Rift Valley Fever

▲ 详细日程见文末 ▲1摘要在过去的两个世纪里，动物-人类界面在疫苗学的进步中发挥了核心作用。许多传统的兽医疫苗是通过生长，减弱，灭活和分离感兴趣的病原体而开发的。虽然这些方法非常成功，但我们已经达到了一个程度，它们在很大程度上已经用尽，需要替代方法。此外，尽管亚单位疫苗具有增强的安全性，并为接种疫苗和感染动物（DIVA）方法之间的联合区分创造了机会，但直到最近，它们的功能在很大程度上仅限于可以通过体液免疫控制的疾病。我们现在拥有新一代佐剂和递送系统，除了高滴度抗体应答外，还可以引发CD4+T细胞和/或CD8+T细胞应答。我们回顾了当前的疫苗平台技术，描述了它们在兽医疫苗学中的作用，并讨论了如何了解它们的行动方式，以便对其部署做出明智的决定，为一种健康带来更广泛的益处。2简介疫苗学植根于一系列经验性发现和技术创新，这些发现和创新逐渐改变了疫苗的设计和交付方式，以预防和控制疾病。动物-人类的交互一直是一个疫苗学进展的基本要素，从爱德华·詹纳（EdwardJenner）使用牛痘作为人类天花疫苗，到从牛结核杆菌中衍生出卡介苗（BCG）作为人类结核病疫苗，再到通过对动物和人类病原体进行基因操作来创建新型疫苗载体。根据技术发展，疫苗学历史大致分为两个阶段。第一个阶段是经验时代，反映了依靠分离、减毒、灭活和分离目标病原体以产生疫苗抗原的试错法。尽管这些方法本质上是“有根据的猜测”，特别是在了解保护性宿主免疫反应方面，但它们仍然非常成功，目前使用的大多数人类和兽用疫苗都是通过这种方式开发的。20世纪70年代初重组DNA技术的出现是一个重大进步，影响了生物学的所有领域。这与用于处理数据的信息技术创新相吻合，标志着所谓的理性疫苗开发时代的开始，提供了合成基因序列的能力，操纵病原体基因组并以与自然感染期间表达的格式密切相似的形式表达重组蛋白质，消除了对病原体生长的依赖。我们现在所处的时代，新的疫苗技术正在迅速发展和在人类和一系列兽医物种中进行测试，有机会减少我们对小型啮齿类动物作为生物医学模型的依赖，并了解更多关于不同物种疫苗安全性和有效性的知识。这对于跨越物种障碍的人畜共患病病原体的疫苗接种尤其有价值。我们仍然需要从动物和人类的角度了解宿主-病原体相互作用和对人畜共患病病原体的免疫反应，但通过解决这个问题，我们可以产生可用于新型疫苗开发的知识，造福动物和人类健康，即所谓的“一种健康疫苗学”方法。在这里，我们回顾了历史上支持疫苗设计的关键技术进步，我们阐述了疫苗平台技术的定义，并在兽医疫苗学和全球“全健康”议程的背景下对其进行讨论。3动物-人类交互的疫苗学詹纳在18世纪末的实验证明牛痘可以作为一种安全和保护性的人类天花疫苗，这是医学上的一个里程碑，使得世界卫生组织（世界卫生组织）于1980年认证全球根除天花。从詹纳的实验到路易斯·巴斯德在疫苗学领域的下一个重要里程碑，中间差不多有100年的时间。在19世纪末，巴斯德偶然发现，意外减毒的多杀性巴氏杆菌可以预防鸡霍乱。这促使他开发了第一种故意减毒的疫苗，不是针对鸡霍乱的，而是针对另一种动物疾病炭疽热。他证明，接种经温度处理的炭疽杆菌可以保护反刍动物免受实验性毒力杆菌的攻击。这是第一种针对人畜共患病病原体的疫苗，可导致动物和人类致命感染。巴斯德的发现引发了细菌疾病减毒疫苗开发的迅速发展。这是由于在实验室中分离和培养细菌的能力，这先于病毒的生长能力。第一个狂犬病疫苗是一个值得注意的例外，因为它基于感染组织的匀浆，而不是培养。这很快就被用于梭菌疾病的第一个灭活和亚组分类毒素疫苗所取代。这些疫苗比活疫苗具有安全优势，但免疫原性较低，因此需要加入佐剂以激活有效的免疫反应。20世纪中叶组织培养技术的出现为这些方法应用于开发病毒疾病的减毒活疫苗和灭活疫苗铺平了道路。这导致了兽医疫苗学最伟大的成就之一，即基于普劳赖特组织培养牛瘟疫苗（TCRV）在全球根除牛瘟。至关重要的是，疫苗根除计划得到了诊断能力和麻疹病毒系统发育创新的支持。表1总结了动物-人类界面疫苗学的主要成就。表1. 动物-人类交互疫苗学具有里程碑意义的技术进步，带来“全健康”的共同利益。兽医疫苗学领域的重大技术进步和成就，导致在兽医疫苗立法中纳入了平台技术主文件（PTMF）。有关疫苗开发的完整历史，请参阅参考文献[1]。有关目前使用不同平台技术的已获许可的商业兽用疫苗的信息，请参阅参考文献[16]。缩写词：APHIS：动植物卫生检查局；EMA：欧洲药品管理局；兽用医药产品委员会；FeLV：猫白血病病毒；IHNV：传染性造血坏死病毒；TCRV：组织培养牛瘟疫苗；USDA：美国农业部。*(https://www.aphis.usda.gov/animal_health/vet_biologics/publications/memo_800_213.pdf)；**（https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-datarequirements-vaccine-platform-technology-master-files-vptmf_en.pdf）4全健康世界卫生组织（世界卫生组织）将“全健康”定义为“一种设计和实施计划、政策、立法和研究的方法，在这种方法中，多个部门进行沟通和合作，以实现更好的公共卫生成果(https://www.who.int/news-room/questions-and-answers/item/one-health).新冠肺炎大流行加强了“全健康议程”的重要性，以及为什么我们不能孤立地看待人类健康、动物健康和环境健康。