Rubella Syndrome, Congenital

An international team developed a new model, based on a case study of Nigeria, that may help public health officials accelerate the introduction of rubella vaccination in countries that have yet to do so. When public health officials make policies about when and how vaccination programs are implemented, they must weigh the benefits and risks of how infectious diseases spread throughout the country. However, these analyses are often based on national-level data and, in some countries, may overlook nuances at the local level. A new analysis by an international team, including Penn State researchers, revealed that the resulting recommendations may keep some countries from realizing the benefits of vaccination and globally eradicating diseases, such as rubella -- a contagious viral infection that causes mild symptoms in children. The team examined data from Nigeria, one of 19 countries that hasn't yet introduced rubella vaccination, as a case study. Their findings were published in the journal Vaccine. "It's this interesting challenge where rubella is a mild disease if you get it as a kid, but it's high risk if you get it as an adult," said senior author Matthew Ferrari, professor of biology and director of the Center for Infectious Disease Dynamics at the Huck Institutes of Life Sciences at Penn State. "All of the policy surrounding rubella vaccination has been guided by that risk in adults, which has been holding back the benefit of rubella vaccination in some countries." The primary concern among adults is the potential risk for congenital rubella syndrome (CRS), a serious health condition that can occur if a pregnant person contracts the virus. When an infectious disease like rubella is common, people are more likely to contract it earlier in life. And because the rubella virus is immunizing, those who are infected as children won't have pregnancies at risk of CRS when they are older. Vaccination, on the other hand, reduces the amount of circulating virus, meaning individuals who were not vaccinated as children are less likely to be infected with rubella by adolescence or adulthood, Ferrari explained. As a result, even as the total number of rubella cases goes down with vaccination, the number of rubella infections in people of reproductive age -- who were neither infected nor vaccinated as children -- increases, putting those pregnancies at risk of CRS. Because of this complex dynamic, the World Health Organization (WHO) recommends that countries demonstrate that they can achieve a coverage level of 80% or greater, through either routine immunization or supplemental campaigns, before introducing rubella vaccination. The conventional wisdom has been that when vaccination coverage is above this threshold, the reduced risk of CRS due to less rubella virus offsets the paradoxical increase in CRS risk because infections tend to happen later in life, Ferrari explained. The research team, working in partnership with the U.S. Centers of Disease Control and Prevention and the Nigeria Centre for Disease Control and Prevention, studied the epidemiology of rubella in Nigeria. Rubella is a comparatively rare disease, so it's difficult to quantify the potential harm and risk of CRS. These assessments are further complicated by the fact that Nigeria, Ferrari said, is a country with disparate ranges of wealth, vaccination coverage, health care access and birth rates, all of which play a role in infection and CRS risk. To gain a better understanding of the factors at play, the team analyzed data from a nationally representative serosurvey, which detects the presence of antibodies in blood. The data allowed the researchers to see how many people, particularly women of reproductive age, had rubella antibodies, how many were potentially at risk of rubella infection and where the infection risk was greatest geographically. They identified regional differences in transmission between the northern versus southern part of the country, finding that transmission in the north was two-times higher compared to the south. They were also able to estimate the number of pregnancies affected by rubella infection today. "We grounded the current infection risk and potential pregnancies at risk in strong empirical data and real-world phenomena," Ferrari said. "Parts of the country can already vaccinate more than 80% of kids, based on their current rate of measles vaccination, but low vaccination coverage in the north is a barrier to introduction across the whole country under the current recommendation." What's more, the concern about increased CRS cases may not be as bad as conventionally believed, Ferrari noted. The team's new estimates of transmission rates show that the 80% threshold is conservative and that introducing a rubella vaccination program in Nigeria today could reduce the number of CRS cases by thousands in the first five years. "Some states could see CRS risk increase by hundreds of cases," he said, "but that increased risk would not come to fruition until 10 years down the road" -- providing a decade for public health officials to implement policies and programs to prevent this possibility. "Strengthening and improving routine immunization programs and advancing them everywhere in the world is a benefit to everyone in the world. The more we do this, the elimination of rubella as a virus on this planet is entirely feasible," Ferrari said.

