Dysplasia

– Study met all primary endpoints, including 79.2% sensitivity for colorectal cancer (CRC) and 91.5% specificity for non-advanced colorectal neoplasia – – PREEMPT CRC, the largest study of a blood-based test for CRC, enrolled 48,995 participants, which reflects the real-world diversity of average-risk adults in the U.S. – – As part of its planned test versioning strategy, the company will continue to optimize for CRC sensitivity and advanced adenoma (AA) detection in 2024 to meet guideline and policy milestones – SOUTH SAN FRANCISCO, Calif., April 2, 2024 /PRNewswire/ -- Freenome, a biotechnology company pioneering an early cancer detection platform, today announced topline results from PREEMPT CRC, a prospective, registrational clinical study to validate its blood-based test for the early detection of colorectal cancer (CRC) among average-risk adults. In a prespecified analysis, the Freenome blood test for CRC screening demonstrated 79.2% sensitivity in detecting colorectal cancer (Stage I: 57.1%, Stage II: 100%, Stage III: 82.4%, Stage IV: 100%) with 91.5% specificity for non-advanced colorectal neoplasia. The test also showed 12.5% sensitivity in detecting advanced adenomas (AA), with a sensitivity of 29% for AAs with high-grade dysplasia, also referred to as Stage 0. All endpoints were powered at 96% or greater. When specificity was adjusted to the Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) National Coverage Determination (NCD) cut-off of 90%, there was a corresponding increase in the sensitivity for AA (14.8%) while maintaining CRC sensitivity. With the addition of proteins, an improved sensitivity for both AA (16.4%) and CRC (80.5%) at the 90% cut-off was observed. Additional study findings will be presented at a future scientific meeting. "These results advance our early cancer detection programs toward mainstream clinical use, and we are grateful to the participants, partners and communities who helped accomplish this study," said Lance Baldo, M.D., chief medical officer at Freenome. "PREEMPT CRC was designed and executed with high scientific rigor and generated valuable data and insights that enable near- and long-term test improvements. These clinical performance metrics set a standard from which Freenome will continue to innovate, including the evaluation of prespecified test versioning." PREEMPT CRC was a prospective, registrational study designed to validate the Freenome blood test for CRC screening. Conducted at more than 200 sites, the study enrolled 