世界卫生组织特别强调，人畜共患病是“全健康”方法特别相关的一个领域。人畜共患病原体占新出现的人类感染的75%，对动物健康、人类健康和粮食安全构成重大全球威胁。世界卫生组织与联合国粮食及农业组织（粮农组织）和世界动物卫生组织（动物卫生组织）密切合作，促进采取多部门办法应对动物与人之间的公共卫生威胁。动物卫生组织是动物和动物传染病研究战略联盟（STAR-IDAZ）国际动物健康研究联合会（IRC）的合作伙伴之一，该联合会协调全球动物研究，以加快疾病控制工具和战略的交付(https://www.star-idaz.net/).这包括一个交互式通用研究路线图，以指导优先疾病缺口分析驱动的疫苗开发。这可以与公开的交互式在线工具结合使用，该工具旨在从疫苗目标产品简介（TPP）的识别到发现、产品开发和注册过程，识别兽医疫苗开发中的瓶颈。这些交互式在线工具中描述的疫苗开发研究阶段关键步骤的总结路线图如图1所示。图1.疫苗开发研究路线图摘要 从疾病鉴定到原型疫苗开发的路线可以定义一系列步骤，包括病原体的特征、宿主免疫反应、抗原生产、抗原递送、安全性和有效性的评估。确定最终疫苗目标产品概况（TPP）并影响路线图进展的多个因素如图2所示。兽用疫苗开发的完整互动研究路线图可以在参考文献中找到。后期疫苗开发和注册的管道也可以在参考文献中找到。5疫苗平台技术疫苗平台技术被定义为利用共同骨架或载体为针对不同疾病的疫苗提供特定抗原的技术。这包括（但不限于）欧洲药品管理局（EMA）兽医用药品委员会（CMVP）定义的基于蛋白质（例如病毒样颗粒[VLP]），基于载体（例如病毒，细菌，原生动物），基于核酸（例如DNA和RNA）和基于复制子（例如自扩增RNA）(https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-datarequirements-vaccine-platform-technology-master-files-vptmf_en.pdf)。疫苗平台技术的这一具体定义与EMA CMVP战略直接相关，该战略将疫苗平台技术主文件（PTMF）纳入其兽医法规。该战略的基本目标是通过减少行政监管负担，同时确保最高水平的人类和动物健康和环境保护，加速免疫兽医药品（IVMP）的开发。这将通过将PTMF作为IVMP档案的独立组成部分来实现，无论引入何种抗原，其基本上都不会改变。因此，一旦获得认证，PTMF可以用于利用通用平台技术的不同疫苗提交。EMA CMVP发布的疫苗PTMFs数据要求指南于2022年1月28日生效。这些准则的基本原则已经被人畜共患预期和防备倡议（ZAPI）采用。ZAPI是由创新药物倡议支持的欧盟公私合作伙伴关系，并为一种新型多聚体蛋白质支架颗粒（MPSP）平台技术起草了PTMF，该技术是其“一种健康方法”战略的一部分。MPSP平台技术正在用于开发针对中东呼吸综合征（MERS）病毒（人畜共患）、裂谷热（RVF）病毒（人畜共患）和施马伦贝格病毒（人畜共患潜力）的疫苗。在这篇综述中，我们正在研究2022年采用的EMA CVMP疫苗平台技术的定义。2018年，美国农业部（USDA）动植物健康检查局（APHIS）发布了含有使用通用平台从感兴趣基因表达的抗原的兽医疫苗许可证指南(https://www.aphis.usda.gov/animal_health/vet_biologics/publications/memo_800_213.pdf）。美国农业部动植物检疫局指南也旨在加快使用已建立的平台生产的兽医疫苗的监管过程，但没有以与欧洲药品管理局CVMP指南相同的方式指定PTMF（表1）。尽管兽用疫苗的开发时间通常比人类疫苗短（3-6年，而不是10-15年），但新冠肺炎大流行表明，在需要时，使用平台技术开发人类疫苗的监管流程可以得到简化，兽用疫苗PTMF的采用将进一步缩短这一过程。疫苗开发的起点是构建一个TPP（图2）。这可作为决策工具，以确保最终产品满足最终用户的期望，否则疫苗不太可能被部署。安全性始终是最重要的，需要有效性，但许多其他因素影响疫苗开发。这些因素的相对影响取决于所讨论疾病的影响、感兴趣的物种以及是否存在替代疾病控制方法，如生物安全和诊断。不应孤立地看待替代方法与疫苗接种的关系。事实上，区分接种疫苗和免疫动物的能力（DIVA）可能是制定针对牛结核病等疾病的疫苗部署政策的主要因素。新的疫苗平台技术能够引发高水平体液和细胞免疫反应，并同时提供多种已确定的抗原，这为结合DIVA方法预防和控制兽医疾病创造了令人兴奋的机会，包括以多种血清型存在的病原体。图2.影响兽医疫苗学平台技术部署的因素 疫苗目标产品概况（TPP）的构建规定了成功疫苗的理想特征，应在早期研发阶段建立。安全性和有效性是至关重要的总体标准。一旦确定了TPP，多种因素会影响新疫苗的设计和最终被终端用户接受。缩写：TPP，目标产品概况；DIVA，感染动物与接种动物之间的区别。6基于蛋白质的疫苗平台技术(a). 表达系统大肠杆菌是第一个被广泛研究用于重组蛋白表达的表达系统，也是第一个用于保护猫免受猫白血病病毒（FeLV）感染的原核表达兽用疫苗的首选系统。FeLV gp70表面蛋白在大肠杆菌中表达，与氢氧化铝和Quil A（一种纯化的皂苷衍生物）一起交付，通过在接种后引发强烈的体液和回忆反应成功保护猫。这种疫苗在许多方面都很突出，尤其是因为30年来仍然没有抗逆转录病毒人类疫苗。大肠杆菌是一种非常成功的蛋白质表达系统，但疫苗抗原的一个缺点是表达的重组蛋白可能无法反映天然蛋白的构象，因此无法引发保护性反应。对于构象和糖基化对保护很重要的抗原，酵母、昆虫或哺乳动物细胞等真核表达系统是首选。