Rubella

29岁的林女士，这一年多来总是双眼反复发红、刺痛、畏光，几乎每个月都要跑一次眼科门诊。她被诊断为“虹膜睫状体炎”，点了无数眼药水，症状稍缓后又反复。“是不是干眼症太严重？”、“是不是过敏？”、“是不是老熬夜？”她问过许多医生，也试过各种护眼方式，但病情始终反复。直到这一次来院复查，眼科医生发现她眼部异常并不仅仅是炎症那么简单。双眼表层巩膜呈散在结节状充血，后部角膜缘竟出现了新生血管和“影子血管”，更关键的是：她还提到了“最近常常头晕”！“有没有听力下降？耳鸣？耳闷？”医生一问，林女士一愣：“确实有点耳闷，没太在意。”种种线索拼在一起，医生高度怀疑：这不是单纯的眼病，而是罕见的Cogan综合征！累及眼、听觉-前庭系统的综合征1945年Cogan首次详细描述一种听觉-前庭障碍伴发非梅毒性基质性角膜炎的独立临床病例，将其命名为Cogan综合征。该病是一种累及眼、听觉-前庭系统的综合征，属于自身免疫性疾病，主要表现为非梅毒性角膜基质炎、前庭功能障碍、听力下降以及全身症状。该病临床上较罕见，好发于青壮年，无年龄差异，文献报道白种人居多。角膜基质炎大多数患者都会出现眼红、畏光及眼痛等，很少无症状。该病患者大多数都是双眼相继或同时发病，症状随病程进展逐日加重。分型Cogan综合征分为典型与非典型两种类型。典型Cogan综合征表现为非梅毒性角膜炎和美尼尔听觉-前庭障碍。诊断典型的综合征主要依据非梅毒性角膜基质炎、急性发作的感音神经性听力损失、类似美尼尔病的前庭症状及发病两年内听力进行性损失致聋。眼部症状除了基质性角膜炎外，还可有结膜炎、虹膜炎和睑板腺囊肿等。非典型的Cogan综合征眼部损伤多表现为不伴基质性角膜炎的其他病变。另一种非典型的Cogan综合征眼部表现具有典型的基质性角膜炎症状，但耳部症状为非美尼尔听觉-前庭障碍，或者眼耳症状不同时发生（一般2年内先后发生）。至今该病仍然没有确切的诊断标准，但是可以根据患者的症状体征及鉴别诊断对其进行确诊。临床表现该病首发症状可以是眼部炎症性反应，也可以是眼部症状伴发内耳症状。1.内耳症状：表现为骤然出现的类似美尼尔病样发作：眩晕，恶心，呕吐，共济失调，耳鸣，突发性感音神经性聋。内耳症状可与眼部症状同时出现，也可以晚于眼部症状数周或2年内先后出现。2.眼部表现：可出现较多变异，但最典型的眼部症状是非梅毒性间质性角膜炎，表现为眼红、畏光、眼睛不适、疼痛和视物模糊。在裂隙灯下可见斑片状颗粒状角膜浸润，反复发作患者可出现云状角膜变性。3.耳部损害：听力进行性下降为最主要的耳部损害，发病2年内，有54%典型的和37%非典型的Cogan综合征患者会发生单耳或双耳的耳聋。经过抗炎与全身激素治疗，听力较视力下降的改善较差。4.全身其他系统：引起其他系统症状。如，呼吸系统的上呼吸道感染，可见胸痛、呼吸困难等；心血管系统可见主动脉炎、心包炎或者心律失常、高血压等；消化系统可见腹部疼痛不适、消化不良、腹泻、便血、肝脾肿大等；以及皮肤可见红斑、风疹，也可出现多发性关节炎或关节痛。治疗糖皮质激素是治疗CS的基本药物，宜早期大量应用，起效后逐渐减量维持。糖皮质激素无效时可联用免疫抑制剂。结膜炎、巩膜炎、角膜炎、前葡萄膜炎局部应用糖皮质激素有效。无效时可用环孢霉素A滴眼液，严重眼部炎症需服用泼尼松。参考资料1. 范梓晰，靳荷，黄里佳,等. Cogan综合征二例. 中国实用眼科杂志，2015，33(02):200-201.2. 李雪静,陈楠.老年Cogan综合征1例[J].中国现代医学杂志,2019,29(09):126.3.毛秋月,杨涛,彭安全,等.Cogan综合征诊治的研究进展[J].中华耳科学杂志,2023,21(01):115-120.来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

