Herpes Zoster Oticus

摘要 带状疱疹及其并发症带状疱疹后神经痛严重影响患者生活质量，给社会带来显著的疾病负担。目前尚无治疗带状疱疹的特效药物，接种疫苗仍然是预防带状疱疹及其并发症的最佳方式。我国尚无国产带状疱疹预防用疫苗上市，仍具有未被满足的市场需求。本文将结合疫苗临床试验的一般技术要求，同时考虑国内正在研发的带状疱疹预防用疫苗的分类及特点，分析和总结此类疫苗临床评价中应重点考虑的内容，供国内临床研发人员参考。_正文_带状疱疹( herpes zoster，HZ) 是由长期潜伏在脊髓后神经节或颅神经节内的水痘-带状疱疹病毒( varicella-zoster virus，VZV) 经再激活引起的感染性皮肤病［1］，主要表现在沿感觉神经支配的区域形成单侧皮疹，通常伴有神经病理性疼痛，部分患者还可能出现视觉、听觉或其他严重的神经系统并发症，甚至导致死亡［2］。带状疱疹后神经痛( postherpetic neuralgia，PHN) 是HZ 最常见的并发症，定义为HZ皮疹愈合后持续1个月及以上的疼痛，可表现为持续性疼痛，也可缓解一段时间后再次出现［3 － 4］。现有流行病学数据显示，HZ 好发于≥50 岁的中老年人，且发病率具有随年龄增加而逐渐升高的趋势［2，5 － 7］。HZ 及其并发症增加了患者就诊次数和住院次数，严重影响患者的生活质量，造成较大的经济及社会负担［1，6］。目前HZ 的治疗多以抗病毒及对症治疗为主，尚无特效药物，接种疫苗是预防HZ 及其并发症的最佳方式［1，5，8］。本文将结合预防用疫苗临床试验的一般技术要求，同时考虑国内目前在研带状疱疹预防用疫苗( 以下简称HZ 疫苗) 的分类及特点，分析和总结HZ疫苗临床评价中应重点考虑的内容，供国内研发人员参考。1国内外HZ 疫苗研发及使用目前国外主要有2 种技术路线的HZ 疫苗上市使用，包括默沙东公司的带状疱疹减毒活疫苗( zostervaccine live，ZVL) Zostavax 和葛兰素史克公司的带状疱疹重组亚单位疫苗( recombinant zoster vaccine，ＲZV) Shingrix。Zostavax 采用与水痘疫苗相同的VZV Oka 株减毒后制成，其病毒含量高于水痘疫苗。Zostavax 最早于2006 年获得美国FDA 批准上市，用于≥60 岁人群预防HZ，2011 年适用范围扩大至≥50 岁人群，采用上臂三角肌皮下注射的方式接种1 剂次［9］。Shingrix 为含佐剂重组亚单位疫苗，含VZV 糖蛋白E 及佐剂系统( AS01B) 。Shingrix 于2017 年获得美国FDA 批准上市，用于≥50 岁人群预防HZ，采用上臂三角肌肌内注射的方式接种2 剂次，2 剂可间隔2 ～ 6 个月［10］。一项对Zostavax 和Shingrix 有效性和安全性的系统性综述和荟萃分析结果显示: Zostavax 的安全性好于Shingrix，超过30%的受试者在接种Shingrix后出现接种部位红、肿等不良反应，显著高于Zostavax。但是，Shingrix 对≥50 岁人群尤其是≥70 岁老年人群HZ 的临床保护效力显著高于Zostavax［11］。WHO 2014 年发布的立场文件［8］对于是否将HZ 疫苗纳入常规免疫没有提出具体建议，但强调人口老龄化和人口结构趋向老龄化的国家，如果HZ疾病负担严重，且认为接种疫苗能够获益，则建议将HZ 疫苗纳入常规免疫规划。美国免疫接种咨询委员会2018 年1 月发表关于ＲZV 的接种建议［12］，认为在预防HZ 及其并发症方面，ＲZV 优于ZVL，推荐免疫功能正常的≥50 岁人群接种ＲZV，推荐接种过ZVL 的免疫功能正常的人群再次接种ＲZV，以充分预防HZ 及相关并发症。目前，我国国家免疫规划尚未制定针对成人和老年人群的推荐计划。Shingrix 于2019 年5 月在中国附条件批准上市，但目前市场供应不足。国内已有多家企业获得HZ 疫苗临床试验批件，覆盖ZVL 和ＲZV 这2 种技术路线。“药物临床试验登记与信息公示平台”查询结果显示，目前共3 个ZVL 登记开展Ⅰ，Ⅱ期临床试验，仅1 个品种登记开展Ⅲ期临床试验。目前尚无国产HZ 疫苗获批上市。我国人口结构老龄化日益加重，HZ 疫苗尤其是具有较高保护力和良好安全性的HZ 疫苗仍具有较大的未被满足的市场需求［2－3］。2关于HZ 疫苗临床评价的考虑预防用疫苗的临床研究除应遵守临床试验相关法规、疫苗临床试验质量管理规范和疫苗临床试验通用指导原则外，还应结合疫苗的药学工艺特征和临床前评价结果综合考虑。在开展人体临床研究前，需通过动物实验进行安全性和药效学研究，为人体临床试验提供数据支持［14－15］，其非临床研究或临床前研究的结果必须足以证明试验疫苗在所推荐的目标人群中具有可接受的安全性［16］。HZ 疫苗作为创新型或改良型疫苗，其临床研发应基于所针对目标疾病的流行病学特征和疫苗的特点，确定目标接种人群，制定完整的临床研发计划和系列临床试验方案［17］。2．1 早期临床试验( Ⅰ ～Ⅱ期)早期临床试验的研究目的是初步评价疫苗的安全性和耐受性，同时尽可能获得免疫原性数据，为选择免疫程序和剂量提供依据。2．1．1 受试人群的选择HZ 疫苗首次人体临床试验建议首选健康易感成年人作为受试者［15］; 后续临床试验中，可基于疾病流行病学特征和临床需求确定目标人群，并有针对性地制定入选和排除标准。