酵母表达已被用于人类疫苗（在纳米颗粒部分描述），但迄今为止尚未广泛用于兽医疫苗生产。相比之下，感染了杆状病毒载体的卵巢昆虫细胞表达了感兴趣的抗原，导致了许多兽医疫苗的产生。杆状病毒具有很强的启动子，导致感染细胞内重组蛋白的高产量。此外，昆虫细胞表达的重组蛋白经历翻译后修饰，包括糖基化、磷酸化和信号肽切割。虽然糖基化与哺乳动物细胞中产生的不同，但该平台已成功用于生产针对猪圆环病毒2型和猪瘟等疾病的商业疫苗。哺乳动物或禽类细胞可以说是表达兽用病毒疫苗重组蛋白的最佳手段，因为它们最有可能模拟宿主在自然感染过程中遇到的抗原结构和糖基化模式。然而，迄今为止研究的许多哺乳动物细胞表达系统都面临着与表达稳定性差和抗原产量低有关的技术困难。虽然中国仓鼠卵巢（CHO）细胞往往是哺乳动物表达细胞系的首选，但已采用其他几种细胞系，如幼年仓鼠肾（BHK）细胞、人胚胎肾（HEK）细胞和Vero细胞。基于植物或植物细胞培养的表达系统具有快速大规模廉价生产相对大量重组蛋白的优势。第一种在烟草植物中使用这种表达系统的许可疫苗是针对家禽新城疫病毒（NDV）感染的疫苗，并且已经在许多物种中进行了其他兽用疫苗应用的研究，包括传染性支气管炎病毒（IBV）、传染性法氏囊病病毒（IBDV）、ETEC、牛病毒性腹泻病毒（BVD）和牛疱疹病毒。（b）佐剂蛋白质亚基疫苗的成功取决于这些蛋白质的配制和递送方式，以引发安全有效的免疫反应。基于矿物盐的佐剂已被广泛用于人类和兽医学，具有出色的安全性，主要似乎刺激体液免疫，尽管其确切作用机制尚不清楚，但似乎在动物和人类之间有所不同。兽用疫苗中使用的新一代佐剂包括各种油包水（W/O）、水包油（O/W）和水包油包水（W/O/W）的乳液制剂、皂苷、聚合物、Toll样受体（TLR）激动剂和各种细胞因子[19]。这些配方的引入得到了对其作用模式的详细免疫学知识的支持。特别有趣的是，矿物盐基佐剂无法刺激多种物种的细胞免疫反应。例如，一种基于免疫刺激复合物（ISCOM）的疫苗已被证明可以引发细胞回忆反应和以马体内IFN-c产生为特征的Th-1型免疫力，脂质体制剂可以引发猪体内的细胞毒性CD8 + T细胞反应，油包水乳液可以引发以绵羊体内IFN-c产生为特征的Th-1型免疫力，而传统的矿物盐基佐剂无法实现这些效果。(c).纳米颗粒有效刺激免疫反应的另一种系统是以20-100nm大小的颗粒形式递送重组蛋白。这包括由自组装成模仿病毒大小和形状但缺乏遗传物质的结构的分子组成的病毒样颗粒（VLP），以及可以由有机或无机材料构建的可生物降解的聚合物纳米颗粒。1986年，第一种使用重组DNA技术的许可疫苗也碰巧是第一种VLP疫苗，非凡的技术成就。重组乙型肝炎表面抗原（HBsAg）是在酵母中表达并组装成直径为22nm的VLP。之前的乙型肝炎疫苗是基于从受感染供体的血浆中收集的灭活病毒。重组疫苗不仅更容易生产，更安全，而且更具免疫原性，引发更高滴度的中和抗体(https://www.nature.com/articles/d42859-020–00016-5)。我们现在知道VLP被树突状细胞吸收，刺激CD4+和CD8+T细胞诱导对靶抗原的细胞和体液免疫应答，解释了它们的高免疫原性。VLP可以使用细菌，酵母，植物和哺乳动物细胞产生，但迄今为止最合适的系统是昆虫细胞表达。这是猪圆环病毒2（PCV2）VLP疫苗的首选系统，该疫苗基于在昆虫细胞中表达的PCV2重组衣壳蛋白。VLP的免疫刺激特征加上表达系统的选择使其成为针对兽医物种中一系列病原体的疫苗设计的流行选择。它们已被证明在猪的PCV2等主要增强策略中是有效的，但也被证明可以在单次注射后保护鸡免受H7N9流感的致命攻击。聚合物纳米粒子可以由天然（chi-tosan）和合成（聚酯，聚酸酐和聚[二甲基硅氧烷]）材料合成，并用于递送包裹的抗原，这些抗原到达淋巴系统以在引流淋巴结中呈递，并在单次注射后诱导体液和细胞免疫。这项相对较新的兽医疫苗学技术正在评估由一系列病毒和细菌病原体引起的疾病，包括牛病毒性腹泻病毒（BVDV-1），牛呼吸道合胞病毒（BRSV），牛副流感3（BPI3V），牛腺病毒，牛疱疹病毒-1（BHV-1），鸟分枝杆菌亚种副结核，流产布鲁氏菌和边缘无浆体。7疫苗载体平台针对新型冠状病毒肺炎大流行启动的疫苗开发计划的成功证明了病毒载体疫苗平台在人类医学中的适应性和功能。然而，使用载体技术的疫苗在三十多年前首次引入兽医学，现在涵盖了一系列病毒，细菌和原生动物载体平台技术。最广泛使用的载体平台技术是基于病毒的技术。兽医疫苗学的大多数早期研究集中在复制大型DNA病毒，特别是痘病毒，疱疹病毒和腺病毒。选择这些基因是因为它们能够掺入外源基因而不影响其感染性或体内复制能力。20世纪80年代，通过将病毒糖蛋白G插入痘病毒痘苗中并以口服诱饵的形式传递给野生动物，开发了一种狂犬病疫苗（表1）。这种疫苗在欧洲和美国都导致了野生动物狂犬病的虚拟根除，通过减少狂犬病向人类的传播，这对一种健康来说是一个巨大的成功。牛痘也被探索（但尚未获得许可）用于许多其他兽医疾病，包括猪瘟、传染性胃肠炎、猪流感、禽传染性支气管炎、猫白血病和新城疫。尽管取得了这些成功，但使用痘苗作为载体仍存在许多潜在的问题，其中包括在野外条件下与其他痘病毒重组的担忧，尽管在天花根除运动中有着良好的记录，偶尔会出现不良反应。改良的安卡拉痘苗（MVA）是一种特征非常明确的痘苗减毒衍生物，它通过在禽细胞中重复传代而失去了在哺乳动物细胞中复制的能力，增加了其作为疫苗载体的安全性。实验性MVA二价疫苗已被证明可以保护绵羊免受裂谷热（RVF）和蓝舌病病毒（BTV）的侵害，许多其他痘病毒已被评估为兽医疫苗学的载体，包括金丝雀痘和禽痘，它们已成功用于许多商业禽类和哺乳动物疫苗。