48,995 asymptomatic, average-risk adults between the ages of 45 and 85 scheduled to undergo a screening colonoscopy. The results were based on data from the 27,010 eligible participants who enrolled consecutively in the study after a predetermined cut-off date. The retained samples from these participants, along with samples from over 16,000 additional participants not utilized in the present analysis, remain available to support future test improvements. The study leveraged a hybrid model involving virtual and traditional recruitment methods to reach underserved communities and ensure a representative population that includes people from all 48 states in the continental U.S. In addition, real-world data (RWD) collection through tokenization was integrated into the trial to complement the molecular data with longitudinal clinical outcomes that can be applied to CRC and other early cancer detection applications as part of the company's platform and test versioning roadmap. "While physicians have screening tools available for colorectal cancer, the associated inconvenience and discomfort of these methods deter many from getting recommended screenings," said Aasma Shaukat, M.D., M.P.H., professor of medicine at the NYU Grossman School of Medicine and a principal investigator for the PREEMPT CRC study. "By providing a more convenient option, Freenome's blood test for the early detection of CRC has the potential to boost screening adherence rates and improve accessibility for people in all communities." "In the PREEMPT CRC study, we brought communities together to confront a common enemy – cancer," said Mike Nolan, chief executive officer at Freenome. "We built Freenome to be able to integrate many analytes and computational methods into one test to implement a 'staircase' of increasing performance for the benefit of patient care. The performance of this initial version establishes a strong foundation and we expect to broaden it to other cancers. Our platform uniquely enables our team to efficiently iterate as we consistently push to achieve what is possible for patients." About PREEMPT CRC PREEMPT CRC (NCT04369053) was a prospective, registrational clinical study to validate Freenome's blood test for the early detection of colorectal cancer (CRC) among average-risk adults. Initiated in 2020, the study was conducted at more than 200 sites and enrolled 48,995 asymptomatic, average-risk participants between the ages of 45 and 85 scheduled to undergo a screening colonoscopy. Freenome and the U.S. Food