早期临床试验入组受试者时，应重点关注水痘疫苗接种史、水痘疾病发病及密切接触史、HZ 疫苗接种史、HZ 发病及密切接触史、皮肤疾病现患情况等可能影响安全性和免疫原性评价的因素。对于疫苗接种和疾病发病史，可划定合理的时限范围以细化排除标准。对于患有基础性疾病且病情控制稳定的受试者，建议在排除标准中明确对血压、血糖等常见慢性病具体指标的要求。对于ZVL 技术路线的HZ 疫苗，早期临床试验还应针对ZVL 的已知和潜在安全性风险，制定针对性的排除标准，如受试者免疫功能状态、抗病毒药物使用情况等。2．1．2 对照组的设置为了充分评价HZ 疫苗初次用于人体的安全性，基于不同研发目的和不同技术路线疫苗的特性，应在伦理允许的范围内设置合理的对照组。通过设置空白对照或阴性对照，可评价试验疫苗整体的安全性; 通过设置不含抗原成分的安慰剂对照，可进一步评价新佐剂系统、新辅料成分的安全性; 通过设置阳性对照，除评价相对安全性外，还可进行免疫原性的初步比较，获得免疫程序和剂量选择的数据支持。建议采用随机化的方式对受试者进行分组，并尽量维持试验现场的盲态。2．1．3 初步的安全性评价为保证受试者的安全，试验疫苗应按照由低年龄段成人到老年人、由低剂量到高剂量的顺序进行接种［15］。基于不同技术路线HZ 疫苗的特性，确定合理的受试者入组速度、剂量组间时间间隔、安全性评价指标以及随访方式和时间。按照一般原则，接种大部分灭活和重组疫苗的安全性主动监测时间不少于接种后7 d，减毒活疫苗不少于14 d［15］。对于创新型疫苗，尤其是采用新佐剂系统或辅料的疫苗，首次人体试验时建议适当延长安全性主动观察时间，并同时考虑对新佐剂或新辅料进行安全性评价［18］。早期临床试验全程免后28 d 初步安全性评价后，仍应对试验组受试者进行至少6 个月的长期安全性随访，收集观察期内的所有严重不良事件和其他需要特别关注的潜在安全性风险事件。可根据非临床研究结果提示和受试人群特点，以及同类产品临床试验或上市后监测的安全性数据，确定早期临床试验安全性评价的征集性指标，包括常规指标和特异性指标。常规安全性观察指标及分级标准可参考国内《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则( 2019 年版) 》，如接种部位( 局部) 不良事件、非接种部位( 全身) 不良事件、实验室检查指标等。HZ 疫苗作为创新型或改良型疫苗，Ⅰ期临床试验免前、每剂免后3 ～ 4 d 均应进行必要的实验室指标检测; 若存在指标异常，应继续随访，并科学判定是否具有临床意义、是否与接种疫苗有关。2．1．4 初步的免疫原性评价建议在疫苗研发早期就同步考虑免疫原性检测方法的开发及验证，在非临床和早期临床研究阶段开展免疫程序和剂量的探索。目前国内主要采用酶联免疫吸附试验( ELISA)和膜抗原荧光抗体试验( FAMA) 进行水痘疫苗和HZ 疫苗的免疫原性评价［19－20］。为充分评价HZ 疫苗的免疫原性，建议同时采用2 种方法进行检测，探索2 种检测方法的相关性和一致性。方案中应明确免疫原性评价的具体指标，明确抗体阳性率、阳转率的评价标准及依据。建议进行免前抗体水平检测，以充分评估基线感染状态，必要时根据免前抗体水平对免后免疫原性进行分层分析。对于创新型疫苗必要时应考虑检测抗原特异性T 细胞反应及相关的细胞因子指标等。2．2  关键性临床试验( Ⅲ期)在早期临床试验获得HZ 疫苗的初步安全性和有效性数据后，应进一步开展目标人群的大样本确证性临床试验，包括HZ 疫苗保护效力( vaccine efficacy，VE) 研究、免疫原性指标与保护的相关性研究、与已上市同类疫苗的免疫原性比较研究等。此外，还应在大样本受试人群中继续开展全面和长期的安全性评价，长期安全性随访可在整个研究人群或一个相关亚组中进行［17］。HZ 尚未被纳入我国的法定报告传染病范畴，我国尚缺乏HZ 大样本流行病学调查［1 － 2］。确证性临床试验开始前，可进行全面而充分的流行病学调研，获得国内HZ 的发病率、高发季节、高发地区、感染/罹患人群分布等流行病学基本特征，包括人群感染状态或基线抗体水平，以便为确证性临床试验选择合理的试验现场、开展时机、受试人群，并为计算样本量提供依据。2．2．1 受试人群的选择确证性临床试验应根据HZ 的流行病学数据，基于临床需求选择合理的目标人群。参考已获得的流行病学数据和国外同类疫苗临床研发经验［21－23］，建议以≥50 岁人群为主要评价人群; 流行病学数据提示年龄越高伴发PHN 的比例越高［4］，因此整体研发计划应考虑纳入一定比例的≥70 岁老年人群; 还应考虑各年龄层受试者样本量充足并进行年龄亚组分层分析。制定受试者排除标准时需充分考虑HZ 疫苗接种史、HZ 发病史对试验疫苗有效性和免疫原性评价的影响。若拟纳入有HZ 疫苗接种史和/或HZ 发病史的受试者，应注意组间分布均衡，并应考虑按照不同接种背景和发病背景分层分析。鉴于老年人群是本品的主要目标人群，基础性疾病高发，建议制定排除标准时尽可能纳入符合接种条件的基础性疾病控制较为稳定的老年人群，如制定明确的血压、血糖、血脂可纳入试验的标准。对于ZVL，需慎重考虑纳入特殊免疫状态人群的安全性; 对于ＲZV，可在完成正常免疫状态老年人群确证性临床试验后，考虑进一步评价特殊免疫状态老年人群的临床研究。2．2．2 保护效力试验Ⅲ期临床试验中评价疫苗对预防疾病或感染的金标准是前瞻性随机双盲对照的保护性效力试验［15］。建议同时考虑开展保护持久性研究并探索免疫原性指标与保护的相关性。