尽管它们被广泛使用，但对痘病毒载体在不同兽医物种中诱导免疫的确切免疫机制知之甚少。最值得注意的是，尽管它们在诱导中和抗体方面明显有效，但它们对细胞免疫的影响尚不明确。腺病毒作为人类基因传递的潜在载体已被广泛研究，因此其特性已被充分了解。它们具有高度可操作性，可以改变其复制能力，细胞趋向性，免疫原性和插入感兴趣的抗原，使其成为一种非常便携的疫苗平台技术。一系列人类和动物病毒已被评估为潜在的疫苗载体，可能最值得注意的是复制缺陷型黑猩猩腺病毒ChAdOx1和人类腺病毒血清型26（Ad26）载体，用于接种人类抗SARS-CoV-2。腺病毒的一个特殊特征是它们能够感染或转导骨髓细胞，激活先天免疫感觉机制，并通过MHC I类和II类的有效抗原加工和呈递触发适应性免疫，导致CD8+和CD4+T细胞和B细胞活化，产生针对感兴趣抗原的高抗体滴度和效应细胞免疫。根据所讨论的疾病，对每个平台引发的细胞效应机制的详细了解可以为其部署提供信息。值得注意的是，用于控制COVID-19大流行的腺病毒载体指导细胞对Th-1型谱的反应，其特征在于产生IFN-c，TNF-α和IL-2，与保护性宿主对SARS-CoV-2感染的反应相关。尽管迄今为止腺病毒载体尚未广泛用于兽医物种，但潜力明显存在，目前正在开发各种疫苗。有趣的是，SARS-CoV-2 ChAdOx1疫苗推出最终采用的主要加强策略部分基于免疫猪的免疫学读数，这是一个实践中健康疫苗学的一个很好的例子。ChAdOx1载体也被用于通过引发中和抗体成功地保护反刍动物免受RVF流产的影响，作为单次疫苗。同样的疫苗主种子病毒（用于生产疫苗的病毒原种）也被用于开发人类疫苗以防止RFV，这是控制人畜共患病原体的常见疫苗设计对健康有益的另一个例子。基于载体的疫苗的单次免疫方案的许多优点之一是避免了抗载体免疫。几项研究表明，预先存在的对人类Ad5的免疫力降低了其载体能力对人类免疫HIV和埃博拉病毒的功效，并且抗Ad中和抗体和抗Ad T细胞可以阻止转导并杀死转导的细胞。然而，抗载体免疫对靶抗原反应的影响绝不是确定的。使用同源载体（水泡性口炎病毒[VSV]）接种人类预防拉沙热，然后接种埃博拉病毒，即使接受者有可检测的抗VSV反应，也能预防埃博拉病毒。随着SARS-CoV-2疫苗的推出和COVID-19大流行的同步发展，我们现在看到了抗载体免疫数据的出现。有迹象表明，抗载体免疫可能会影响抗SARS CoV-2的尖峰反应，但也有数据表明，可检测到的抗载体对Ad26的反应并不相关。接种疫苗后有抗尖峰反应，这表明我们在抗载体免疫方面还有很多需要学习的地方。这些知识对于告知单次加强，初次加强和多次加强疫苗方案非常有用。减毒疫苗可以通过诱导对主要靶标和不同病原体的外源抗原的免疫来适应作为多价疫苗“载体”。这是使用黄热病疫苗作为插入外源基因的骨架的新型平台技术的基础，以诱导对登革热病毒，西尼罗河病毒和日本脑炎病毒的伴随保护。这种方法已成功用于兽医疫苗学。火鸡疱疹病毒（HVT）是家养火鸡中普遍存在的非致病性病毒，被归类为马立克氏病病毒（MDV）中的第三种血清型。HVT在鸡中也是非致病性的，但它确实诱导了一种病毒血症，这种病毒血症与诱导针对MDV1的保护性免疫应答有关，并且自20世纪60年代末以来一直被用作针对马立克氏病的活疫苗。HVT已被修饰以表达其他病原体的抗原，以产生针对马立克氏病和其他家禽疾病（如新城疫，传染性法氏囊病和传染性喉气管炎）的多价疫苗。这些多价载体疫苗已经建立了一个新的标准，为最终用户提供了方便的分娩和同时保护免受重要家禽病原体的侵害。细菌和原生动物也被研究作为兽医疫苗载体的潜力。它们激活病毒免疫反应的不同分支，并可以通过不同的部位感染，如粘膜。其中一种细菌是鼠伤寒沙门氏菌，它与大肠杆菌有关，因此接合、转化和转导系统是众所周知的。最近，一种利用重组减毒沙门氏菌疫苗技术的疫苗已被开发出来，可以通过饮用水或喷雾来控制由a型产气荚膜梭菌引起的鸡坏死性肠炎(https://www.huvepharma.com/news/article/huvepharma-inc-introducesnew-vaccine-to-combat-necrotic-enteritis/).研究开发家禽疫苗的另一种潜在载体平台技术是基于顶复门寄生虫，如Eimeria。目前正在探索这种方法来开发针对空肠弯曲杆菌、弓形虫、传染性法氏囊病、坏死性肠炎以及可能的其他艾美耳球虫物种的疫苗。虽然目前还没有使用该平台技术的许可疫苗，但该方法提供了利用低成本大规模疫苗递送方法（孵化场喷雾、水中和饲料中）进行内源性和多种外源性抗原递送以对抗各种家禽病原体的可能性。8核酸疫苗平台核酸疫苗基于编码目标抗原的DNA或RNA，并且可以以各种形式递送以诱导免疫反应。2005年，第一种获得许可的核酸疫苗是一种兽医DNA疫苗，用于保护加拿大大西洋鲑鱼免受传染性造血坏死病毒疾病的侵害（表1）。尽管随后的DNA疫苗已被许可用于鱼类和马，但它们尚未在兽医物种中广泛应用。新冠肺炎大流行后，第一种人类DNA疫苗获得了许可，这种疫苗可以使用压在皮肤上的高压无针设备进行注射，为大规模疫苗接种提供了实际优势。与DNA疫苗相比，人们越来越关注RNA。由于RNA固有的不稳定性，人们对这种方法持一定程度的怀疑态度。然而，通过细胞膜稳定和递送RNA以翻译靶抗原的技术进步为疫苗设计开辟了新的途径。这种方法的起源可以追溯到20世纪80年代末，当时信使核糖核酸链与脂肪滴混合，并输送到人体细胞中合成蛋白质。这导致了信使核糖核酸可能是一种疫苗平台技术的概念，但最初的吸收是有限的。