and Drug Administration agreed upon a predetermined cut-off date for the period most affected by the COVID-19 pandemic. Of the 48,995 participants enrolled, 27,010 were evaluated. The study leveraged a novel hybrid model involving virtual and traditional recruitment methods to reach underserved communities and ensure a representative population. The decentralized recruitment strategy underscores Freenome's commitment to promoting equity and diversity in clinical studies, ensuring its tests are designed for everyone. Freenome's partners in PREEMPT CRC included the Colorectal Cancer Alliance, Dia de la Mujer Latina, the Intercultural Center for Health Research and Wellness, and historically Black colleges and universities (HBCUs), including Morehouse School of Medicine. Freenome also worked with CVS Health Clinical Trial Services to help drive study enrollment through coordinated communication efforts targeting patients with already scheduled colonoscopies. About Colorectal Cancer Though colorectal cancer (CRC) is curable if detected early, sub-optimal screening rates mean CRC is often detected too late for successful treatment, making it the second cause of cancer deaths in the U.S.2 Nearly twice as many people under the age of 55 are diagnosed with CRC than a decade ago, and more people are dying from the disease each year.3 In response, the U.S. Preventive Services Task Force lowered the screening guidelines for average-risk adults from 50 to 45 years old.4 Following screening guidelines can improve detection rates, and catching CRC early can lead to better outcomes.4 Despite the effectiveness of screenings in reducing CRC mortality, only 59% of U.S. adults adhere to screening guidelines.5 Recent data show that providing a blood test as a screening option to individuals who previously declined a colonoscopy or stool test increased screening rates.6 About Freenome Freenome is breaking barriers to early cancer detection with a suite of blood tests built on its multiomics platform. The company recognizes that no single technology can identify every cancer due to the inherent heterogeneity of the disease. Freenome's multimodal approach combines molecular biology and assays with computational biology, machine learning and multiple data types to tune into cancer's subtlest cues, even at the earliest stages of the disease. With the convenience of a standard blood draw, Freenome aims to empower everyone to access recommended cancer screenings. The company is partnering with healthcare organizations