Hangover from alcohol

根据合成生物学媒体 SynBioBeta 和技术咨询公司 Futurity Systems 的最新报告， 根据合成生物学媒体 SynBioBeta 和技术咨询公司 Futurity Systems 的最新报告，食品与营养和农业领域的合成生物学初创公司在 2023 年第一季度共吸引了 1.01 亿美元的投资，与去年同期相比下降了 73.5% 。其中，5500 万美元投资于食品与营养合成生物初创公司，4600 万美元投资于农业合成生物初创公司。 这一下降延续了去年风险投资领域经历的下降趋势。 （来源：SynBioBeta 和 Futurity Systems） 2022 年全年，食品与营养合成生物初创公司获投资金同比下降 70% 至 10.5 亿美元，降幅很大，但仍高于 2019 年筹集的 9.154 亿美元；2022 年，农业合成生物初创公司获投资金同比下降 57%，至 5.279 亿美元，同样大幅下降，但仍高于 2019 年筹集的 2.944 亿美元。 2022 年，合成生物学初创企业的总投资同比下降 53%，至 103 亿美元。SynBioBeta 公司创始人 John Cumbers 博士指出，虽然这一降幅超过了 2022 年全球风险投资的 35% 的降幅，但 2020/2021 年的数字因新型冠状病毒大流行而膨胀，这促使人们对合成生物学在疫苗等领域的应用兴趣大增。 “103 亿美元仍然是一笔巨款。而且，如果你剔除 2020 年和 2021 年的巨大炒作周期，那么看到仍有大量资金进入该行业，并不算太糟糕。”Cumbers 说。 ▲图丨SynBioBeta 创始人兼首席执行官 John Cumbers（来源：SynBioBeta） 合成生物学在食品和农业中的应用 合成生物学应用范围广泛，从设计用于抵抗毁灭性镰刀菌枯萎病的香蕉（Elo Life Systems）到设计用于防止宿醉的细菌（ZBiotics）等。 Futurity 联合创始人 Mark Bünger 表示：“在农业领域，从土壤微生物管理到设计耐旱作物，合成生物初创公司可以做任何事情。”但农业实际上是最困难的领域之一：第一，每年可以种植两次或者三次；第二，这是一个非常传统的行业。所以，我认为这些合成生物学初创公司已经取得了进展，是很了不起的。” 尽管如此，Cumbers 表示，该领域的初创公司仍处于早期阶段。“生物学还不是一个成熟的工程行业，它没有明确的成本和明确的时间表。” （来源：iStock/LuckyStep48） Cumbers 举出了合成生物学在食品和农业应用方面的一些重要例子。 “如果我们可以重组土壤中细菌的 DNA，使植物可以更有效地将空气中的氮气转化为食物（相关企业如 Pivot Bio、Joyn Bio/Ginkgo），就可以减少对合成氮肥的需求，而合成氮肥导致的气体排放是造成温室效应的主要因素。” 他补充说，“如果我们能够开发微生物种子包衣来增强植物在土壤中储存碳的天然能力（Loam Bio），还可以帮助封存更多的碳；如果我们可以设计微生物作为天然杀菌剂（如 AgBiome），就可以减少对石化基作物保护产品的依赖。” “同样，如果我们可以设计微生物来生产植物中发现的香料，就可以减少对石油的依赖。”通常情况下，由于无法种植足够的植物来满足需求，这些香料都是由石化产品合成的（例如，绝大多数的香兰素都是合成的）。 “微生物也可以通过编程来生产动物制造的物质。一个公认的案例是凝乳酶，这是一种用于制作奶酪的酶，现在通常由基因工程微生物制成，之前来源于小牛胃。” “其他例子包括由微生物而非奶牛制成的乳清蛋白和酪蛋白，以及由酵母而非鸡制成的鸡蛋蛋白。支持者认为这些生产平台比工业化畜牧业更具可持续性和合乎道德。” 拓展微生物主力军 至于合成生物技术，“你会看到生物体从两个角度被设计，一个是精准发酵，包括尝试不同的启动子，优化不同的酶；然后还有一种更传统的方法，即在特定区域或特定基因或酶上使用定向进化。”Cumbers 说。 