Artesunate

THURSDAY, Nov. 14, 2024 -- Over 600,000 people worldwide die from mosquito-borne malaria each year, with the majority of these deaths happening among children under 5. Now, there's troubling news that the malaria parasite may be gaining resistance against artemisinin, the drug most often used to try and save these young lives. “This is the first study from Africa showing that children with malaria and clear signs of severe disease are experiencing at least partial resistance to artemisinin,” said study co-author Dr. Chandy John , who directs Indiana University's Ryan White Center for Infectious Diseases and Global Health, in Indianapolis. “It’s also the first study showing a high rate of African children with severe malaria experiencing a subsequent malaria episode with the same strain within 28 days of standard treatment with artesunate , a derivative of artemisinin, and an artemisinin combination therapy [ACT]," John added. Researchers presented their findings Thursday at the annual meeting of the American Society of Tropical Medicine and Hygiene in New Orleans. The findings were published simultaneously in the Journal of the American Medical Association. As the researchers explained in a meeting news release, the advent of artemisinin therapies two decades ago revolutionized malaria care. Plasmodium falciparum, the microscopic parasite that causes malaria, had grown resistant to standard medications, but artemisinin could swiftly cure the illness. But by 2008, there were already signs that P. falciparum was also developing resistance to the newer drug. Cases in Cambodia showed partial resistance to the drug and by 2013 there were instances where artemisinin completely failed to help infected patients. In the new study, partial resistance to artemisinin was found in 11 of 100 Ugandan children treated, John and colleagues reported. The treatment time needed to clear children of the parasite was also much longer in many cases. These children ranged in age from 6 months to 12 years and were all being treated for “complicated” malaria -- illness with signs of potentially life-threatening symptoms such as