and population health decision-makers to integrate its technology and software platform, making cancer detection easier and more accessible. Freenome is headquartered in South San Francisco, California. Find out more at and visit us on LinkedIn. Forward-Looking Statements This press release contains forward-looking statements within the meaning of federal securities laws, including statements regarding the topline results from PREEMPT CRC, the use of information from such study, and Freenome's plans and expectations regarding future versions of PREEMPT CRC, which involve risks and uncertainties that could cause the actual results to differ materially from the anticipated results and expectations expressed in these forward-looking statements. These statements are based on current expectations, forecasts, and assumptions, and actual outcomes and results could differ materially from these statements due to a number of factors. The forward-looking statements in this press release are based on information available to Freenome as of the date hereof, and Freenome disclaims any obligation to update any forward-looking statements provided to reflect any change in its expectations or any change in events, conditions, or circumstances on which any such statement is based, except as required by law. These forward-looking statements should not be relied upon as representing Freenome's views as of any date subsequent to the date of this press release. References Xi & Xu. Transl Oncol. 2021;14(10):101174 American Cancer Society. How Common Is Colorectal Cancer? (2023). Cancer.org. American Cancer Society Colorectal Cancer Statistics, 2023 U.S. Preventive Services Task Force. Colorectal Cancer: Screening (2023) Colorectal cancer statistics, 2023. Siegel RL et al. CA: A Cancer J for Clinicians. 2023. doi: 10.3322/caac.21772 Liang, Peter S. et al. "Blood Test Increases Colorectal Cancer Screening in Persons Who Declined Colonoscopy and Fecal Immunochemical Test: A Randomized Controlled Trial." Clinical Gastroenterology and Hepatology. April 2023 SOURCE Freenome Holdings, Inc.

关注并星标CPHI制药在线近日，Albireo/益普生（Ipsen）递交的「Odevixibat胶囊」的5.1类进口申请获CDE受理。Odevixibat是一种每日一次的强效非体循环回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度。       目前，Odevixibat（商品名：Bylvay）已在美国获批2项适应症：3个月以上所有亚型的进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）患者的瘙痒（2021.07）；12个月龄及以上Alagille综合征(ALGS)患者的胆汁淤积性瘙痒症（2023.12）。此外，该药还被开发用于治疗胆道闭锁。       PFIC和ALGS均属于罕见病，Odevixibat是首个获批治疗PFIC的药物 ，其市场表现并不亮眼，2022年销售额仅有2400万美元。不过随着对罕见病的重视，Odevixibat被企业看好。       