但他补充说：“我不认为合成生物学只是围绕读取、写入和编辑 DNA 的技术，它是一个由企业家、投资者和技术专家组成的学科，最终目标是使生物学更容易进行工程设计。” （来源：SynBioBeta 和 Futurity Systems） 他表示，“展望未来，对于精确发酵，大多数公司仍在使用少数 ‘主力’ 微生物，如毕赤酵母和大肠杆菌等。然而，现在有几家公司正在研究非模式生物，并创建转染系统（用于将 DNA 或 RNA 引入微生物细胞）和这些系统的扩展。” "我们正在进入这样一个阶段：可以快速对细菌的基因组进行测序并且可以驯化新的微生物。” （来源：SynBioBeta 和 Futurity Systems） “假设我们想通过发酵来制造一种特殊的化学前体，与其去找常规的生产菌种如大肠杆菌和酵母，不如到环境中去找那些已经生产它或具有适合其生产的特性的微生物。 "然后你可以把它带到实验室，创造出这种强大的底盘生物，用它来生产目标分子"。

近些年来，由于社交需要和生活压力增大，我国酒精消费人群日益增多。多项研究曾揭示饮酒对人体的危害，2018 年《柳叶刀》的研究显示，酒精是全球 15-49 岁群体患病和早逝的主要风险因素，全球有近十分之一的人口死亡因饮酒所致，因此对健康危害最小的饮酒量就是滴酒不沾 [1]。但现实中，有时迫于社交和生活的压力，喝酒在所难免，那有什么办法能治疗或削弱酒精对人体的不良影响吗？众所周知，既往多项研究证明，益生菌对酒精性肝损伤具有保护作用。其一，它可以通过调节肠道菌群来减轻对肝脏的损伤；另一方面，可以减少内毒素引起的炎症反应，在肝脏疾病中发挥重要保护效果。近日，一项新研究不仅再次证实益生菌对肝脏的保护效果，还发现益生菌对饮酒后的损伤具有多项保护效果。2023 年 4 月 11 日，国内的中国科学院动物研究所、河北医科大学和河南新乡医学院等研究人员联合在 Microbiology Spectrum 发表题为 Oral Probiotic Expressing Human Ethanol Dehydrogenase Attenuates Damage Caused by Acute Alcohol Consumption in Mice 的研究。研究团队设计出了一种表达 hADH1B 的重组益生菌，该益生菌可帮助小鼠减少酒精吸收，延长酒精耐受时间及缩短急性饮酒后的恢复时间。更重要的是，该益生菌还可保护肝脏和肠道免受酒精刺激引起的急性损伤。图 1 文献截图（来源：[2]）喝酒之后，酒精（乙醇）会被胃肠道吸收而进入血液，然后通过血液循环到达肝脏，在肝脏中，乙醇脱氢酶（ADH）负责将乙醇（酒精）催化为乙醛，然后在肝脏中的醛脱氢酶（ALDH）催化的反应中迅速转化为二氧化碳和水。人们喝酒后的脸红、头痛、恶心、心跳加快，以及令人难受的宿醉主要是受乙醛影响；此外，乙醛还会增加胃肠道癌症和肝癌等发病风险。大规模的表型研究一致发现，这两种蛋白酶的遗传多样性是人们对酒精耐受性差异很大的主要原因。虽然 ADH 在「解酒工作」中表现得相当出色，但研究发现，一种主要出现在亚洲和波利尼西亚人群中名为 ADH1B（hADH1B）的变种显示出较高的酶活性，比其他变种活跃 100 倍。为了研究这种酶的主要功效，研究小组使用分子克隆将人类 ADH1B 的基因引入到细菌质粒，对益生菌乳酸乳球菌进行基因改造，生产了一种表达人类 ADH1B 的益生菌，继而使用肠溶胶囊来使其不溶于胃液，保护其不被胃液杀死。图 2 重组益生菌的制备与表征（来源：[2]）研究团队将出生六周体重为 20 至 22 克的雄性小鼠随机分为三组（每组 n = 5），然后分别以 4 毫克/克体重、6 毫克/克体重和 8 毫克/克体重的酒精标准给三组喂食酒精，其中表达 hADH1B 的益生菌治疗组和对照益生菌治疗组分别为实验组和对照组。主要发现：一、口服益生菌可延长小鼠的酒精耐受时间结果表明，使用表达 hADH1B 的益生菌治疗的小鼠的酒精耐受时间（即从饮酒到运动能力下降的时间）明显延长；对照组的所有小鼠在 1200 秒内失去了自调反射，而表达 hADH1B 的益生菌组有近一半的小鼠在饮用后 1 小时仍然能够移动。这证明了，服用表达 hADH1B 的益生菌不仅可提高急性酒精中毒的摄入阈值，还可有效增强急性饮酒的耐受性。