总之，Jae H. Park等人发起的这项2期研究表明，预防性使用anakinra在降低接受CD19靶向的CAR-T细胞治疗的患者的ICANS发生率方面具有很好的活性，为后续临床探索提供了有力的支撑。 时隔五年，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Michel Sadelain团队，终于带着激动人心的临床研究数据和大家见面了。 今天，Sadelain团队在著名期刊《自然·医学》发表重磅研究成果[1]，宣布给CAR-T细胞疗法最常见、最棘手的毒性之一，免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS），找到了一个可靠的解决方案。 他们发起的这项2期临床研究的期中数据表明，预防性使用IL-1受体拮抗剂anakinra可大幅降低靶向CD19的CAR-T细胞疗法导致的ICANS的发生率，而不影响CAR-T细胞的治疗效果。 具体来说，在接受axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）治疗的患者中，22%的患者发生了任何级别的ICANS，11%的患者发生了≥3级ICANS。要知道，在之前的临床试验和真实世界数据中，axi-cel和brexu-cel报告的任何级别ICANS为55-69%，≥3级ICANS为31-38%[2-5]。不难看出，这些初步数据表明，anakinra确实大幅降低了ICANS的发生率。 据了解，这也是迄今为止第一个预防性使用anakinra降低靶向CD19的CAR-T细胞疗法相关ICANS风险的前瞻性临床试验。 论文首页截图 在CAR-T细胞疗法的临床使用过程中，最让人心惊胆战的毒性有两个，一个就是前面介绍的ICANS，另一个是有“细胞因子风暴”之称的细胞因子释放综合征（CRS）。 CRS近几年研究的比较多，IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）已经获得FDA的批准，用于CRS的治疗[6]。至于ICANS，目前还没有针对性的有效疗法，临床上的常用处理药物是皮质类固醇[7]。有科学家研究了预防性使用皮质类固醇的效果，发现严重ICANS发生率确实有降低的趋势（13%-17%），但任何等级的ICANS发生率仍高达58-61%[8,9]。 关于ICANS的突破性成果出现在2018年，那一年的5月28日《自然·医学》杂志背靠背刊登了Sadelain团队[10]和Attilio Bondanza团队[11]的重要研究成果。这两个研究均表明，巨噬细胞释放的IL-1是CAR-T细胞治疗导致ICANS的关键。Sadelain团队还发现，预防性使用anakinra可以降低接受CAR-T细胞治疗的小鼠ICANS的发生率[10]。 为了进一步在人体内证实anakinra的效果，在Sadelain团队Jae H. Park的领导下，一项在纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行的单臂、2期临床试验（NCT04148430）启动了。这个研究包括两个队列。 在2019年11月11日到2021年4月5日间，队列1共入组31名患者。所有患者的中位年龄为62岁（范围：25-77岁），58%被诊断为复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）、19%被诊断为高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）、13%被诊断为套细胞淋巴瘤（MCL），剩余10%为原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL），所有患者之前接受的治疗中位数为三线（范围：2-5）。 在队列1中，23名患者接受axi-cel治疗，4名患者接受brexu-cel治疗，4名患者接受tisagenlecleucel（tisa-cel）治疗。所有患者接受皮下注射anakinra，剂量为100毫克，每12小时一次，至少持续10天。研究的主要终点是CAR-T细胞输注后头28天内严重（≥3级）ICANS的发生率。 研究设计 总的来看，25名患者（81%）在CAR-T细胞输注后的第2天开始使用anakinra，6名（19%）在第2天之前开始使用，anakinra给药的中位时间是11天（范围：10-27天）。所有患者都能耐受治疗，并按照方案完成了最少10天的anakinra治疗，没有患者因任何不良事件而停止治疗。 在研究期间，共有6名患者（19%）发生了任何等级的ICANS；3名患者（9.7%）为1级，另外3名（9.7%）为3级ICANS。没有发生2级、4级或5级ICANS。具体来说，在接受axi-cel和brexu-cel治疗的27名患者中，任何等级和严重ICANS发生率分别为22%（6人）和11%（3人）；4名接受tisa-cel治疗的患者没有发生任何等级的ICANS。在CAR-T细胞输注后，ICANS发生的中位时间为4.5天，中位持续时间为4天。 不同级别CRS和ICANS的发生情况，以及不同疗法的ICANS发生情况 值得注意的是，axi-cel和brexu-cel的临床研究和真实世界数据研究显示，axi-cel和brexu-cel报告的任何级别ICANS为55-69%，≥3级ICANS为31-38%[2-5]。两相比较不难发现，预防性使用anakinra，不仅降低了严重ICANS的发生率，也降低了任何级别ICANS的发生率。即使与前文提及的皮质类固醇相比，anakinra的初步数据也有明显的优势。 那么预防性使用anakinra会不会降低CAR-T细胞的治疗效果呢？