKA是一种质膜离子泵，对所有细胞的功能至关重要：抑制NKA可导致细胞死亡。与经典的ADC方法不同，没有开发针对NKA的抗体（正常细胞也表达该蛋白），而是利用了与NKA之间的关联性的其他癌症相关蛋白。Dysadherin是一种细胞膜糖蛋白，在许多转移性癌症中过度表达，并与NKA相互作用。将NKA的抑制剂与抗Dysadherin抗体结合，使抗体与dysadherin结合，从而使抑制剂与NKA非常接近。抑制剂与NKA的结合随后通过诱导细胞肿胀和随后的膜破裂导致细胞死亡。这种策略特别有趣，因为其无需可裂解linker，抑制剂在细胞外起作用。  已知与NKA相互作用的靶蛋白包括CD20、CD38、CD147和CD56。令人兴奋的是，ADC剂量低350倍就能达到与游离药物相似的抗肿瘤效果，这验证了靶向方法的优越性。靶向肿瘤微环境依赖靶向膜抗原有几个缺点：很少有癌症均匀地过表达抗原肿瘤可以通过抗原表达的改变获得抗性细胞外基质中的靶蛋白Gal-3-BP半乳糖凝集素-3-结合蛋白（Gal-3-BP）是大多数癌症中大量持续分泌的，这使其成为靶向癌症微环境的ADC的一个有吸引力的靶点。Iacobelli等人开发了一种对Gal-3-BP的凝集素结合域具有特异性的人源化抗体。通过直接与C端半胱氨酸和含硫醇的DM1、DM3或DM4形成二硫键，以“无接头”方式实现药物的偶联。LRG1富含亮氨酸的α-2-糖蛋白1（LRG1）是一种在许多肿瘤的微环境中丰富的分泌型糖蛋白。LRG1的高表达与不良预后相关，因为它会导致血管功能障碍并阻碍治疗药物通过血流输送.Chudasama等人证实，LRG1在分泌后保持在细胞外，因此可构建非内化ADC，包括通过蛋白酶裂解的Val-Cit接头与magacizumab、MMAE偶联。在体外，由于细胞培养中细胞外组织蛋白酶浓度有限，其最初对LRG1阳性的B16F0细胞无效。尽管无效，但证实了LRG1 ADC的非内化特性。用小剂量顺铂联合治疗（5 mM）后将使组织蛋白酶从濒死细胞中有效释放，以激活其ADC。这种组合方法ADC的IC50为15 pM，表明通过联合使用额外的化疗药物启动连锁反应，随着细胞死亡的增加，ADC的药物释放得到改善。MMP9基质金属蛋白酶（MMPs）是一个蛋白酶家族，在癌症进展中具有多种作用，在乳腺癌中经常上调。尽管抑制MMP是一种有吸引力的抗癌策略，但由于该家族催化域中的序列相似性，已证明很难用小分子选择性靶向家族中的一种MMP，靶向MMP抑制剂通常选择性较低，因剂量限制毒性或临床效率不足而终止。为了改进这些小分子MMP抑制剂，Merritt等人通过将泛MMP抑制剂与高度特异性的MMP9靶向抗体结合，开发了细胞外ADC。靶向基质或肿瘤血管系统许多实体瘤表现出致密的细胞间基质：结缔组织和血管网络，阻碍大分子深入肿瘤。这是ADC治疗实体瘤的障碍。靶向基质屏障后面的肿瘤细胞的一种新兴策略是靶向基质本身。基质中ADC的积累可以使细胞外有效载荷在肿瘤微环境中释放，然后可以扩散到附近的肿瘤细胞中。  由于小分子的扩散大于抗体，活性药物对实体肿瘤的渗透性有望提高。这被称为“肿瘤基质靶向治疗”（CAST）。此外，由于靶抗原表达的异质性，对几种实体肿瘤ADC（结肠、肺、胰腺）的治疗受到限制。肿瘤细胞外基质的成分包括Collagen、Fibrin、tenascin-C和Fibronectin，这些是治疗实体瘤有吸引力的靶点。CollagenCollagen是肿瘤细胞外基质中基质的主要成分。Matsumura及其同事的针对肿瘤微环境设计了一种靶向Collagen-4的ADC，以使SN-38能够在肿瘤微环境中持续释放。