对照组的设置: 为评价试验疫苗的绝对保护效力，建议采用安慰剂对照盲法设计。考虑到国内HZ疫苗研发和上市进展，可设置阳性对照亚组，同步进行免疫原性和安全性的进一步比较。终点指标的选择: 应根据试验疫苗拟申报的适应证在方案中明确保护效力评价的临床终点指标。临床终点基于疫苗的特点和临床研究目的，一般可以选择预防感染、发病、重症疾病或死亡，但必须阐明确定主要临床终点的依据。HZ 疫苗通常以预防发病作为拟申报的适应证，临床试验首选HZ 病例作为主要终点指标。被纳入保护效力计算的“有效终点病例”应是预先定义的监测期范围内的终点病例，参考国外已上市同类品种临床试验，监测期通常可定义为HZ 疫苗全程接种28 d 后。基于疾病监测及流行病学调查的基本流程和可操作性，方案中尽量明确“疑似HZ 病例”、“临床确诊HZ 病例”、“有效终点病例”等概念的定义及判定的逻辑关系，以及终点病例严重程度的划分标准。若考虑同时评价疫苗预防PHN 的保护效力，应同时明确PHN 的定义及严重程度的划分标准。目前国内HZ 的临床诊断主要基于典型的皮肤症状，也可通过检测血清抗体的变化或收集皮肤疱疹样本进行病原学诊断，为临床诊断提供充分的依据［1］。目前国内实验室检测方法主要包括以下3种: 聚合酶链式反应技术( polymerase chain reaction，PCＲ) 可直接检测VZV-DNA，灵敏度、特异度较高;从疱疹液、痂皮等标本中分离培养VZV 是公认的检测“金标准”，特异度高，但检出率低、耗时耗力; 直接免疫荧光抗体法也可用于快速检测，灵敏度特异度尚可，但对标本中细胞量有一定要求，血清学检测不适用于早期诊断，但操作简洁、可实现批量化［5］。因此，临床研究中建议首选PCＲ 方法进行病原学检测。方案中应明确“临床确诊HZ 病例”的判定条件，即除症状外是否具备实验室检测结果; 并进一步明确判定为“有效终点病例”的条件。建议根据“临床确诊HZ 病例”是否具备病原学检测结果、病例严重程度、是否伴随疼痛及疼痛的严重程度等划分主要终点和次要终点。病例监测及流行病学调查: 由于HZ 尚未纳入国家法定传染病报告范围，为提高病例监测效率应建立有效的疾病监测网络，以主动监测和被动监测相结合的方式进行终点病例收集。建议在方案规定的监测期范围内增加主动监测的频次，采用面访、电话、电子邮件等多种方式进行定期随访，以便及时获取HZ 病例信息。对HZ 病例访视时应制定规范的病例调查表，明确“发病日期”、“采样日期”、“PHN 持续时间”等关键时间节点的定义。考虑到皮肤疱疹液、痂皮样本病原学检测对“有效终点病例”判定的意义，方案中还应明确疱疹液、痂皮样本的采样操作规范、保存和运输条件、病原学检测规范及结果判定原则; 建议可对病变皮肤进行拍照存档。若为ZVL，建议同时对试验疫苗组的突破病例进行病原学分型测定，以区别野毒株或疫苗株感染。临床终点判定委员会( Clinical Endpoint Committee，CEC) 是一个由相关研究领域专家组成的独立委员会，在临床试验中负责对终点事件进行裁定，避免中心与中心之间事件判定的偏差，以达到更准确地评估试验结果的目的，是临床试验质量控制的关键环节之一［24］。为科学、客观判定HZ 终点病例是否符合方案评价标准，建议成立CEC 并制定详细的CEC 章程，章程中需明确从“疑似HZ 病例”→“临床确诊HZ 病例”→“有效终点病例”的逻辑关系和判定流程。研究假设及统计学评价标准: Zostavax 和Shingrix注册临床试验均以“每1 000 人-年”为单位计算整个研究期内试验疫苗组与安慰剂组HZ 的发病密度和相对危险度( relative risk，ＲＲ) ，VE = 1 － ＲＲ。作为首个上市的ZVL 和ＲZV，其临床研究中预设的统计学评价标准为，如果VE 的双侧95%可信区间( confidence interval，CI) 的下限高于25%，则证实试验疫苗预防HZ 的保护效力具有临床意义［21 － 23］。鉴于2 个已上市HZ 疫苗已获得的临床研究数据显示，对于≥50 岁人群的Ⅲ期临床VE 95% CI 下限均远大于25%，为证明在研HZ 疫苗的临床优势，建议适当提高统计学评价标准。保护效力分析时，可考虑对不同年龄层、性别、疾病严重程度、基线抗体水平等进行分层分析。2．2．3 安全性评价除常规安全性评价外，长期安全性评价建议特别关注ZVL 或ＲZV 的潜在安全性风险。若为ZVL，需额外关注突破病例的病原学分型是否疫苗株以及排毒情况; 若ＲZV 采用新佐剂、新辅料，还需关注潜在的免疫介导性疾病等安全性风险。需结合HZ 疫苗的保护效力结果和临床试验中出现的不良反应，包括潜在的安全性风险，综合评价试验疫苗的获益与风险。2．2．4 免疫原性评价考虑到国内HZ 疫苗研发和上市进展，建议设置阳性对照亚组，同步进行免疫原性和安全性的进一步比较。与阳性对照疫苗进行免疫原性比较时，可参考相关指导原则进行评价［25－26］。由于技术路线与物质基础的差异，我国在研HZ疫苗与Shingrix 在外观、免疫程序和剂量、接种途径等方面可能存在不同，选择Shingrix 疫苗作为阳性对照时应采取措施尽量维持现场盲态。建议在整体临床研发计划时一并考虑对免疫原性持久性进行评价。3知情同意与风险控制3. 1 知情同意开展疫苗临床试验，应当取得受试者的书面知情同意［27］。研究者应根据受试者年龄、试验阶段制定不同版本的知情同意书，向受试者真实描述参加临床试验的风险与获益，以及出现严重安全性问题后将会接受的救治或补偿措施。