图 3 两组之间酒精耐受时间差异的统计分析（来源：[2]）二、口服益生菌可帮助小鼠酒后快速恢复运动能力为了准确记录不同治疗组小鼠的恢复时间，在摄入酒精 1 小时后，小鼠被放入运动记录仪中。每 15 秒记录一次锻炼时间，当记录器连续四次收到非零数据时，就默认小鼠已恢复了运动能力。研究观察到，使用 hADH1B 益生菌治疗的小鼠在 5.5 ± 0.41 h（n = 6）后恢复了运动能力，明显少于对照组（6.4 ± 0.41 h，n = 7）所花费的时间；此外，在表达 hADH1B 的益生菌治疗组中，四分之一的小鼠在整个过程中没有失去自调反射并锻炼，而对照组的所有小鼠在酒精挑战后都失去了运动能力。这些结果表明，服用表达 hADH1B 的益生菌可以缩短小鼠在急性酒精摄入后的恢复时间。图 4 口服益生菌减少了醉酒小鼠的运动恢复时间（来源：[2]）三、口服益生菌可帮助小鼠减轻与急性饮酒相关的肝肠病变为了测试不同益生菌对酒精吸收的影响，研究使用乙醇检测试剂盒测量饮酒后血液内的酒精水平。在最初的一个小时里，两组小鼠血液中的酒精含量没有差异。两小时后，对照组的血清酒精残留物继续增加，而 hADH1B 组的血清酒精残留物则呈显著下降趋势，明显低于对照组。经检查后发现，hADH1B 治疗降低了血液中甘油三酯的浓度并降低了小鼠肝脏中的脂质水平（图 5）。总结而言，用表达 hADH1B 的益生菌治疗可以减轻急性饮酒造成的肠道损害，并减少肝脏和血液中的脂肪含量。图 5 口服益生菌可减轻与急性饮酒相关的肝肠病变（来源：[2]）总结而言，直接在肠道中表达 hADH1B 的重组益生菌可减少酒精吸收，保护身体免受酒精损伤，包括宿醉、肝脏和肠道损伤。此外，重组益生菌安全且易于使用，具有成熟的工业生产系统和低生产成本。本研究不仅为治疗和预防酒精的负面影响提供了新的策略，还为未来潜在的广泛应用铺平了道路。研究人员表示，下一步是研究该改良的益生菌的潜在治疗效果是否在人类中具有安全性和有效性。本文转载自“丁香学术”公众号。校对|风立宵End     往期精选 围观 ‍把病毒困在“陷阱”里！海德堡大学探明病毒渗透最后一步，或将带来预防新手段！ 热文基因振荡器：在两种衰老模式间来回切换，细胞寿命延长了82%！ 热文用超声波突破皮肤屏障！MIT科学家为皮肤给药提供可穿戴解决方案 热文新发现：加速癌症发展的染色体外DNA，甚至出现在癌症之前，推动组织癌变！ 热文 在基因组中“跳来跳去”的转座子，有望成为免疫疗法抗击肿瘤的新靶点！ 点击“阅读原文”，了解更多~

新冠红利还未消退，只是从原本的疫苗和特效药“转移”到了布洛芬身上……“退烧药没有、感冒药没有、温度计没有、连花清瘟没有、所有抗病毒都没有”自12月初疫情防控政策调整之后，全国各地线下药店的大门上纷纷贴起了诸如此类略显仓促的手写红字公告。和药店缺货“红色海报”遥相呼应的是资本市场中医疗再次成为最大的风口，股价全线飘红。不同的是，原本在疫情中轮番“站起来”的疫苗、核酸、新冠特效药、口罩、千金藤等概念股早已偃旗息鼓，最新的“造富”势头都在布洛芬、扑热息痛等退烧药身上。第一梯队的龙头股更是从上涨到“疯涨”，风头一时无二。其中新华制药在布洛芬实际市场份额中接近40%，盘中多次触及涨停，12月以来录得6连板，股价接连刷新历史新高。因为“20片扑热息痛只卖2元”的东北制药也在6个交易日来收获4个涨停。不过，资本市场的风向从来多变。22日，“山东药企1分钟生产1万多片布洛芬”的新闻备受关注，据报道，目前相关公司产量已经攀升至1分钟一万多片，产能供应问题有望解决，这也让相关概念股开始“降温”。截至22日收盘，新华制药A股、港股双双下跌，其中港股山东新华制药股价跌幅为12.75%，东北制药跌幅为10.01%，收盘价为8元/股。相比“价高”选择又少的新冠特效药，布洛芬和扑热息痛这些亲民退烧药站上C位不足为奇。“阳”的人还在一批接着一批，接下来，大家真的都能买到药吗？从口罩、疫苗、核酸、抗原、特效药，再到如今的主角退烧药，大疫三年来新冠概念已经书写了无数企业的造富神话，这会是新冠最后一波资本红利吗？造富故事的“男一号”，又会落在谁的头上？01 走上神坛的布洛芬，还会缺多久？