SN-38通过酯酶可裂解的酯键与Collagen-4的单抗偶联， DAR为7-8。FibrinFibrin是一种实体肿瘤基质含量较高的纤维蛋白，Matsumura等人开发靶向Fibrin的ADC。与针对Collagen-4的工作类似，他们利用酯键结合SN-38。在这种情况下，分支接头在每个半胱氨酸偶联三个SN-38，得到DAR24的ADC。Fibronectin快速血管生成是大多数浸润肿瘤的特征，但不是健康组织的特征，因此选择性靶向肿瘤血管是可能的。此外，与靶向异质表达的抗原相比，靶向癌症血管系统使肿瘤治疗分布更广泛。Fibronectin是一种与血管生成相关的糖蛋白，是肿瘤血管内皮下细胞外基质的组成部分。由于选择性剪接，存在不同形式的纤维连接蛋白，即EDA和EDB。这些物质在实体肿瘤中大量存在，积聚在新形成的血管周围，健康组织中很少，这使其成为针对新形成的肿瘤血管中的诱人靶点。L19抗体已被确定为纤维连接蛋白EDB结构域的高亲和力抗体，且不内化。F8抗体为了靶向纤维连接蛋白的EDA结构域高亲和力抗体。Tenascin-CTenascin-C是一种存在于实体瘤基质中的丰富蛋白，但不存在于健康组织中。Tenascin-C的A1结构域可以被F16抗体靶向。Val-Cit-MMAE合成了非内化抗tenascin-C ADC。令人印象深刻的是，ADC在两种不同的小鼠异种移植模型疗效达到100%。虽然这表明在肿瘤部位成功释放有效载荷，但IgG ADC在小鼠血浆中不稳定，在瓜氨酸部位观察到裂解，可能是由于小鼠血浆中的羧基酯酶1c（Ces1c），已知其可酶切该部分。因此，尚不清楚有效载荷的释放和由此产生的ADC功效是否是连接子在小鼠血浆不稳定性的结果，还是细胞外肿瘤组织蛋白酶切割的结果。通过外源触发在细胞外释放虽然大多数ADC依赖于内源性触发物来释放有效载荷，例如肿瘤相关酶或不同的pH，但已经开发了一种替代方法，通过该方法，小分子触发物被外源性地引入使ADC发生裂解。外源触发可裂解的非内化ADC，允许有足够的时间使ADC与靶抗原结合，并有足够时间从血液中清除任何未结合的非靶向ADC。随后，施用外源性释放触发器，仅激活作用部位的ADC。与传统的ADC不同，这种方法不依赖于天然生物激活机制的切割，因此，外源激活具有可预测的药物释放速率。Click-to-release肿瘤相关糖蛋白72（TAG72）在多种实体肿瘤的癌细胞表面过表达。Rossin等人证明了其作为非内化ADC靶点的适用性，他们利用生物正交反电子需求Diels-Alder（IEDDA）反应生成非内化抗TAG-72 ADC。Exogenous palladiumBernardes等人开发了一种含双功能硫醚炔丙基氨基甲酸酯接头，允许外源钯激活裂解释放有效载荷。HER2纳米体ADC通过半胱氨酸与连接到阿霉素的硫醚炔丙基氨基甲酸酯接头的生物连接构建。Exogenous platinum非内化抗tenascin C ADC的通过铂外源激活释放有效载荷，Oliveira等人描述了一种基于抗tenascin-C的F16抗体的非内化ADC，利用铂外源激活释放有效载荷。结论目前越来越多的注意力转向了具有细胞外有效载荷释放机制的非内化ADC的开发，目的是改善与经典内化ADCs相关缺陷。非内化ADC是一个令人兴奋的新兴领域，可能有助于克服内化ADCs一些障碍，并有望在未来实现更广泛实体瘤治疗。参考文献：Non-internalising antibody–drug conjugates.DOI: 10.1039/d2cs00446a‍‍