建议研究者汇总既往相关研究或文献报道的安全性信息，同时结合带状疱疹疫苗临床前安全性评价的结果，在知情同意书中恰当描述接种试验疫苗可能发生的预期或非预期不良反应。3．2 风险控制疫苗临床试验申办者应当建立临床试验安全监测与评价制度，并根据风险程度采取有效措施，保护受试者合法权益［27］。建议针对在研HZ 疫苗已知或潜在风险制定具体可行的风险控制计划，同时设置独立的数据监查委员会。数据监查委员会是一个独立的具有相关专业知识和经验的专家组，负责定期审阅来自一项或多项正在开展的临床试验的累计数据，从而保护受试者的安全性、保证试验的可靠性以及试验结果的有效性［28］。4讨论疫苗是一种特殊的药品，主要应用于健康人群，应用人群和范围广泛。在疫苗的临床试验中，对安全性方面的考虑和风险控制的要求应高于治疗性药物，实行最严格的管理制度［29］。HZ 疫苗作为创新型或改良型疫苗，临床试验应遵守已发布的相关指导原则和疫苗临床试验质量管理规范等要求。HZ 疫苗的临床研发需具有阶段性和渐进性，通过设计科学合理的临床试验方案，充分评价疫苗的安全性和有效性。早期临床试验中，除重点关注安全性评价外，研究者还应对已知或潜在的安全性风险进行充分的评估，制定切实可行的风险控制措施，以保障受试者的安全。开展确证性临床试验前，需要获得充分的流行病学资料，以便在恰当的时机选择适宜的试验现场，在较大规模人群中开展保护效力试验，从而获得充分的有效性数据支持疫苗注册上市。本文结合预防用疫苗临床试验设计的一般原则，对HZ 疫苗临床评价中需重点考虑的要点进行了初步汇总，未涵盖HZ 疫苗临床评价的所有要点。目前的认知和阐述的观点可能会随相关研究的进展适时进行更新和完善。参考文献 详见《中国新药杂志》2021 年第30 卷第19 期识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

带状疱疹疫苗市场是一个备受瞩目的赛道，稀缺性往往会引起资本市场的关注和投资热潮。在2022年，葛兰史素克（GSK）的Shingrix（欣安立适）取得了巨大成功，全球销售额高达36.46亿美元，迅速成为全球十大畅销疫苗之一。这一成绩进一步提高了市场对带状疱疹疫苗的关注度。随后，百克生物也在2023年4月份获得了带状疱疹减毒活疫苗的《生物制品批签发证明》，并开始了疫苗的接种。这一消息推动了公司当月股价的飙升，累计暴涨近30%。另一家公司绿竹生物拥有核心在研产品LZ901（重组蛋白带状疱疹疫苗），在5月8日在港交所上市后虽然经历了连续两日的暴跌，但之后股价却持续暴涨超过90%。7月24日，康希诺H股因其重组带状疱疹疫苗获得加拿大临床试验批准，其股价一度大涨超过7%。可以看出，百亿赛道和竞品稀缺性使得带状疱疹疫苗市场正上演着一场创新和速度的激烈竞争。重组蛋白疫苗有效率更高占据市场主导带状疱疹（HZ）是一种由水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活而引发的急性感染性皮肤疾病。该疾病的发病率随着年龄的增长而不断升高，特别是在40-50岁之后发病率显著上升。带状疱疹最常见的并发症是带状疱疹后神经痛（PHN），这种疼痛会对患者的身体和心理造成双重伤害。据统计，中国每年约250万成人罹患带状疱疹，且中国几乎所有的50岁以上成人均携带休眠状态的带状疱疹病毒。虽然带状疱疹目前的治疗方法有限，但是接种疫苗可以有效地预防其发生。此外，即使带状疱疹治愈后，仍然有复发的可能，因此接种疫苗是一种重要的预防措施。带状疱疹疫苗的研发涉及多种技术路线，包括减毒活疫苗、重组蛋白疫苗和mRNA疫苗，目前全球上市的带状疱疹疫苗主要采用前两种路径，后者也有少数企业涉足研发。例如，默沙东的Zostavax、百克生物的感维，属于带状疱疹减毒活疫苗；葛兰素史克的Shingrix、绿竹生物的LZ901、康希诺的CS-2032和瑞科生物的REC610，均属于重组蛋白带状疱疹疫苗，不过抗原、佐剂各有特点；Moderna（莫德纳）的MRNA-1468和嘉晨西海的RNA带状疱疹疫苗JCXH-105，属于mRNA技术路线。重组蛋白疫苗相较于减毒活疫苗，在有效率方面表现更优。例如，GSK推出的Shingrix疫苗方案是2剂次接种（间隔2-6个月），在50-79岁年龄段的保护率高达91%-97.4%，PHN（带状疱疹后神经痛）的保护率也高达91.02%。此外，Shingrix的保护效果持久，接种后第4年的保护率仍然高达93.1%（≥50岁）、87.9%（≥70岁）。相比之下，默沙东的减毒活疫苗Zostavax仅需1剂次接种，在50-79岁年龄段的保护率为41%-69.8%，PHN保护率为66.5%。然而，接种后第3年的保护率为41%（≥50岁），较Shingrix明显较低。虽然接种重组蛋白疫苗后可能引发不良反应的概率较高，但由于其超高有效率，重组蛋白疫苗已成为带状疱疹疫苗市场的主导产品。争夺百亿蓝海赛道百克生物赢得先发优势市面上的疫苗品种复杂多样，市场空间也大不相同。从市场空间看，带状疱疹疫苗与流感疫苗、HPV疫苗一样，都属于疫苗领域的超级赛道，而且由于竞品稀缺，目前尚处于蓝海市场。据预测数据显示，全球带状疱疹疫苗市场规模预计将从2021年的24亿美元增长至2030年达到126亿美元，中国带状疱疹疫苗市场规模将达到560亿元人民币。据统计，于2020年和2021年，中国带状疱疹疫苗的批签发量分别为1.6和0.6百万支，产值规模分别为26亿和9亿人民币。