又一次，新冠肺炎大流行加速了两种新的人类mRNA疫苗的开发和紧急批准。这些疫苗基于编码严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型刺突蛋白的信使核糖核酸，该刺突蛋白在脂质纳米颗粒中配制，用于保护性递送至胞质溶胶。两种疫苗都能诱导高滴度的中和抗体，其中最主要的策略诱导的抗体滴度超过了在新冠肺炎恢复期血清中观察到的抗体滴度。与基于腺病毒载体的新冠肺炎疫苗一样，mRNA疫苗也诱导具有类似Th-1型偏倚的CD4+和CD8+细胞免疫，尽管这些细胞反应的程度似乎更低，更依赖于加强剂量。这些知识支持对这些平台未来部署的知情决策，包括它们在兽医疫苗学中的应用。值得注意的是，到目前为止，还没有获得许可的兽医信使核糖核酸疫苗。一个相关的平台是基于基因工程复制子的自我扩增（sa）RNA，可以作为病毒复制子颗粒（VRP）递送，saRNA包装在病毒颗粒中，或作为体外转录后产生的完全合成的saRNA。与常规mRNA相比，这些saRNA可以在较低剂量下表达更高水平的抗原，提供潜在的成本效益。一种基于甲病毒的saRNA载体，衍生自委内瑞拉马脑炎病毒甲病毒，已被评估用于兽医应用，并且是美国农业部批准的两种商业猪疫苗的基础，用于控制传染性猪流行性腹泻和猪流感。至于病毒载体，saRNA具有诱导对平台本身扩增过程所涉及基因产物的免疫的理论风险。9兽医疫苗学的机遇新冠肺炎大流行迅速加速了平台技术在人类医学中的应用。伦敦卫生与热带医学院运营的疫苗跟踪器显示，目前有300多种疫苗正在研发中，其中100多种正在进行临床试验(https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/).其中包括（但不限于）本文所述的平台技术（蛋白质亚基、VLP、病毒载体、DNA和RNA）。这些努力的一个前所未有的科学成果将是详细了解这些不同平台在保护和相关免疫反应方面如何对抗同一疾病。这将为这些平台在人类和兽医疫苗学中的未来部署做出明智的决定，从而带来巨大的“全健康”效益。正如我们所见，不同的平台技术诱发不同类型的免疫反应。利用这些信息，结合对病原体的了解、宿主保护性免疫反应的功能知识以及所需TPP的构建，可以对新型疫苗设计做出明智的决定（图2）。然而，关于兽类感染和疫苗接种免疫反应的综合数据的可用性仍然是一个可以改进的领域。这种研究因缺乏兽类免疫试剂而受到阻碍，但现在正在通过免疫工具箱等举措来解决这一问题。最终，这些研究将提供关于跨物种疫苗平台技术比较功能的详细知识，从而使“全健康”受益。最重要的是，兽医疫苗需要为最终用户所接受和部署。实用性不能被定义为一种特征，而是包含了许多可以直接相互影响的特征（图2）。例如，疫苗的购买成本将受到生产商品成本、引发保护性免疫所需的注射次数和必要交付基础设施（如冷链）的影响。因此，有效的单次注射疫苗可以通过鼻内接种诱导家畜的粘膜保护性免疫的可能性，如原型BSRV聚合纳米颗粒疫苗，是兽医疫苗平台技术的一个非常重要的进步。10结论因此，从这篇综述中可以清楚地看到，需要改进兽医专业知识，整合关于人畜共患病威胁的知识，这些知识可以转化为全球健康政策，以实现“全健康”的共同利益，包括疫苗接种。此外，我们需要意识到，只影响动物的非人畜共患病仍然对动物福利和粮食生产系统产生直接影响。它们还可以对环境和社会产生影响，影响公共卫生、福祉和环境，如气候变化。及时引入拟议的监管立法，有可能加快基于明确定义的平台技术的兽用疫苗的注册，为控制动物疾病和实现更广泛的“全健康”共同利益提供了令人兴奋的新机遇。参考资料：Entrican G, Francis MJ. Applications of platform technologies in veterinary vaccinology and the benefits for one health. Vaccine. 2022 May 3;40(20):2833-2840. doi: 10.1016/j.vaccine.2022.03.059. Epub 2022 Apr 2. PMID: 35382957.为了推动兽用生物制品行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展、乘风济海将于2024年4月17日-18日在南京共同举办“兽用生物制品研发和产业化大会”，系中国医药全产业链新资源大会（CBC大会）中的一个分领域专业会议。诚邀全国相关领域研究者共享学术盛会。名称：兽用生物制品研发和产业化大会时间：2024年4月17日-18日（周三-周四）地点：南京国际展览中心主办单位：生物制品圈、抗体圈、四叶草会展，乘风济海媒体支持：药时空、细胞基因研究圈报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请（严格审核通过）。大会日程注：大会日程以会议现场为准。中国医药全产业链新资源大会（CBC大会）是一场将“政、产、学、研、用、管、投”各方精英围绕全产业链新资源展开的合作大会，将于2024年4月16日-18日在南京国际展览中心举办。大会将主打“全产业链新资源对接”，围绕投资、立项、临床前研发、临床研究、生产、供应链国产化、销售、MAH合作、国际品种合作、公司股权合作与并购全产业链，为中国医药同仁带来全新的资源与商机。大会下设的同期会议包括：宠物药品、食品、保健品新资源大会兽用生物制品研发和产业化大会透皮技术研发生产与注册开年分享会吸入制剂研发、生产与注册新机遇新进展分享会中国改良新药与缓控释制剂全产业链合作大会多肽产业创新与发展大会新药典新型辅料与包材产品与技术交流会新药典新型实验室仪器与耗材实操演示交流会陆续更新中......识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