Odevixibat由Albireo开发。2021年10月，Jadeite Medicines超1.35亿美元获得该药在日本的开发和商业化授权。2023年3月，益普生通过收购Albireo将该药纳入囊中，收购金额约为9.52亿美元。今年2月，益普生与Jadeite Medicines签订协议，获得Odevixibat在日本的开发和商业化授权。       在国内，Odevixibat于2023年11月被CDE纳入优先审评，用于治疗6个月或以上患者的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）。PFIC是由于编码胆汁转运蛋白的基因发生不同突变导致的罕见常染色体隐性遗传病，典型表现是胆汁淤积引起的黄疸和瘙痒。根据编码胆汁转运蛋白基因的不同,PFIC可分为6个亚型,分别由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4和MY05B基因突变引起。       目前国内PFIC治疗缺乏特异性药物，临床上首选促胆汁酸排泄药熊去氧胆酸。利福平、消胆胺、胆汁酸螯合剂考来烯胺等也可用于治疗PFIC。期待Odevixibat早日在国内获批，给PFIC患者提供一种新选择。此外，Odevixibat还在国内被开发用于治疗胆道闭锁，目前针对该适应症的临床试验已进入3期阶段。       Odevixibat并不是全球获批的唯一一款IBAT抑制剂，目前全球还批准了另外两款，即氯马昔巴特（maralixibat）和依洛昔巴特(elobixibat)。其中氯马昔巴特于2021年9月被FDA批准用于治疗一岁及以上ALGS患者的胆汁淤积性瘙痒，2024年3月又被FDA批准用于五岁及以上PFIC患者的胆汁淤积性瘙痒症状。依洛昔巴特于2018年1月在日本获批治疗便秘。       此外，目前全球还有几款在研IBAT抑制剂，如GSK的linerixibat。linerixibat被开发用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的胆汁淤积性瘙痒，目前已进入3期临床。       益普生的罕见病布局       益普生是一家专注于肿瘤、罕见病和神经科学领域的全球生物制药公司，在罕见病领域已斩获多款药物，如Increlex（美卡舍明）、Somatuline（兰瑞肽，治疗肢端肥大症和垂体巨人症）、Sohonos（palovarotene，治疗进行性骨化性纤维发育不良）。其中Increlex被批准用于治疗儿童和青少年的严重原发性胰岛素生长因子1缺乏症导致的生长障碍。Sohonos是益普生超13亿美元收购Clementia获得，2023年8月被FDA批准用于减少8岁及以上女性和10岁及以上男性进行性骨化纤维发育不良(FOP)成人和儿科患者的新异位骨化体积。       近年来，益普生不断扩张其在罕见病领域的布局：       2021年7月，益普生与IRLAB签署一项授权协议，引进创新多巴胺D3受体拮抗剂mesdopetam的全球开发和推广权益。该药用于治疗帕金森病患者在接受左旋多巴治疗之后出现的运动障碍。       2021年8月，益普生与Exicure就新型球形核酸 （SNA）达成合作，共同研究、开发和商业化用于治疗亨廷顿病和天使综合征的SNA。       2021年12月，益普生与GENFIT达成4.8亿欧元的长期战略合作协议，获得后者治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）潜在首 创PPAR-α/δ双重激动剂Elafibranor的全球独家开发、生产、商业化权益。目前，Elafibranor治疗二线治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的新药申请正在欧美接受审查。       2023年1月，益普生斥资9.52亿美元收购Albireo，获得包括Bylvay®（odevixibat）在内的多款药物。       益普生的肿瘤领域布局       肿瘤药是制药领域最大的细分市场，也是药企积极布局的热门方向。除了罕见病，益普生近年来也积极拓展肿瘤管线：       2021年7月，益普生和BAKX Therapeutics签署8.52亿美元的独家全球合作协议，获得后者Bcl-2抑制剂BKX-001的研究、开发、制造和商业化授权。BKX-001被开发用于治疗白血病、淋巴瘤及实体瘤。       2021年10月，益普生和Accent Therapeutics (Accent)签署一项全球独家合作协议，共同研究、开发、生产和商业化后者的METTL3项目。METTL3是一种RNA修饰蛋白 (RMP)，已被临床前验证是AML的新治疗靶点。       2022年6月，益普生斥资2.47亿美元收购Epizyme，获得包括EZH21抑制剂Tazverik(tazemetostat)和 SETD2抑制剂EZM0414在内的多款药物。       2022年8月，益普生和Marengo Therapeutics达成战略合作，共同将Marengo公司的两款临床前选择性T细胞受体（TCR）激活剂推进临床，交易金额达16亿美元。       而且，今年益普生肿瘤领域已迎来新突破，其肿瘤药物Onivyde（伊立替康脂质体注射液）于2024年2月被FDA批准联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂（NALIRIFOX方案），一线治疗成人转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）。       总结       罕见病是医药领域的小钢炮市场，是益普生等国内外药企布局的热门方向。不过整体来看，益普生在罕见病领域的斩获并不多，且其罕见病产品Increlex、Somatuline销售额持续下滑。