目前，全球范围内仅有4款带状疱疹疫苗获批上市，除了默沙东的Zostavax和GSK的Shingrix分别于2006年5月、2017年10月获美国FDA批准上市以外，还包括SK化学的SkyZoster（仅在韩国销售）、百克生物的感维。其中，中国市场仅有Shingrix和感维这两款带状疱疹疫苗获批上市，赛道并不拥挤。凭借良好的保护率优势，GSK的Shingrix自上市以来销售额持续快速增长，并在2022年达到了36.46亿美元，成为全球市场的明星产品。百克生物的感维是国产首款获批上市的带状疱疹疫苗，具备显著的先发优势。尽管保护效力相比Shingrix较低，但安全性较好，不良反应程度轻微。根据III期临床数据显示，接种30天后，针对40岁及以上人群保护效力为57.62%，50岁及以上人群保护率为58.72%。接种后耐受性良好，无显著不良反应。此外，感维将适用人群扩龄至40岁及以上，较Shingrix更广，而且接种费用较低，产品价格仅为Shingrix的一半（1369人民币/剂）。据介绍，我国50岁以上人群近4亿，40岁以上人群近7亿。正是得益于带状疱疹减毒活疫苗的上市，丰富了公司疫苗种类，才使得百克生物总体收入规模及净利润预计同比上升：预计2023年上半年实现归母净利润1.05亿元到1.2亿元，与上年同期相比，同比增加42.72%到63.11%。绿竹生物、瑞科生物、康希诺......角逐带状疱疹疫苗赛道稀缺性赛道通常具有较高的机会和利润潜力，而且准入门槛高、竞争对手少、利润空间大，吸引企业心向往之。不过，稀缺性赛道往往具有较高的市场进入门槛，且与新技术、新产品或独特的市场定位相关联。这意味着，谁能在这些方面处于领先地位，谁就有可能成为市场的领导者，从而获得更多的市场份额和利润。除了百克生物以外，国内还有不少企业下场布局带状疱疹疫苗研发，包括绿竹生物、瑞科生物、康希诺和沃森生物/艾博生物等，技术路线涉及减毒活疫苗、重组蛋白疫苗和mRNA疫苗，而且研发进度多处于临床前阶段，竞争格局较为理想。绿竹生物LZ901绿竹生物的LZ901为重组蛋白带状疱疹疫苗，也是全球首款具有四聚体分子结构的带状疱疹疫苗，与天然存在的VZV抗原相比，其分子结构具有双倍的Fc区供抗原呈递细胞结合。LZ901主动向免疫细胞呈递VZV抗原以触发免疫反应，针对50岁及以上人群。此外，LZ901在临床前研究中表现出高免疫原性、有效性和安全性，同时诱导出特异性体液和细胞免疫。目前已完成II期临床试验，预计2023年Q3开展临床III期，2024年Q3提交上市申请（BLA），预计2026年左右有望获批上市。瑞科生物REC610瑞科生物的新佐剂重组带状疱疹疫苗REC610，于2022年12月在菲律宾获批临床，并于2023年2月完成首批受试者入组，目前已处于I期临床阶段，针对40岁及以上人群，其特点在于采用与Shingrix®相似的重组蛋白技术，并且在动物研究中显示出不劣于Shingrix®的免疫原性，而且开发了一种复杂的佐剂系统，以增强免疫原性。康希诺CS-2032康希诺曾于2018年9月与Vaccitech签订一份关于重组带状疱疹疫苗的项目协议，双方合作开发目标人群为50岁以上成年人的、采用了黑猩猩腺病毒载体技术路线的重组带状疱疹疫苗（CS-2032带状疱疹疫苗）。康希诺的重组带状疱疹疫苗特点来源：公司公告在mRNA疫苗技术方面，研发进度最快的为嘉晨西海的全球首款RNA带状疱疹疫苗JCXH-105，于2023年1月6日获得美国FDA批准进行I 期多中心临床试验，并将与GSK的Shingrix做头对头比较。据嘉晨西海首席科学官刘元庆博士介绍，“在临床前试验中，JCXH-105在啮齿类动物以及非人灵长类动物中激发了强烈、持久的抗原特异性T细胞应答和抗体滴度。更重要的是，在接种疫苗的灵长类动物中CD4+和CD8+ T细胞应答均显著升高，这与文献中报告的仅引起CD4+ T细胞应答的其他疫苗相比是一个显著优势。在递送方面，JCXH-105使用嘉晨西海特有的即用型（RTU）纳米颗粒作为RNA递送载体，在2-8 ℃温度条件下稳定期可以达到至少18个月。”相较之下，沃森生物与艾博生物合作研发的带状疱疹mRNA疫苗目前仍处于临床前阶段。结语稀缺性赛道和巨大的市场潜力，使得带状疱疹疫苗市场正成为资本市场的焦点，并吸引众多企业争相入局。在这场创新和速度的较量中，除了GSK和百克生物已赢得先发优势以外，绿竹生物、瑞科生物、康希诺以及其他企业也在竞争中崭露头角，凭借各自的技术优势和市场策略，以求改变这个市场的格局。尽管市场前景广阔，但带状疱疹疫苗市场的竞争也不可小觑。在这个稀缺性赛道中，企业唯有具备先进的技术、产品的优势以及独特的市场定位才能在激烈的竞争中脱颖而出。参考资料1.各公司财报、公告、官网2.《百克生物-688276-首款国产带疱疫苗放量可期》，国联证券3.《医药行业深度研究·中期策略：复苏、创新、中医药，三箭齐发》，中信建投END👇关注药渡数据媒体矩阵