Plus, Olema and Novartis update an agreement for a breast cancer trial, and Roche shares long-term data for Vabysmo in macular edema. CEPI puts $25M into vaccine for Rift Valley fever: The Coalition for Epidemic Preparedness Innovation is giving $25.9 million to Wageningen Bioveterinary Research to advance a live-attenuated vaccine for Rift Valley fever into a Phase I/IIa trial. CEPI said Tuesday that heavy rain and flooding are linked to outbreaks of the virus, which is primarily spread by mosquitoes in sub-Saharan Africa. “A RVF vaccine will contribute to preparedness for potential virus emergence in yet unaffected regions like Europe,” WBVR’s Paul Wichgers Schreur said in a statement. — Jaimy Lee

Antiviral therapies are notoriously difficult to develop, as viruses can quickly mutate to become resistant to drugs. But what if a new generation of antivirals ignores the fast-mutating proteins on the surface of viruses and instead disrupts their protective layers? Antiviral therapies are notoriously difficult to develop, as viruses can quickly mutate to become resistant to drugs. But what if a new generation of antivirals ignores the fast-mutating proteins on the surface of viruses and instead disrupts their protective layers? "We found an Achilles heel of many viruses: their bubble-like membranes. Exploiting this vulnerability and disrupting the membrane is a promising mechanism of action for developing new antivirals," said Kent Kirshenbaum, professor of chemistry at NYU and the study's senior author. In a new study published Aug. 2 in the journal ACS Infectious Diseases, the researchers show how a group of novel molecules inspired by our own immune system inactivates several viruses, including Zika and chikungunya. Their approach may not only lead to drugs that can be used against many viruses, but could also help overcome antiviral resistance. The urgent need for new antivirals Viruses have different proteins on their surfaces that are often the targets of therapeutics like monoclonal antibodies and vaccines. But targeting these proteins has limitations, as viruses can quickly evolve, changing the properties of the proteins and making treatments less effective. These limitations were on display