肿瘤业务是益普生最大的收入来源，但2023年其前三季度营收也较2022前三季度有所降低。期待益普生斥巨资在罕见病、肿瘤领域的布局早日见到成效，有更多的新产品获批上市。       【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注长效生长激素制剂研究现状及进展来源《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期作者刘清扬，张娟，后子靖，康琛，刘鑫，张波，唐彦中国医学科学院北京协和医院；烟台毓璜顶医院；北京中医药大学东直门医院；河北医科大学第二医院摘要生长激素缺乏症是一种生长激素分泌障碍所导致的内分泌疾病，主要特征是生长激素水平不足，无法维持正常的生长和代谢。其病因可能为先天性或后天性的，儿童生长激素缺乏症主要特征为身材矮小、生长障碍；成人生长激素缺乏症临床表现往往呈非特异性。目前标准治疗方案是使用外源性生长激素替代治疗，以短效重组人生长激素的使用最为常见，但需要每日皮下注射，会导致依从性差和疗效下降。长效生长激素制剂可减少给药注射频率，提高依从性和疗效，多种长效生长激素制剂目前处于不同的开发阶段。本文就长效生长激素制剂的研究现状和最新进展进行综述，以期为长效生长激素的使用提供参考。关键词生长激素缺乏症；生长激素；长效生长激素；激素替代治疗_正文_重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）每日皮下注射治疗生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）的长期安全性和有效性已得到充分研究[1-2]。然而，由于需要每天注射，维持最大限度的治疗依从性具有挑战性，依从性不佳会导致临床疗效下降，与每日注射的生长激素（growth hormone，GH）治疗相比，每周注射一次长效生长激素（long⁃acting growth hormone，LAGH）的治疗方案可提供更大便利性、耐受性和依从性[3]。本文介绍了不同LAGH类型、研究进展及潜在存在的安全问题，以期为更全面、更清楚地了解该领域的研究状况提供参考。1GHGH是由人脑垂体前叶中的GH细胞合成、存储和分泌的一种由191个氨基酸组成的非糖化多肽，分子量约为22kDa，全天以脉冲形式分泌，白天有几个高峰，睡眠时脉冲次数增加[4]。GH的合成和释放主要受下丘脑所分泌的生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）和生长激素释放抑制激素正⁃负向调控[5]。大多数生理作用是通过GH⁃IGF轴来实现的，GH分泌后被运输到全身，通过GH受体（growth hormone receptor，GHR）几乎在身体的每个细胞发挥作用，既可直接与靶细胞中的GHR结合，刺激靶细胞生长，又可经胰岛素样生长因子（insulin⁃like growth factor，IGF⁃1）介导，作用于肝脏、骨骼肌、脂肪等多个靶器官[6]。在靶器官（如肝脏）和外周组织（如骺板）中，GH诱导产生IGF⁃1，肝脏是IGF⁃1的主要来源，IGF⁃1通过负反馈循环调节内源性GH的产生，而组织来源的IGF⁃1同时以自分泌和旁分泌的方式起作用[7]。GH和IGF⁃1协同发挥作用，IGF⁃1增强GH的合成代谢作用，同时对抗GH的高血糖和脂肪分解作用。GH具有广泛的生理学效应，其主要功能为促进身体生长和发育，此外还参与蛋白质、脂类和碳水化合物代谢及功能调节[8]。GH不同于类固醇激素，不会产生糖皮质激素或性激素样的不良反应。自20世纪50年代以来，GH的来源经历了尸源垂体提取、大肠杆菌合成、酵母菌合成、哺乳动物细胞重组DNA技术合成、基因重组修饰合成等不同阶段[9]。随着GH来源的增多，其适应证也逐渐扩展，除最早于1985年被美国FDA批准治疗GHD之外，至今已获批用于10余种疾病的治疗，包括特纳综合征、努南综合征、Prader⁃Willi综合征、特发性矮小等[10]。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2GHD GHD是由于下丘脑⁃垂体功能障碍导致GH合成或分泌不足，或由于GH结构异常或受体缺陷所导致的生长发育及代谢障碍的内分泌疾病[11]。儿童生长激素缺乏症（pediatric growth hormone defi⁃ciency，PGHD）主要表现为身材矮小、生长障碍；PGHD可以是先天性的（遗传、围产期损伤、畸形、身体创伤或垂体柄发育不良），也可以是后天的（肿瘤、手术、感染或放疗）；可以是单独的，也可以合并其他垂体激素缺陷[12]。成人生长激素缺乏症（adult growth hormone deficiency，AGHD）临床表现呈非特异性，可表现为身体成分异常（体脂增加、体重减少、骨密度降低等）、基质代谢异常（血脂异常、胰岛素抵抗等）和心血管风险增加[13]，AGHD根据起病年龄分为儿童期发病和成人期发病[14]。GHD的特征是GH水平不足，无法维持正常的生长和代谢，GHD的理想治疗手段是使用GH替代治疗，替代疗法应实现每日和内源性GH相同的组织分布和效果，同时保持GH水平和产生的IGF⁃1在生理范围内。GH替代时代始于1958年[15]，随后，rhGH疗法被每天使用。研究表明，每日使用rhGH可提高GHD患者的身高增长速度并有效改善身体成分[16]。虽然GH治疗已经很成熟，但每日注射不方便，独立且无人监督的青少年不依从率高达66%~77%，会导致依从性差和疗效下降[17]。即使近年各方通过研制出方便注射的笔以及改良配方和保存方式等，期望改善注射体验、提高依从性，但仍有相当多儿童因需要每日注射而使依从性差。LAGH势在必行，在这种情况下，人们开发了LAGH制剂，可以降低给药频率，从每周到每月不等[18]，与每日注射的GH治疗相比，LAGH会提高便利性和依从性，从而提高临床疗效。