▍摘要带状疱疹是由潜伏的水痘-带状疱疹病毒（VZV）重新激活引起的感染性皮肤病，好发于中老年人，常表现为沿感觉神经支配的区域形成单侧皮疹，并伴有神经病理性疼痛，最普遍的并发症是带状疱疹后遗神经痛（PHN）。随着我国人口老龄化趋势日益加重，带状疱疹的发病率呈显著上升趋势，带状疱疹的防治已经成为重要的公共卫生问题，接种带状疱疹疫苗来防止该病发生是最为行之有效的手段。从2006年开始，数种水痘-带状疱疹疫苗被各国逐渐批准用于预防带状疱疹及其并发症的发生，然而国内目前仍未有国产带状疱疹疫苗上市应用。本文就带状疱疹及其疫苗研究进展作一综述。▍病原体及发病机制水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zostervirus，VZV）又称人类疱疹病毒3型（HHV-3），属人类疱疹病毒α亚科，为双链DNA病毒，长度约125kb，在所有已知的疱疹病毒中最小，约为人类巨细胞病毒（HCMV）的一半，见图1。VZV有嗜神经和皮肤的特性，人类是唯一宿主。初次感染时，水痘带状疱疹病毒在易感人群中引起水痘，并在感觉神经节中建立终生潜伏期。图1. VZV结构示意图VZV原发感染时，人体通过吸入散布空气的唾液滴或通过直接接触水痘或带状疱疹患者水疱液感染；病毒在呼吸道上皮短暂复制后，直接或通过感染的树突状细胞转移到扁桃体感染T细胞，于感染后4-6天产生亚临床病毒血症，病毒传播到肝脏、脾脏等网状内皮组织内繁殖，于感染后约14天产生第二次病毒血症，病毒感染的T细胞经淋巴循环进入血循环感染单核白细胞；随后，病毒随血流播散到全身皮肤和粘膜，于感染后10-21天出现皮疹，临床表现为水痘。水痘一般在1-2周痊愈，免疫缺陷者最常见并发症是化脓性细菌浅表感染(占5%)、喉炎、肺炎(1%)、血小板减少和神经问题(14岁以下儿童13.5/10万)，见图2。图2. 带状疱疹的自然史和发病机制易感个体中VZV的主要感染导致水痘，通常对免疫系统控制感染的健康儿童无害。VZV在神经节神经元中建立潜伏期，病毒复制的重新激活和病毒传播到由这些神经元支配的皮肤会导致带状疱疹。年龄增长和免疫功能受损是VZV感染并发症的危险因素，见图3。然而，其中一些并发症，如带状疱疹后神经痛，也可能在没有这些易感因素的情况下发生。图3. 水痘-带状疱疹病毒感染的不同阶段▍带状疱疹及其并发症的临床特征带状疱疹属于皮肤科临床常见病，其典型的临床表现为躯体单侧局部皮肤红斑基础上的簇集性水疱，沿神经呈带状分布，并伴有明显的神经病理性疼痛，病程通常为2-4周，见图4。特殊类型的带状疱疹及其可能出现的并发症可对患者造成更大程度的危害。眼带状疱常伴有剧烈疼痛，累及角膜可出现溃疡性角膜炎，严重时可引起全眼炎，甚至导致失明。耳带状疱疹可侵犯面神经膝状神经节，出现耳部疱疹，剧痛，周围性面瘫，即“亨特综合征”，甚至出现听力障碍、眩晕、平衡障碍、广泛脑炎等。带状疱疹累及中枢神经系统可引起脑炎、脑膜炎、颅神经炎、脊髓炎等，表现为精神状态改变、局灶性神经功能障碍、四肢瘫痪、癫痫发作等，甚至死亡，幸存者也可能存在神经系统后遗症。带状疱疹导致的血管病变，引起患者在发病的3～12个月内存在更高的中风及心肌梗死风险。在老年人及免疫缺陷人群中，带状疱疹的皮肤播散及内脏播散所引起的相关系统症状也并不少见。图4.典型带状疱疹症状此外，在带状疱疹发病期间局部皮肤的继发性细菌感染及带状疱疹发病后在原有的皮疹部位，引起的一些其它皮肤病变如带状疱疹后肉芽肿性皮炎、肉芽肿性血管炎等也值得重视。带状疱疹最常见的并发症为带状疱疹后遗神经痛(postherpeticneuralgia，PHN)。目前，全球范围内关于PHN的定义仍不统一，其定义为带状疱疹皮疹出现后仍存在疼痛的时间范围在1～6个月不等。我国《带状疱疹后神经痛诊疗专家共识》指出，PHN是皮疹愈合后持续1个月及以上的疼痛。▍带状疱疹流行病学及疾病负担在过去的几十年里，带状疱疹的发病率一直在增加。有研究表明，自上世纪40年代以来，老年人和女性的带状疱疹患病比例增加了4倍以上（由1945—1949年每年的0.76‰上升至2000—2007年每年的3.15‰）。带状疱疹全年龄段人群发病率约为3‰-5‰，随着年龄的增长发病率增加，近年来发病率有逐渐升高的趋势。在欧洲每1000人发病率约为2.0~4.6人，50岁以上发病率每1000人约为7~8人，80岁以上的老年人发病率每1000人达到10人，中国发病率与欧美国家相似。据美国CDC资料显示，在美国，每年大约有100万例带状疱疹病例，有三分之一的人在一生中会患上带状疱疹，在85岁以上的人群中，这个比例增加到二分之一。并且带状疱疹患者发生神经痛的概率为10%-18%。据中国食品药品网报道，我国50岁及以上人群每年新发带状疱疹病例约为156万例。并且带状疱疹康复后仍有5%左右的复发概率，康复后仍有部分接种需求。带状疱疹在我国疾病负担严重。根据北京市的一项研究，带状疱疹患者人均直接经济负担为1614.47元，并且人均经济负担随年龄增长而显著增加，65岁以上年龄组为2930.99元，PHN组患者人均经济负担更高，为4142.04元。据估计，我国每年带状疱疹患者数量为277万，其中50岁及以上人群每年新发带状疱疹病例超过150万，疾病花费约13亿元。2010年中国50岁以上人群带状疱疹患者约900万，经济负担超过77亿元。▍接种疫苗是预防带状疱疹的最有效措施接种疫苗是防治带状疱疹的主要策略。我国人口结构持续老龄化，带疱疫苗渗透率近零，市场空间巨大。2021年第七次全国人口普查结果显示，目前国内40岁以上人群约7亿人，占总人口近50%；65岁及以上人口为1.9亿人，占13.5%。目前全球尚未研发出最佳治疗药物，带状疱疹疫苗接种2剂后有效保护率可达90%，仍是最好的预防手段。随着人口老龄化程度逐步加深，带状疱疹疫苗空间有望进一步扩展。据pubmed数据显示，美国50岁以上人口带状疱疹疫苗渗透率超过40%，我国进口重组带状疱疹疫苗2020年上市，由于价格昂贵和不良反应较大，目前国内渗透率仅为0.3%，相较于发达经济体，我国带疱疫苗市场几乎空白，空间成长潜力巨大。