anemia or brain complications. As well, 10 children whose malaria was thought to have been cured saw a recurrence of the illness within a month, suggesting that artemisinin hadn't wiped the parasite out after all. All of the children did eventually recover. However, lab analysis determined that 10 carried forms of P. falciparum that harbored the same resistance mutations seen in resistant cases in Southeast Asia, the researchers said. That's the first time they've been spotted in African children with severe malaria, the team noted. Many of the children were also treated with a second (non-artemisinin) drug, lumefantrine . But a high number of kids who got the two-drug combination therapy also saw their illnesses come back, suggesting that the malaria parasite might be developing resistance to lumefantrine, too. “The fact that we started seeing evidence of drug resistance before we even started specifically looking for it is a troubling sign,” John noted. “We were further surprised that, after we turned our focus to resistance, we also ended up finding patients who had recurrence after we thought they had been cured.” Whatever your topic of interest, subscribe to our newsletters to get the best of Drugs.com in your inbox.

问题的答案藏在MNC的在华策略中。 跨国企业已从早期向中国出口产品的1.0阶段，经过利用本土资源在国内生产销售中国和世界市场的2.0阶段，到为了中国市场专门研发和生产的3.0阶段，发展到现在携带中国创新“走出去”的4.0阶段。 在刚落幕的第七届中国国际进口博览会（下称“进博会”）中，可以看到MNC对中国市场的定位已经从过往的市场拓展向本土化深耕转向。国产创新药的崛起也让MNC开始拓展思路，形成多元业务、产融结合、孵化融通的经营方式，与国内企业一起来迎合全球市场的需求和发展。 与其做单纯的竞争对手，不如做合作共赢的朋友。 01 持续走进中国，是为带中国走出去 加大本土化产能建设，深耕下沉市场，为在华策略升级夯实基础已成为MNC发展的共识。 以近几年最火热的GLP-1减肥创新药为例，中国市场正成为它们的必争之地。连续六年参展的礼来宣布将投资约15亿元用于其苏州工厂的产能升级，礼来在苏州的计划累计投资总额已接近150亿元。该领域的另一龙头诺和诺德也于今年投资约40亿元在天津继续扩张产能。 不仅仅是GLP-1新贵们在投资落地中国，抢先一步进来的MNC已经开始渗透下沉市场。 被认为是“最懂中国市场”的阿斯利康，在过去两年累计投资超12亿美元在国内建立全球生产供应网络，向70多个全球市场提供“中国制造”的优质产品。与此同时，阿斯利康也在持续加码县域市场，其县域市场的团队规模一度从成立之初的100来号人，扩张至4000多人。 同样深耕县域市场的还有辉瑞，在此次进博会上，辉瑞举办了两场“千县增辉”健康主题活动。目前，辉瑞的创新药物已覆盖全国1800多个县域，尤其是县域肿瘤防治中心建设项目的启动，让县域患者在家门口便能接受辉瑞创新药物的治疗。 此外，凭借核药出圈的诺华，不仅在进博会上用苹果VisionPro和微软HoloLens全息眼镜来展示放射配体疗法，也设立专区展示其在县域市场拓展的工作。目前，诺华已经覆盖了约1000个县域市场，产品覆盖皮肤科、风湿科、心血管、眼科等主要疾病领域，不断提升创新药可及性。同时，诺华还通过“千县启航”“千县无银”“千县达标”等项目，推进规范化诊疗，使得优质医疗资源向县域下沉。 