当“阳”不足为奇，依然“阴”着被视为天选打工人时，朋友圈刷屏的除了“两道杠”的抗原结果图，还有就是“谁能买到布洛芬”的各种求药信息。令人意想不到的是，在大规模大范围“阳”的同时，既能退烧又能止痛的布洛芬一跃成为大众心中的新冠“神药”。从百度搜索指数变化趋势图来看，12月份以来，布洛芬额搜索指数远大于连花清瘟、阿兹夫定等药，且热度居高不下。图片来源：百度搜索在布洛芬、乙酰氨基酚等退热药品被纳入《新冠病毒感染者居家治疗指南》前的两天，国内最大的布洛芬原料药生产商新华制药就已经开始了股价“起飞”的势头。而随着布洛芬在线上线下各种渠道被抢购一空，以新华制药、亨迪药业为代表的一批布洛芬生产企业，纷纷迎来涨停板，自12月5日起，新华制药市值更是从143亿元一路狂飙至327亿元，8天造富184亿元。和大家“阳”的速度形成互相呼应的，是各大药房、线上互联网购药平台退烧药“消失”的速度，尤其是布洛芬和扑热息痛这种常用退烧药。有段时间，朋友圈里的求药信息已经不是按照盒或者是袋来划分，而是按粒索取。持续近半个月的一药难求以及相关概念股备受追捧的态势让人不禁想问：我们真的缺少一夜封神的布洛芬吗？或许如今布洛芬供需严重失衡的局面让我们忘记了中国一直是全球布洛芬原料药生产大国，年产能可达1.44万吨。仅新华制药一家的布洛芬原料药产能，在2021年就已经达到8000吨，而2021年中国布洛芬需求总量不过才1722.6吨。可以说，新华制药一家的产能就已经是国内需求总量的4.64倍了。并且从国家药监局网站数据来看，国内拥有布洛芬注册批文数量已经达到558个，涵盖布洛芬片、布洛芬软胶囊、布洛芬缓释胶囊、布洛芬颗粒等多个剂型。涉及企业也超过200家。既不缺原料药产能，也不缺生产企业，药品供应保证常态运行本该没有问题。布洛芬“一药难求”的局面，何时可解？对此有专家表示，虽然手握布洛芬注册批文的企业很多，但真正在生产的企业其实并不多。同时，“防疫政策的快速转变，很难避免短时间内大量抢购、医疗资源挤兑的现象产生。”上海创奇健康发展研究院执行理事长蔡江南此前接受E药经理人采访时这样说道。另外一层不能忽视的原因是，“之前持续限制四类药品销售，导致药店医院储备不足，出现一药难求现象的重要原因之一。”陕西省山阳县卫健局原副局长徐毓才指出。面对突然暴增的需求，即使坐拥全球1/3的布洛芬产能，企业也需要一定的准备时间。此前一位熟悉布洛芬生产情况的业内人士曾预计，布洛芬一药难求的局面会在15-20天左右缓解。国内最大的布洛芬原料药和制剂一体化生产企业，新华制药在12月18日已经将布洛芬片产量升至1分钟1万多片，“新华制药日常生产的药物有100多种，面对近期市场需求变化，为全力保障重点药品的市场供应，公司尽最大努力优先生产布洛芬片。”新华制药党委书记、董事长贺同庆此前接受媒体采访时表示，“三大生产基地1000余名员工三班不间断生产，确保最大限度释放产能。布洛芬、扑热息痛等相关的药企加班加点，扩产增效的同时，安徽、山东、广东、海南等地更是推出免费赠送药品的活动。更让人暖心的是，不少网友纷纷变身“送药人”，通过各个社交平台分享自己家尚有的药品余量，相信一药难求的局面将很快得到缓解。02 诞生于宿醉的“神药”布洛芬之父斯图尔特·亚当斯也许没有想到，自己宿醉后筛选出来的一款止痛药能在60多年后的今天成为一款冠状病毒疫情的“必备良药”。但亚当斯或许早已想到，布洛芬的发现以及推广能够诞生一款史诗级销量的止痛药。亚当斯出生于1920年代，在英格兰的一个小镇长大，16岁就辍学在当地的一个小药店当起了药师学徒。这个小药店就是后来鼎鼎大名的医药公司Boots的一个连锁分店。渐渐的，亚当斯发现自己的爱好并非药品销售，而是制药，并且他还得到了Boots的支持，有机会到诺丁汉大学进行药物学深造。1950年，为了更深入地研究药物，亚当斯在英国皇家医药学会奖学金的帮助下，成功进入了利兹大学学习，并取得了药理学博士学位。1952年，亚当斯博士毕业后又回到了Boots公司工作，成为了一名药物研发者。此时他接到的任务就是研发一种能够替代阿司匹林的治疗类风湿性关节炎的方法。