全球已上市的带疱疫苗产品有Zostavax（默沙东）、Shingrix（GSK）以及NBP608（SK化学，仅韩国市场销售）。Zostavax与SkyZoster是减毒活疫苗，通过处理实现结构改变、毒性减弱但保留免疫原性，从而建立免疫反应；Shingrix为重组亚单位疫苗，通过水痘-带状疱疹糖蛋白E抗原和AS01B佐剂在体内产生和增强免疫反应。临床数据表明，Shingrix在50至69岁有效率为97%，70岁以上有效率仍然高达为91%；Zostavax在50至69岁有效率为70%，整体有效率为51%，Shingrix的有效性要优于Zostavax。但Shingrix会引起更多全身反应，如头痛、发烧、肌肉疼痛（肌痛）、疲劳、胃痛或恶心，不良反应的比例大于1/6，其中头痛和疲劳的比例大于45%，Zostavax的不良反应比例显著更低。与Shingrix相比，Zostavax的安全性更好。读书会读书会以“搭建读书平台，推进读书交流、营造读书氛围”为宗旨，通过开展读书活动，提高生物制品人才的专业素养，开拓视野，增加阅历，促进大家的个人发展，让读书会成生物制品圈的一个文化制高点，引导和形成专业同行学习的氛围,为大家的交流不断注入新的活力。加小编微信号cbp510，了解参与活动的相关规则，请注明“读书会”。▍带状疱疹减毒活疫苗(ZostervaccineLive，ZVL)1、Zostavax该疫苗是由Merck公司生产的带状疱疹减毒活疫苗由VZVOka株制备，每剂病毒含量不少于19400PFU，大约比水痘疫苗高10倍。2006年5月在美国获得批准用于预防带状疱疹及相关疾病，随后在欧盟、加拿大、澳大利亚和亚洲及中东的大多数国家(＞50个国家)也获得批准，但尚未在中国获批，该疫苗为单剂皮下注射，保护效力为51.3%，预防PHN的保护效力为66.5%，随着年龄增加疫苗有效性及其免疫原性下降，预测接种后4～12年保护效力下降为0。2006年5月疫苗获批上市，是第一种常规推荐用于老年人的减毒活疫苗，用于≥60岁健康人群接种预防带状疱疹。免疫接种程序为皮下接种1剂。直到2007—2010年ZVL在50～59岁人群中保护效力达69.8%后多个国家调整接种人群为≥50岁。2、NBP608NBP608是韩国SK生物科学公司开发了一种新的减毒带状疱疹病毒，利用与Zostavax相同的MRC-5细胞株与Oka病毒株一起生产的，旨在提供与Zostavax一样的带状疱疹防护作用，以解决疫苗供应不足的问题。初期的非临床研究表明，NBP608对于鼠、狗、豚鼠无毒无害，其在豚鼠体内的免疫原性与水痘（Varivax）和带状疱疹（Zostavax）疫苗相当。对韩国成年人进行的NBP608临床研究表明，此疫苗安全、耐受性好，免疫原性方面并不逊于Zostavax，且可诱导老年人产生较强的免疫应答。但由于此疫苗研发时间尚短，其长期免疫原性、有效性、安全性，以及与重组带状疱疹疫苗的比较尚无报道。▍重组带状疱疹疫苗(recombinantzostervaccine，RZV)1、ShingrixShingrix是一种带状疱疹重组亚单位疫苗，由葛兰素史克公司研发，2017年10月由美国FDA批准用于年龄≥50岁人群带状疱疹的预防，是第二个被FDA批准上市的带状疱疹疫苗，于2019年5月在中国获批上市，成为国内首个带状疱疹疫苗。疫苗的用法为接种两剂，中间间隔2-6个月。该疫苗在≥50岁、≥70岁人群中预防带状疱疹的保护效力分别为97.2%、89.8%，预防PHN的保护效力分别为91.2%、88.8%；预测接种RZV后19年的效力下降为0。Shingrix主要成分为包裹在脂质体制剂中的50μg重组VZV糖蛋白E(glycoproteinE，gE)和AS01B佐剂系统。gE为VZV病毒包膜的主要成分，gE特异性抗体及其特异性CD4+T细胞是机体抗VZV免疫应答的重要组成部分。AS01B佐剂内含50μg MPL与50μg皂树树皮提取物QS21，可与gE进行协同作用，更有效地刺激机体进行免疫应答，预防带状疱疹及其并发症。对接种者体内疫苗免疫反应的研究，通过检测gE特异性CD4+T细胞的表达及gE特异性抗体的浓度。▍用于预防带状疱疹的水痘疫苗在日本，预防儿童水痘的Oka株冻干粉水痘减毒活疫苗于1986年开始投入使用，这种水痘疫苗含有23000-95000PFU的减毒活疫苗病毒，在2016年被日本批准用于降低本国50岁以上人群的带状疱疹风险。但由于应用范围有限，其有效性、安全性以及相应免疫学改变研究有限。目前在我国，水痘疫苗主要用于降低儿童水痘及其并发症的发生，而带状疱疹疫苗仍未进行临床应用。▍热灭活带状疱疹疫苗热灭活带状疱疹疫苗由默克公司研发，研究始于20余年前，但目前尚未获批。热灭活疫苗是水痘减毒活疫苗的灭活剂型，在生产中去除了病毒DNA，以规避接种后疱疹病毒潜在的致病、致癌等风险。旨在用于健康人群及免疫缺陷人群的带状疱疹预防。热灭活疫苗的Ⅰ期临床试验，招募霍奇金淋巴瘤患者，患者分别在造血干细胞移植前后按免疫程序接种4剂量热灭活疫苗，结果显示，该疫苗可明显降低带状疱疹的发病率(试验组13%、对照组30%)，此后也有研究在免疫缺陷患者，如接受自体造血干细胞移植者、接受异体造血干细胞移植者、HIV感染者、血液恶性肿瘤以及恶性实体瘤患者患者人群中证实了热灭活疫苗第的免疫原性及安全性。2010年开展的Ⅲ期临床试验，召集1230名接受自体造血干细胞移植成年患者，给予4剂量热灭活疫苗接种，结果显示热灭活疫苗对带状疱疹、带状疱疹并发症、PHN的保护效力为分别为64%、74%及84%。