进博会是面镜子，折射出的是MNC们对产业生态圈的建设以及自身在华策略的转变。 如果说之前国内企业还处于这个生态圈的末端，可随着国内医疗创新的深入，各种创新成果的出现，也开始改变MNC在国内的商业模式。除了收购中国创新药管线或是并购本土药企外，MNC也开始重视与本土企业合作，探寻新的商业模式。 其中，利用自身在全球的资源助力中国创新“走出去”，为国内企业链接全球市场机遇，最终合作共赢便是其中一个重要尝试。西门子就在进博会上表示：“西门子将以强大的技术优势和全球资源在产品能力、海外布局、品牌建设及资金支持等维度帮助中国企业全方位出海，在全球市场中构建世界一流竞争力。” 02 海外临床激增，国内企业同样在升级 为了加入MNC的国际生态圈，国内药企开始愈发重视开展海外临床。 以国内的创新药为例，尽管国内市场巨大，可一旦出海成功便能带来极大的利润空间。例如去年10月，君实生物的特瑞普利单抗在美获批上市，定价达每瓶8892.03美元，而在中国同规格售价不到2000人民币，也就是说，两地差价达30倍以上。如若打开美国市场，再向全球铺开，市场空间更是不敢想象。这样的发展前景怎能不让人向往，因此包括恒瑞在内的多家国内头部创新药企业均在美国设立了自己的研发机构。 据《Nature》的数据，在2007年~2023年期间，总计约177家中国创新药企业的350种创新药在美国开展临床研究，在美国进行了691项临床试验，覆盖了499个适应症，包含1期临床399个（49%）、2期临床269个（39%）、3期临床83个（12%）。 中国创新药在美开展临床试验数量及赞助者分类，图源《Nature》 值得注意的是，2019年~2023年间，中国创新药在美国开展的临床试验数量大幅增加，约82%的临床试验在2019年~2023年启动。 其中，1期和2期临床的增长速度较快，3期临床增速相对较慢，也反映出创新药研发的损耗率。尽管2021年后受疫情影响，临床试验数量有所降低，但2023年已经开始回升。 从研发成功率来看，七年间总计约34家中国创新药企业的75个新药研发项目发生临床试验阶段改变，其中45个新药项目适应症与肿瘤相关、占比达60%。其中，2期临床的成功率最低，仅有17%，远低于1期临床和3期临床。而成功率最高的阶段是提交上市申请阶段（67%）。总体来看，中国创新药在美国从1期临床进展到FDA批准上市的整体成功率为1.7%。 中国创新药在美各阶段临床成功率，图源《Nature》 此外，在美国开展的691项临床试验中，有481项约70%是由中国公司赞助，188项约27%由外国合作者赞助，22项约3%由国内合作伙伴赞助。可以看到，随着临床试验阶段的推进，境外合作者赞助的比例开始增加，从1期的19%增加到3期的40%。同时，新生物制品的3期临床成功率高于新分子实体的3期临床成功率（50% v.s. 31%）。 从这些数据可以看到：首先，国内企业清楚的知道未来的“星辰大海”在哪里；其次，尽管难度很大但企业们也取得了很多阶段性的成果；最后，这些企业并不抗拒和国外企业的合作，甚至还期待合作的建立。 03 创新“过剩”，产品亟待市场承接 随着国内医疗创新的持续发展，供给端有“过剩”的隐忧，而支付端的承接能力却大有不足。 尽管国产1类创新药在美国获批上市的数量仍停留在个位数，但是国产创新药的出海已经成为中国药企生存和发展的必经之路，毕竟只有广阔的海外市场才能承接数量众多的国产创新药。在泽布替尼、特瑞普利单抗和西达基奥仑赛这些探路先驱之后，还有一大批国产创新药拿着号码牌在美国FDA门前排队。 据不完全统计，目前已有约8款国产1类原研新药在美国提交了上市申请，还有来自30多家中国药企的约40款新药处于临床后期阶段。这些项目耗费大量资源做国际临床，显然目标不会只仅仅是国内。 部分国际临床进度靠前的国产创新药，根据公开信息整理 另一方面，国内创新药的研发也已经进入到优质创新阶段，开始大量收获重磅新品。 据咨询公司Informa发布的《2024年医药研发趋势年度回顾》数据，目前中国创新药管线数量仅次于美国，居世界第二位；美国在研创新药管线数量在全球的占比约为50%，中国则增至约30%。 中国创新药管线增长情况，数据源自《Nature Reviews Drug Discovery》 而《Nature Reviews Drug Discovery》发布的数据也显示，中国在研药物中“First-in-class”产品从2021年的418个增至2024年的836个，增长达100%；“Fast-follow”产品从2021年的473个增至2024年的1053个，增长约123%，均高于“Me-too”在研产品95%的增长率。 中国创新药整体来看已经实现了跨越发展，在未来几年，将有大量新品出现，而能承接这些新品的，必然是更大的全球市场。通过搭上MNC在华策略升级的顺风车出海，或许是当下最佳的选择。 04 4.0时代，MNC带中国企业走出去 MNC的角色已经从单纯的引进者转换为帮助中国创新药“走出去”的输出者。 近两年，我国License-out交易屡创新高。