when new SARS-CoV-2 variants emerged that evaded both the drugs and the vaccines developed against the original virus. "There is an urgent need for antiviral agents that act in new ways to inactivate viruses," said Kirshenbaum. "Ideally, new antivirals won't be specific to one virus or protein, so they will be ready to treat new viruses that emerge without delay and will be able to overcome the development of resistance." "We need to develop this next generation of drugs now and have them on the shelves in order to be ready for the next pandemic threat -- and there will be another one, for sure," added Kirshenbaum. Drawing inspiration from our immune systems Our innate immune system combats pathogens by producing antimicrobial peptides, the body's first line of defense against bacteria, fungi, and viruses. Most viruses that cause disease are encapsulated in membranes made of lipids, and antimicrobial peptides work by disrupting or even bursting these membranes. While antimicrobial peptides can be synthesized in the lab, they are rarely used to treat infectious diseases in humans because they break down easily and can be toxic to healthy cells. Instead, scientists have developed synthetic materials called peptoids, which have similar chemical backbones to peptides but are better able to break through virus membranes and are less likely to degrade. "We began to think about how to mimic natural peptides and create molecules with many of the same structural and functional features as peptides, but are composed of something that our bodies won't be able to rapidly degrade," said Kirshenbaum. The researchers investigated seven peptoids, many originally discovered in the lab of Annelise Barron at Stanford, a co-author of the study. The NYU team studied the antiviral effects of the peptoids against four viruses: three enveloped in membranes (Zika, Rift Valley fever, and chikungunya) and one without (coxsackievirus B3). "We were particularly interested in studying these viruses as they have no available treatment options," said Patrick Tate, a chemistry PhD student at NYU and the study's first author. How peptoids disrupt viral membranes and avoid other cells The membranes surrounding viruses are made of different molecules than the virus itself, as lipids are acquired from the host to form membranes. One such lipid, phosphatidylserine, is