初步研究数据表明，这个担心可能是多余的。 在中位随访时间为16个月（范围：1-24个月）的研究中，到第100天，31名患者中有24名出现了部分缓解或更好的最佳总体疗效（77%）。有20名患者达到了完全缓解（65%），4名患者实现了部分缓解（13%）。 按肿瘤类型来看的话，DLBCL、HGBCL和PMBCL的ORR分别为78%、67%和67%；axi-cel、tisa-cel和brexu-cel的ORR分别为78%、50%和100%。根据Kaplan-Meier估计的至少3个月的持续缓解率为83%。中位无进展生存期（PFS）为16个月。1年的总生存率（OS）为68%；中位OS未达到。 Anakinra对疗效的影响 Sadelain团队认为，以上数据表明，预防性使用anakinra似乎并不影响CAR-T细胞的疗效。因为在这个研究中，接受axi-cel治疗的患者完全缓解率为61%，1年PFS率估计为52%，这与之前随访中位时间相似的axi-cel研究中报道的完全缓解率（54-64%）和1年PFS率（44-45%）相当[3,12]。 值得一提的是，Sadelain团队还从生物标志物的角度探索了预防性使用anakinra对ICANS的影响。他们发现，之前在CAR-T细胞治疗中出现变化的绝大部分细胞因子，在使用anakinra之后都没有发生显著变化。这也进一步证实了anakinra的治疗效果。 细胞因子的变化 总之，Jae H. Park等人发起的这项2期研究表明，预防性使用anakinra在降低接受CD19靶向的CAR-T细胞治疗的患者的ICANS发生率方面具有很好的活性，为后续临床探索提供了有力的支撑。 希望anakinra在后续研究中取得更大的成功，帮接受CAR-T细胞治疗的患者除掉ICANS这个难题。 参考文献： [1].Park, J.H., Nath, K., Devlin, S.M. et al. CD19 CAR T-cell therapy and prophylactic anakinra in relapsed or refractory lymphoma: phase 2 trial interim results. Nat Med, 2023. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02404-6 [2].Wang M, Munoz J, Goy A, et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2020;382(14):1331-1342. doi:10.1056/NEJMoa1914347 [3].Nastoupil LJ, Jain MD, Feng L, et al. Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel for Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium. J Clin Oncol. 2020;38(27):3119-3128. doi:10.1200/JCO.19.02104 [4].Pennisi M, Jain T, Santomasso BD, et al. Comparing CAR T-cell toxicity grading systems: application of the ASTCT grading system and implications for management. Blood Adv. 2020;4(4):676-686. doi:10.1182/bloodadvances.2019000952 [5].Riedell PA, Hwang WT, Nastoupil LJ, et al. Patterns of Use, Outcomes, and Resource Utilization among Recipients of Commercial Axicabtagene Ciloleucel and Tisagenlecleucel for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Lymphomas. Transplant Cell Ther. 2022;28(10):669-676. doi:10.1016/j.jtct.2022.07.011 [6].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tisagenlecleucel-b-cell-all-and-tocilizumab-cytokine-release-syndrome [7].Morris EC, Neelapu SS, Giavridis T, Sadelain M. Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2022;22(2):85-96. doi:10.1038/s41577-021-00547-6 [8].Oluwole OO, Bouabdallah K, Muñoz J, et al. Prophylactic corticosteroid use in patients receiving axicabtagene ciloleucel for large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2021;194(4):690-700. doi:10.1111/bjh.17527 [9].Topp MS, van Meerten T, Houot R, et al. Earlier corticosteroid use for adverse event management in patients receiving axicabtagene ciloleucel for large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2021;195(3):388-398. doi:10.1111/bjh.17673 [10].Giavridis T, van der Stegen SJC, Eyquem J, Hamieh M, Piersigilli A, Sadelain M. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nat Med. 2018;24(6):731-738. doi:10.1038/s41591-018-0041-7 [11].Norelli M, Camisa B, Barbiera G, et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nat Med. 2018;24(6):739-748. doi:10.1038/s41591-018-0036-4 [12].Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544. doi:10.1056/NEJMoa1707447

关键词伊基奥仑赛；BCMA；MM近日，南京驯鹿生物医药有限公司的伊基奥仑赛注射液（商品名：福可苏）正式获国家药品监督管理局附条件批准上市，用于治疗既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。伊基奥仑赛（曾用名:伊基仑赛）是驯鹿生物和信达生物合作研发的一款针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法，以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a 铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活结构域。2021年2月，伊基奥仑赛被CDE纳入突破性治疗品种，治疗R/R MM。2022年6月，伊基奥仑赛的上市申请获CDE受理，随后该申请又被CDE纳入优先审评，用于治疗既往接受三线或以上系统性治疗后的R/R MM患者。伊基奥仑赛的上市申请是基于1/2期注册性临床研究FUMANBA-1的积极结果。据2023 ASCO年会上公布的最新数据，截至2022年9月9日，该研究共计纳入103例接受伊基奥仑赛注射液回输的受试者，回输剂量为1.0×106 CAR-T/kg，中位随访时间为13.8（0.4, 27.2）个月，既往治疗中位线数为4（3~23）线。结果显示疗效方面在疗效可评估的101例受试者中，总体缓解率（ORR）为 96.0%（97/101）。其中91.1%（92/101）受试者达到非常好的部分缓解及以上（≥VGPR），严格意义的完全缓解/完全缓解率（sCR/CR）为74.3%（75/101）。中位达缓解时间为16 天，中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期(PFS)均未达到，12个月的PFS率为78.8%。95.0%（96/101）的受试者达到微小残留病灶（MRD）阴性，其中所有sCR/CR受试者均达到MRD阴性，82.4%的受试者持续维持MRD阴性超过12个月，MRD阴性的中位持续时间尚未达到。而且，伊基奥仑赛注射液对既往接受过CAR-T治疗的MM受试者也展现出良好的疗效，12例既往接受过CAR-T治疗的MM受试者中，9例获得ORR，5例获得sCR，其中4例维持sCR超过18个月。安全性方面103例受试者中，93.2%（96/103）受试者发生细胞因子释放综合征（CRS），绝大多数为1~2级CRS，仅一例受试者发生3级及以上CRS。CRS发生的中位时间为回输后第6.0 天，CRS的中位持续时间为5.0 天。仅2.5%（2/79）受试者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中1级和2级各1例，所有受试者的CRS和ICANS均得到缓解，最常见的药物相关不良事件是血液学毒性。基于上述研究数据，伊基奥仑赛注射液在国内获批，这将为国内R/R MM患者提供一种新选择。而且，伊基奥仑赛的获批在我国药物史上也具有重要意义，它是首款在国内获批的BCMA靶向CAR-T疗法。BCMA：MM药物研发热门靶点之一BCMA，即B细胞成熟抗原，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，其受体表达于B淋巴细胞及浆细胞表面，是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白。生理条件下，BCMA主要在浆母细胞和终末分化浆细胞(PC)上表达。病理情况下，BCMA几乎在所有MM肿瘤细胞系（80%–100%）上表达，恶性PC表面的BCMA数量远高于常规 PC。研究发现，BCMA与配体B细胞活化因子（BAFF）和诱导增殖的配体（APRIL）结合后，可激活NF-κB和JNK两个信号通路，这是维持骨髓瘤细胞生存、分化和成熟的必需生存信号。BCMA是近年来研发非常火热的MM药物靶点之一。据2020年Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇综述，全球BCMA靶向细胞疗法管线已超60款，成为继CD19之后第二大受欢迎的MM明确靶标。