据不完全统计，2023年国产创新药Licence-out交易达75项，总交易金额约390亿美元，分别是2019年交易数量的15倍、总交易金额的56倍。到了2024年，势头依然不减，更是出现了阿斯利康与石药集团超20亿美元的天价合作协议。 今年MNC与中国资产部分BD交易情况，根据公开信息收集整理 随着互相了解的加深，MNC与国内企业之间的合作已经不局限于BD。 以深耕中国市场30年的阿斯利康为例，30年来累计投资近30亿美元，不仅为中国患者带来40多款创新药，其中更有11款是通过进博平台引进的“进博宝宝”。借助进博平台，阿斯利康也在持续加码中国。 更重要的是，以进博为契机，阿斯利康在持续推动中国创新“走出去”。例如去年进博期间，阿斯利康与诚益生物达成总金额超百亿人民币的全球授权协议。自2023年以来，阿斯利康已与10家中国创新药企达成全球授权合作，累计总金额超85亿美元。 借助阿斯利康的全球网络，中国创新企业开始链接全球寻找新的市场机遇。2023年，阿斯利康已支持超过130家企业赴巴西、中东、欧洲等地交流，已有10余家中国企业在全球多个市场落地或达成合作意向，同时，也正积极布局南美巴西、中东沙特、非洲埃及、欧洲西班牙、欧亚土耳其等重要的桥头堡市场。 在去年9月阿斯利康和君联资本共同支持的中国医疗企业代表团访问中东的过程中，除了促成代表团与阿联酋和沙特政府部门的会见交流之外，阿斯利康国际业务管理层还与代表团积极交流如何加强中东市场与中国企业在医疗创新领域的合作。同时，阿斯利康还积极推动代表团企业与其本土化生产合作伙伴、沙特民营医药市场规模居首的SPIMACO集团共同探索潜在合作方向。 不仅是创新药，器械方面同样如此，伴随着众多跨国企业将“中国智造”带出海，全球医疗器械产业链正迎来重构时刻。 2023年，先瑞达和全球医疗器械巨头波士顿科学签署合作，双方将在产品全球商业化、产品制造服务、产品研发等领域开展合作。此次合作最亮眼的部分是先瑞达与波科达成的海外市场销售协议，波士顿科学在“特定海外市场”拥有对选定的先瑞达产品的独家经销权。通过波士顿科学在海外市场销售先瑞达产品，3年内有望为先瑞达带来折合人民币约超12亿元的收入。 以高值耗材为代表的医疗器械出海，一直面临很大的问题，比如产品本身的竞争力，以及市场准入门槛等。国内企业也曾尝试通过收购的方式来拓展海外业务，尽管这条路可以帮助产品快速落地，但成本也相对更高。 波士顿科学被先瑞达的产品优势所吸引，意味着国产企业可以开始依靠差异化的创新产品突出重围，双方合作开创了国产高值耗材企业借船出海的先例。有了去年的这次尝试，今年波士顿科学与苏州新光维医疗进一步深化了战略合作，双方将在战略投资、联合开发和全球推广方面持续合作。 波士顿科学表示，未来将从商品化许可、研发共创、合规化系统化管理经验赋能等方面，共享全球创新和管理经验，助力“中国智造”融入全球生态。本届进博会上，波士顿科学也联动政产学研医共同举办行业圆桌论坛，聚焦本土产业链合作，探讨创新共赢之路。 除了直接帮助中国企业出海，跨国企业还能间接帮助中国企业出海。 以瓦里安为例，目前北京基地已成为其全球最重要的生产和研发基地，生产的产品中有82%用于出口至全球90个国家和地区。而北京工厂的建立，离不开与本土供应商携手合作，并在合作过程中赋能国内优秀供应商技术升级。其中，北京一家钨钢片供应商，在瓦里安引领下，从最基本的原料供应商，一步步发展成为高端医疗器械供应商，目前已成为世界领先的双层多叶光栅生产企业，具备了全球竞争力。 借助MNC的帮助出海，不仅能够扩大市场范围，还能通过国际合作和竞争提升企业自身的研发和创新能力，最终达到海外本土化制造的目标。随之而来的，便是整个供应链的价值升级。 05 借助MNC升级，实现全产业链价值输出 在与MNC合作出海的过程中，受益的不仅是企业自身，还有整个供应链。 随着本土企业出海程度的加深，一些先行者也进入了海外本地化的进程。如复星医药深入非洲地区，针对临床医务人员的需求，通过工艺优化，自主研制推出第二代注射用青蒿琥酯，成为全球首个通过WHO预认证的“一步配制青蒿琥酯注射剂”。同时，复星医药希望通过在非洲投资建厂，来实现本地化生产及供应。 部分国内企业海外建厂情况，根据公开信息收集整理 预计在今年年底，复星医药将完成其在科特迪瓦城市阿比让附近的制药工厂一期工程建设。未来，复星医药科特迪瓦园区项目还将进行建设基础设施、完善生产线、扩充项目产能“三步走”战略规划。而在这个过程中，国内相关供应链的支持必不可少。伴随着企业的出海建厂，供应链也将在全球市场中体现自身价值，从而打开市场格局。 目前，国内企业在海外建厂还是以东南亚、非洲等地区为主，欧美所占比例较小。供应链的稳定可控以及制造水平的系统提升，是中国药物出海的重要支撑。中国医药产业供应链日益成熟，能够稳定地支持药企的发展壮大。如果说之前的国产替代更多是价格层面，那么今后的国产替代无疑会是价值层面，而能证明自身价值的中国企业必将在全球医药市场中将扮演更加重要的角色。 *封面图片来源：神笔pro 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台