3LAGH制剂LAGH制剂的制备方法可分为2种：①形成皮下贮库，使天然或改良的GH缓慢扩散到血管系统。②从皮下组织的输送部位迅速吸收，但从循环中缓慢消除[19]。可通过将未修饰的GH与延长技术[贮库、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）或前药]结合或以一种方式（白蛋白结合）修饰GH来延长GH的半衰期，从而减少给药频率[18-19]。1979年Lippe等[20]通过将垂体衍生的人GH加入明胶中以延长其半衰期，首次尝试开发LAGH制剂。1999年，首个LAGH制剂（nutropin depot）在美国获批并上市，但后来由于注射量大以及注射部位反应，最终退出市场[21]。此后，许多人尝试使用不同的方法来开发LAGH制剂，主要包括如下种类：贮库制剂、PEG化分子、前体药化合物、与白蛋白非共价结合的GH分子及GH融合蛋白。多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段，目前有3种LAGH疗法已被批准用于PGHD治疗，其余则处于不同的临床试验阶段（见表1和图1）[22]。3.1 贮库/微球制剂微球（microspheres）是指药物溶解或分散在成球材料中形成的骨架型微小球形或类球形微粒，其粒径范围一般在1~300μm，可以实现蛋白类药物的缓慢释放，微球缓释剂是最早应用的LAGH延时技术。目前rhGH缓释微球主要以聚乳酸⁃羟基乙酸共聚物[poly（lactic⁃co⁃glycolic acid），PLGA]、聚乳酸（polylactic acid，PLA）、透明质酸（hyaluronicacid，HA）等高分子作为微球骨架材料，将未修饰的GH进行包裹而制成LAGH[23]。1999年美国Genentech公司上市了首个将rh⁃GH包载在PLGA微球中的制剂nutropin depot[24]，在美国获批治疗PGHD，但由于非常黏稠，需要大口径的针注射，易在注射部位产生硬结、红斑，且PLGA逐渐降解产生疏水作用，导致rhGH失活和释放不完全等，于2004年退市。LB03002是一种含有rhGH的HA缓释微球，在中链MCT油中重组，组织透明质酸酶分解微球，缓慢释放GH。2012年发表的一项为期3年的临床试验表明，青春期前未经治疗的GHD儿童皮下注射剂量为0.5~0.7mg·kg-1·周-1的LB03002，与每日皮下注射rhGH相比，具有相似的疗效和更高的安全性[25]。LB03002在韩国上市并获批治疗PGHD，虽2013年在欧洲获得批准，但由于3年没有在欧洲上市，其在欧洲的授权失效。3.2 PEG化合物PEG是一种无毒、无活性和高度亲水的生物惰性且无免疫原性化合物，对rhGH进行PEG化修饰，可增加溶解度、降低毒性、延长循环半衰期[26]。早期PEG⁃GH水凝胶由交联PEG单体形成，具有不理想的高初始爆发治疗效果[27]。用碳氟化合物端基修饰PEG可获得更好的缓释形式[28]。临床研究表明，Ambrx公司生产的ARX201可以提高和维持AGHD患者的血清IGF⁃I水平[29]，但在临床前实验中发现PEG在食蟹猴的脉络膜丛室管膜细胞内积聚[30]，相关药物停止研发。研究发现多个早期研发的PEG⁃GH会导致注射部位脂肪萎缩，这认为与高分子量LAGH在皮下贮库位置的延迟吸收有关[31]。金赛增（Jintrolong®）是我国长春金赛药业有限责任公司研发的一种将支链PEG分子与rhGH的氨基结合的PEG化rhGH长效制剂，于2014年在我国获批用于PGHD，成为首个用于PGHD的PEG化rhGH长效制剂[32]。Ⅰ期临床试验结果表明，12例GHD儿童单次给药后，血清IGF⁃1水平升高并能持续1周，与每日持续注射rhGH无显著差异[33]。金赛增具有更长的半衰期和较低的血浆清除率且无明显的rhGH蓄积，多项临床试验肯定了其安全性和有效性[32，34-35]。尽管PEG化修饰rhGH技术已经较为成熟，但长期给药可能会存在一些潜在不良影响。在临床前灵长动物研究中，主要潜在不良影响是出现细胞空泡化[30]，在后续的临床研究中发现IGF⁃1水平升高、影响机体代谢状态等[32，34]。未来应更多地关注大剂量PEG化rhGH长效制剂治疗安全性。3.3 前药技术（transient conjugation技术，TransCon技术）TransCon指的是“暂时连接”，通过将原形药物与惰性载体临时连接起来的技术[36]，将未经修饰的原形药物以可控的速度缓释，延缓药品在体内的代谢与排泄的速率。TransCon分子包括3个部分：未经修饰的原形药物、保护原形药物的惰性载体分子和将两者暂时连接起来的连接结构。当3个部分结合后，惰性载体分子可以使得原形药物失活并使其免受清除。当注射至人体内，在生理条件的pH和体温下，有活性的、未经修饰的原形药物将以可控的方式在1周内缓慢释放出来，抵达靶器官与受体结合后激活一系列信号转导进而发挥治疗作用，而惰性载体分子和连接体结构经肾脏清除[37-38]。lonapegsomatropin是全球唯一采用TransCon技术开发的一种非活性前药，由天然的、未修饰的rhGH通过瞬态连接剂共价连接到惰性载体分子甲氧基聚乙二醇（mPEG）上（见图2），通过最大限度减少肾排泄和受体结合的屏蔽效应，延长GH在体内的循环时间，使GH的半衰期为25h，允许每周给药1次[39]。lonapegsomatropin⁃tcgd于2021年8月25日在美国首次获批治疗PGHD，并以Skytrofa®的商品名上市，适用于年龄≥1岁及体重≥11.5kg且因内源性GH分泌不足而导致生长受限的儿童患者，建议每周服用一次0.24mg·kg-1的剂量[40-41]。lonapegsomatropin的Ⅰ期临床试验结果表明其耐受性良好，无结合抗体形成，血清GH和IGF⁃1水平与每日持续注射rhGH测量相当[43]。多个临床试验已证明对PGHD（Ⅱ期和Ⅲ期临床试验）和AGHD（Ⅱ期临床试验）有积极的疗效和良好的安全性。