present in the membrane on the outside of viruses, but is sequestered towards the interior of human cells under normal conditions. "Because phosphatidylserine is found on the exterior of viruses, it can be a specific target for peptoids to recognize viruses, but not recognize -- and therefore spare -- our own cells," said Tate. "Moreover, because viruses acquire lipids from the host rather than encoding from their own genomes, they have better potential to avoid antiviral resistance." The researchers tested seven peptoids against the four viruses. They found that the peptoids inactivated all three enveloped viruses -- Zika, Rift Valley fever, and chikungunya -- by disrupting the virus membrane, but did not disrupt coxsackievirus B3, the only virus without a membrane. Moreover, chikungunya virus containing higher levels of phosphatidylserine in its membrane was more susceptible to the peptoids. In contrast, a membrane formed exclusively with a different lipid named phosphatidylcholine was not disrupted by the peptoids, suggesting that phosphatidylserine is crucial in order for peptoids to reduce viral activity. "We're now starting to understand how peptoids actually exert their antiviral effect -- specifically, through the recognition of phosphatidylserine," said Tate. The researchers are continuing pre-clinical studies to evaluate the potential of these molecules in fighting viruses and to understand if they can overcome the development of resistance. Their peptoid-focused approach may hold promise for treating a wide range of viruses with membranes that can be difficult to treat, including Ebola, SARS-CoV-2, and herpes. In addition to Kirshenbaum, Tate, and Barron, study authors include Vincent Mastrodomenico, Christina Cunha, and Bryan C. Mounce of Loyola University Chicago Medical Center; Joshua McClure of Maxwell Biosciences; and Gill Diamond of the University of Louisville School of Dentistry. The research was supported in part by the National Science Foundation (CHE-2002890 and NSF GRFP) and the National Institutes of Health (R35GM138199 and 1DP1 OD029517-01). Kirshenbaum is the Chief Scientific Officer for Maxwell Biosciences, a biotech company that has licensed patents originating from his lab at NYU. The company is seeking to commercialize these compounds and bring them to the clinic to advance human health.