据悉，阿司匹林的止痛效果早在19世纪末就已经被发现，是第一种非甾体类抗炎药，高剂量使用阿司匹林是当时临床上治疗类风湿性关节炎比较普遍一种方法，但其具有让人难以忍受的副作用，比如严重的胃肠道出血反应。二战结束后的五十年代，阿司匹林就在英国“失宠”了，当时的制药界希望找到一种副作用更小的阿司匹林替代品。在药物发现充满随机性和盲目性的年代，亚当斯招募了化学家约翰·尼科尔森博士和技术员科林·伯罗斯，三人小组测试了600多种化合物，耗时10年的时间，经历了四次临床试验失败后，机缘巧合下发现了布洛芬。奇妙的发现来自亚当斯的一次宿醉，早上醒来头疼欲裂的他服用了600毫克正在试验中的对异丁苯丙酸，也就是后来成药的布洛芬，正在试验中的药物很好的缓解了亚当斯的头痛，也让他的三人小组开始了正式的对布洛芬的研究。1962年，他们取得了布洛芬的专利；1966年，他们又取得了布洛芬在美国的专利；1969年，布洛芬在英国被正式批准为处方药。Boots也因此成为了享誉全球的大药企，该公司的一位研发主管此后还在接受采访中表示“布洛芬拯救了Boots，帮助它向美国和世界各地扩张。”03 抗疫神药已出，新冠特效药还有价值吗？布洛芬和对乙酰氨基酚这类退烧药能解决的问题，还需要新冠特效药吗？这是一段时间以来产业内一直热议的问题。事实或许确实是这样，因为多数人发现，经历了发烧、康复再转阴的过程，似乎几粒退烧药，外加止咳药就可以解决，而国内首个获批上市的新冠特效药辉瑞的Paxlovid高达2300元/盒，真实生物的阿兹夫定在线上报价也超过了300元/盒，而一盒退烧药即使在短缺的情况下，也不过20元/盒。而且对于发烧这类急性症状来说，家中常备OTC药物和家门口的药店就能买到的退烧药，怎么也比需要特定处方才能开出来新冠特效药来的方便。新冠特效药在市场上还有必要吗？一位新冠特效药研发企业内部人员告诉E药经理人，退烧药所解决的仍然是感染新冠之后的症状，但对于病毒本身是没有任何作用的；另一方面，对于研发企业而言，新冠适应证可以成为药物进入市场的第一个适应证，此后还有研发扩展适应证的空间。实际上，新冠特效药主要适用的还是重症，或者是有进展为重症风险的人群。在国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》（以下简称“第九版诊疗方案”）中也明确，Paxlovid的适应证为发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人；单克隆抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液的适应证为治疗轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年（12-17 岁，体重≥40kg）患者。仅有真实生物的阿兹夫定被药监局附条件批准用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者，同时也被纳入到了第九版诊疗方案中。第九版诊疗方案中还指出，老年人、有慢性基础疾病者、晚期妊娠和围产期女性、肥胖人群为危重症的高危人群。也就是说，退烧药等缓解症状的药物对于轻型和普通型管用，但对于重型和危重型仍要另寻他法，新冠特效药在其中就发挥了较大作用。12月20日，北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强在国务院联防联控机制举行的发布会上表示，“对重症高风险人群进行早期干预，第九版诊疗方案中也推荐了几种抗病毒药物，包括单克隆抗体、奈玛特韦，还有后来补充的阿兹夫定。这几个抗病毒药物早期使用都可能减少重症的发生，缩短病程、缩短病毒排毒的时间。”印度生产的新冠口服药Paxlovid仿制药Primovir和Paxista近期也在国内网络平台销售，甚至有代购直言已经没有现货了。但专家也提醒，一方面很难从源头保证药品的品质，另一方面，轻症患者没必要抢购新冠特效药。最后，尽管国内正在经历大面积感染，但从公开数据上并不能直接测算出新冠特效药的市场空间，目前已上市的一款单抗和两款特效药到底能卖出多大的规模还有待时间检验，那些尚未获批上市的新冠特效药还能分到多少蛋糕也是个未知数。