一项包含37例AGHD和53例未经治疗的PGHD的Ⅱ期临床试验显示，每周使用lonapegsomatropin和每日使用rhGH的安全性和有效性相似[42，44]。为期26周的Ⅲ期临床试验fliGHt Trial[45]纳入了146例GHD儿童（其中143例之前曾接受过每日rhGH治疗），所有受试者每周给药1次lonapegsomatropin（0.24mg·kg-1·周-1）来评价其安全性、耐受性，结果表明lonapegsomatropin具有良好的耐受性，并保持了日常rhGH的已知安全性。heiGHt研究[46]纳入了161例既往未治疗的GHD儿童，以2∶1的比例随机分为每周1次lonapegsomatropin治疗组（0.24mg·kg-1·周-1皮下注射，n=105）或每日1次GH治疗组（34μg·kg-1·d-1皮下注射，相当于0.24mg·kg-1·周-1，n=56），疗程52周，结果表明，lonapegsomat⁃ropin组较每日rhGH组具有非劣效性和优越性，并具有相似的安全性。enliGHten试验[47]是一项长期开放性研究，是此前heiGHt研究和fliGHt研究的扩展性研究，主要评估每周1次lonapegsomatropin治疗PGHD的长期有效性和安全性。研究结果显示，接受lonapegsomatropin治疗长达2年的受试者身高持续改善并接近父母的平均身高，安全性与每日rh⁃GH相当，包括相似的不良事件水平、耐受性和稳定的BMI。此外，研究发现与注射器/针筒给药相比，lonapegsomatropin注射装置的局部反应更少。3.4 非共价白蛋白结合生长激素延长药物半衰期的一种方法是增加其对常见血清蛋白（如白蛋白）的亲和力，somapacitan是一种可逆白蛋白结合的LAGH衍生物，由天然的rhGH经过修饰以增强其与血浆白蛋白的结合，延长半衰期，使其适合每周1次给药[48]。这是一项成熟的技术，已成功用于长效胰岛素地特胰岛素。2020年8月，somapacitan被美国FDA批准治疗AGHD，2021年1月在日本获批，2021年4月在欧洲获批。Ⅰ期临床试验结果显示somapacitan与每日rhGH有相当的耐受性和血清IGF⁃1水平[49]。Johannsson等[50]开展的一项为期26周的Ⅲ期随机对照试验证明somapacitan耐受性良好，未发现安全问题，且给药更方便。3.5 融合蛋白融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他蛋白（融合伴侣）融合而产生的新型蛋白。融合蛋白可延长rhGH的半衰期并减少清除，但可能会显著增加分子量影响组织穿透性。人们目前已经开发了多种融合蛋白技术，例如免疫球蛋白融合技术[Fc融合、可变片段（Fv）融合等]、HSA融合技术、XTEN融合技术及CTP（carboxyl terminal peptide）融合蛋白技术等[19]。Kim等[51]通过将rhGH融合到由IgD和IgG4组成的复合Fc片段中制备得到的新型rhGH 长效化制剂（GX⁃H9）。Ku等[52]报道一项临床试验结果显示其具有相当的疗效和接受的耐受性且没有发现显著的免疫原性。somatrogon是rhGH与人绒毛膜促性腺激素（hCG）β亚基的28个羧基末端残基嵌合的产物[53]，Ⅱ期临床试验表明somatrogon每周1次给药与每日rhGH给药有相当疗效和安全性[54]。PGHD相关的Ⅲ期临床试验正在进行。TV1106[55]和VRS⁃317[56]因疗效不佳和存在安全性隐患等终止相关研发。4LAGH制剂潜在安全性问题与目前每日给药的rhGH制剂相比，LAGH制剂可明显改善患者对药物的依从性，虽然多个临床试验显示了LAGH制剂同每日给药的rhGH制剂有相当的耐受性和安全性，但因LAGH制剂的临床试验是短期的，且由于GH作用延长的机制和持续时间的延长，可能存在额外的安全风险，因此临床监测LAGH制剂长期不良反应非常重要。在接受LAGH制剂治疗的患者中，最常见的不良事件包括注射部位瘙痒、贫血、甲状腺功能减退、发热、皮疹、头痛和呕吐等[57]。鉴于LAGH的非生理性特征，新的安全性问题已经提出，已经确定了一些与LAGH制剂相关的潜在安全性问题[58]：①GH和/或IGF⁃1的生理上升高。②GH的谷浓度高于正常生理水平。③波动的IGF⁃1水平。④GH缺乏生物活性时IGF⁃1升高。⑤由于产品独特的生物学特征而导致的非生理性组织分布等。GH水平长期升高可能诱导超生理性血清IGF⁃1水平并诱导医源性肢端肥大症、肿瘤和葡萄糖耐受不良[18]。然而令人欣慰的是，迄今为止在众多已发表的临床试验中，这些担忧还没有得到任何强有力的实证，由于每个单独的LAGH制剂都有其独特的药动学和药效学特征，因此在用药过程中应严密监测IGF⁃1、甲状腺水平、血糖、血脂以及选择性地检查相关肿瘤标志物等指标。5小结GHD是由于GH合成或分泌不足导致的罕见内分泌疾病，数十年以来，GHD的常规治疗方法是每日1次rhGH皮下注射，并已被证明可以恢复纵向生长，分别改善PGHD和AGHD患者的身体成分和生活质量，不良反应相对较少。然而，每天注射对一些患者来说可能是不方便和痛苦的，导致依从性和疗效下降。LAGH制剂相对于每日注射rhGH而言是一种进步，多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段，可以将rhGH注射频率从每天降低到每周或每月，为儿童和成人患者提供更好的接受性、耐受性和治疗灵活性。LAGH制剂的分子质量和离子电荷等属性可能会影响LAGH进入靶组织，导致疗效和安全性的差异。在LAGH给药后，血清GH峰值和谷值以及IGF⁃1水平可能会因GH延长机制而变化。GH和IGF⁃1的短暂升高与疗效和安全性的关系仍有待阐明，需要进行长期监测。参考文献详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读