目前尚未见关于热灭活带状疱疹疫苗保护力持续性的数据报道。关于热灭活疫苗的安全性，对受试者接种第4针后随访28天，观察到严重不良事件发生率为33%，其中与疫苗相关的严重不良事件发生率为1%，均与安慰剂组无差别，未出现疫苗相关死亡事件，疫苗注射部位局部不良反应均为轻微。以上研究数据说明热灭活疫苗在免疫缺陷人群中具有预防带状疱疹的中等效力，并具有良好的安全性，后续仍需要进一步的研究以对其保护效力、免疫原性、安全性等进行确认。▍国产带状疱疹疫苗研究进展国内共有多款临床阶段在研带状疱疹病毒疫苗。除百克生物外，上海所与长春祈健的带疱疫苗技术路径均为减毒活疫苗，临床Ⅱ期及获批临床阶段。江苏中慧元通与绿竹生物的带状疱疹疫苗采用重组蛋白（CHO细胞）路径。国内部分企业投入新一代带状疱疹疫苗技术研发，如沃森生物与艾博生物共同合作开发的mRNA带状疱疹疫苗，康希诺与牛津大学詹纳研究所联合研发的基于病毒载体平台技术的CSB016-带状疱疹疫苗，目前均处于临床前研究阶段。百克生物带状疱疹疫苗研发进度国内第一，有望在2023年上市销售。百克生物在研的带状疱疹疫苗于2014年6月获批临床，为国内最早获得临床批件的疫苗，2019年8月进入临床3期。与竞品相比，百克产品进展领先优势明显，目前已完成3期临床工作，有望于近期报产，有望于2023年获批上市，且能维持4-5年的国产独家地位，见图5和表1。图5. 国内带状疱疹疫苗研究进展（未统计长生生物）从研发进展来看，进入临床Ⅲ期的仅有百克生物和长春长生生物两家，但长生生物由于疫苗事件已停止相关研发。百克生物的带状疱疹疫苗于2019年12月进入Ⅲ期临床试验，2022年4月申报生产获得受理，有望于22年底到23年初获得上市批准，因而有望成为第一个获得上市批准的国产带状疱疹疫苗企业，同时在较长时间内保持国产独家。表1. 国内带状疱疹疫苗研究汇总▍总结疫苗接种是预防带状疱疹及其并发症的唯一有效手段，目前带状疱疹疫苗的研发方向主要是减毒活疫苗和亚单位疫苗。减毒活疫苗在国际上被批准上市最早，获得了较多的临床数据积累，对带状疱疹及其并发症具有良好的预防效果，但尚未在国内获批，其活病毒的潜在致癌性及保护效力随时间衰减等问题也不容忽视。亚单位疫苗已在中国获批，其具有理想的有效性、免疫原性安全性，并可应用于免疫功能低下的患者。随着中国公共卫生事业的发展，对带状疱疹的流行病学、疾病负担等研究的不断深入，带状疱疹疫苗的应用必将为疾病预防、改善老年人生活质量及减轻老年人疾病负担等起到重要作用。参考资料[1]中国疾控中心.厦门大学等多单位联合攻关，首次获得了水痘带状疱疹病毒衣壳的结构细节；https://www.chinacdc.cn/gwxx/202009/t20200910_219043.html[2]Gershon AA, Breuer J, Cohen JI, et al. Varicella zoster virus infection. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15016. Published 2015 Jul 2. doi:10.1038/nrdp.2015.16[3]邓慧杰,刘芳勋.我国带状疱疹流行病学特征及疫苗免疫规划研究进展[J].中国继续医学教育,2021,13(19):135-138.[4]Freer G, Pistello M. Varicella-zoster virus infection: natural history, clinical manifestations, immunity and current and future vaccination strategies. New Microbiol. 2018;41(2):95-105.[5]李志君,扈馨月,殷雨天,蒋玲玲,李波.重组水痘-带状疱疹病毒疫苗的研究进展[J].中国生物制品学杂志,2015,28(03):317-321+325.[6]Johnson RW, Levin MJ. Herpes Zoster and Its Prevention by Vaccination. Interdiscip Top Gerontol Geriatr. 2020;43:131-145. doi:10.1159/000504484[7]中国医师协会皮肤科医师分会带状疱疹专家共识工作组. 带状疱疹中国专家共识 [J]. 中华皮肤科杂志, 2018, 51(6): 403-8.[8]LI Y, AN Z, YIN D, et al. Disease Burden Due to Herpes Zoster among Population Aged >/=50 Years Old in China: A Community Based Retrospective Survey [J]. PLoS One, 2016, 11(4): e0152660.[9]Dayan RR, Peleg R. Herpes zoster - typical and atypical presentations. Postgrad Med. 2017;129(6):567-571. doi:10.1080/00325481.2017.1335574识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。