全球已获批的BCMA靶向药据不完全统计，目前全球已批准5款BCMA靶向药（详见下表），包括1款抗体偶联药物（ADC）、3款CAR-T疗法和1款双抗。其中GSK的Blenrep是全球批准的首款BCMA靶向药物，2020年8月获FDA加速批准。但由于先前公布的3期验证性试验DREAMM-3期的结果没有达到FDA加速批准法规的要求，2022年11月，GSK宣布启动撤销Blenrep美国上市许可的程序。全球已获批BCMA靶向疗法来源：药渡数据库适应症上，上述BCMA靶向药均被批准用于R/R MM的后线治疗。市场表现上，Abecma 2021年、2022年销售额分别为1.64亿美元、3.88亿美元，Carvykti 2022年销售额为1.34亿美元。从销售额上看，BCMA靶向药的市场表现并不理想，而这很大一部分与其定价有关，据悉Abecma定价为42万美元，Carvykti定价为46.5万美元，强生Tecvayli定价为每月3.95万美元，临床9~10个月疗程总定价在35.5万~39.5万美元。超20款进入临床：CAR-T、ADC、双/三抗此外，目前全球还有多款在研BCMA靶向药，详见下表。辉瑞的Elranatamab、科济药业的泽沃基奥仑赛进展相对较快，已申报上市。全球部分在研BCMA靶向药来源：药渡数据库ElranatamabElranatamab (PF-06863135)是一种BCMA/CD3靶向双抗，曾被FDA和EMA授予治疗MM的孤儿药资格，2023年2月在欧美申报上市。2022 ASH年会上公布的Elranatamab单药治疗R/R MM的关键2期临床试验MagnetisMM-3的10.4个月随访数据显示：接受Elranatamab治疗的患者实现了61%的ORR，84%的患者在9个月时维持缓解。9个月时的无进展生存期和总生存期分别为63%和70%。泽沃基奥仑赛泽沃基奥仑赛是国内第2款申报上市的BCMA CAR-T产品，2022年10月其用于治疗既往接受过至少一种免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂治疗失败的R/R MM成年患者的上市申请获CDE受理，且被纳入优先审评。已公布的泽沃基奥仑治疗R/R MM的开放标签、单臂1/2期临床试验（LUMMICAR-1）数据显示：截至2021年7月8日，中位随访期13.6个月，患者的ORR达到100%，其中78.6%（11/14）的患者达到严格意义的完全缓解（sCR），且有64.3%（9/14）的患者实现超过12个月的CR/sCR，92.9%（13/14）的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上。85.7% (12/14）的患者达到12个月的PFS。此外，在不伴有髓外病变（EMD）的患者中观察到了更佳的治疗趋势，CR/sCR率为91.7% (11/12)，12个月的PFS率达到100%。研发进度上，在研BCMA靶向药大多处于1期临床和2期临床，主要被开发用于治疗R/R MM。NXC-201Nexcella的NXC-201还被开发用于治疗复发或难治性轻链型(AL)淀粉样变性，已公布的1b/2期临床试验NEXICART-1 (NCT04720313)数据显示：在8名轻链 (AL) 淀粉样变性患者中，NXC-201的总反应率为 100% (8/8)，其中器官反应率为 71%（心脏、肾脏、肝脏），血液学反应率为 63%。C-4-29重庆精准生物的C-4-29细胞制剂除治疗MM，还被开发用于治疗CD70表达阳性的晚期肾细胞癌。值得一提的是，C-4-29细胞制剂是一款全新的双靶点CAR-T细胞注射液，作用靶点为CD70和BCMA。从药物类型方面来看在研BCMA靶向药大多为CAR-T疗法，其次是双抗、ADC、三抗。不过BCMA靶向ADC的研发并不顺利。首款获批上市的Blenrep除疗效不足，还存在严重的副作用——视力丧失，为此获批时带有“黑框警告”，2022年无奈撤市。阿斯利康的MEDI2228因视力伤害损害太大于2021年终止2期临床试验。BCMA靶向双抗的作用靶点大多为BCMA/CD3。而且，药企已研发出多款双靶点CAR-T疗法，如重庆精准生物的C-4-29、原启生物的OriC-321。值得一提的是，我国药企也积极布局BCMA靶向药市场。其中驯鹿医疗与信达生物合作研发的福可苏（伊基奥仑赛）已于近日获批，成为国内唯一获批的一款BCMA靶向CAR-T疗法。科济药业的泽沃基奥仑赛也已递交二线治疗R/R MM的上市申请。岸迈生物的BCMA/CD3靶向双抗EMB-06和康诺亚生物的BCMA/CD3靶向双抗CM 336均已进入2期临床。总结MM是血液肿瘤领域中第二大常见恶性肿瘤，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），约占血液系统恶性肿瘤的10%。据统计，2016年全球MM患者达41万人，预计2024年将增加至53万人，2030年增加至66万人。目前，MM仍无法治愈，其典型病程是对最初治疗有所反应，随后产生耐药性，当前R/R MM领域还存在很大未满足的市场需求。不过MM的治疗已发生了很大的变化，已从疗效有限的传统化疗逐渐进入靶向治疗时代和免疫治疗时代。而随着新药的获批上市，MM的市场规模也不断扩张。据Fortune Business Insights的报告，2018年全球MM市场规模约为195亿美元，预计到2026年将达到310亿美元，年复合增长率将为6.0%。鉴于如此庞大的市场规模和临床需求，MM无疑是各大药企兵家必争之地。BCMA作为MM药物研发的热门靶点之一，目前已取得不错进展，获批药物数量高达五款。此外，目前还有超20款BCMA靶向药进入临床试验阶段。期待未来BCMA靶点可以有更多药物获批上市，造福广大MM患者。END👇关注药渡数据媒体矩阵