摘要：新生儿由于免疫系统发育不完善，对传染病的抵抗力较弱，全球都急需保护这一脆弱群体。由于针对新生儿开发有效疫苗存在诸多挑战，目前只有乙肝和卡介苗在新生儿出生后的前 28 天接种，且主要针对高危群体。通过孕妇接种疫苗，借助母体抗体来保护新生儿是一种可行策略。本文将探讨目前孕期及新生儿接种疫苗的情况、正在研发的疫苗，以及疫苗推广过程中面临的挑战 。总体而言，尽管在疫苗研发和应用方面取得了一些进展，但仍需克服诸多困难，以更好地保护新生儿免受传染病的侵害。一、新生儿为何易受传染病威胁新生儿的免疫系统还在发育中，免疫记忆有限，这使得他们极易受到传染病的威胁 。2015 年，全球约有 61 万新生儿死于传染病，在低收入和中等收入国家，这一问题更为严重 。在高收入国家，虽然传染病导致新生儿死亡的情况相对较少，但仍会造成新生儿住院，给家庭和医疗系统带来沉重负担，还可能对婴儿的长期健康产生影响 。因此，保护新生儿免受传染病侵害是全球公共卫生领域的重要任务 。二、孕期接种疫苗的免疫学原理新生儿免疫特点与疫苗接种挑战：新生儿的免疫系统功能尚未完全成熟，这使得他们对一些疫苗的免疫反应不如年长儿童和成年人有效 。不过，这种 “不成熟” 也可看作是一种保护机制，能避免新生儿对无害的环境抗原和共生生物产生过度免疫反应 。但这也给新生儿疫苗接种带来了困难，例如一些疫苗在新生儿体内无法产生足够的保护效果 。母体抗体的作用：母体抗体可以通过胎盘传递给胎儿，并分泌到母乳中，为新生儿提供一定的保护 。因此，孕期接种疫苗，让母体产生抗体并传递给新生儿，是一种保护新生儿的策略 。不过，活疫苗由于存在减毒病原体感染胎盘和胎儿的风险，在孕期通常是禁忌使用的 。比如卡介苗这种活疫苗，就不适合在孕期接种，而更适合给新生儿接种 。孕期接种疫苗的免疫反应：孕期虽然不是免疫抑制状态，但全身免疫反应会发生一些微妙变化 。以破伤风、白喉、无细胞百日咳（Tdap）疫苗为例，不同研究对孕妇接种后的抗体反应存在不同结论，有的研究发现孕妇和非孕妇接种后的抗体滴度无差异，而有的研究则表明孕妇接种后的反应低于非孕期 。对于流感和新冠疫苗，孕妇接种后的抗体滴度与非孕期相似，但系统血清学研究也发现了一些细微差异 。总体来说，孕期接种疫苗产生的抗体反应足以提供保护，且由于抗体滴度会随时间下降，为了最大程度保护新生儿，孕期接种疫苗仍是较好的选择 。抗体的胎盘转运：在五类抗体中，只有 IgG 能够通过胎盘，这一过程主要由新生儿 Fc 受体（FcRn）介导（原文 Fig. 1，展示 IgG 经胎盘转运的过程，包括从母体血液循环，经滋养层细胞、绒毛结缔组织，最终进入胎儿血液循环的具体步骤）。IgG1 的转运效率最高，其次是 IgG4、IgG2 和 IgG3 。胎盘对 IgG 的转运在孕早期较少，孕中期逐渐增加，孕晚期转运速率显著提高，足月时胎儿的 IgG 浓度通常会超过母体 。因此，在孕 26 - 34 周接种疫苗，能使足月出生婴儿脐带血中的抗原特异性 IgG 达到最大化 。不过，如果首要目标是保护孕妇和胎儿免受孕期疾病的侵害，可能需要更早接种疫苗，这就需要权衡对婴儿保护的影响 。另外，母体抗体在婴儿体内的半衰期有限，会逐渐减少，这也影响了婴儿的疫苗接种计划 。母乳中的抗体：孕期接种疫苗产生的母体 IgA 会转移到母乳中，进而进入婴儿肠道 。有证据表明，孕期接种流感疫苗可能通过这种方式为新生儿提供额外保护 。此外，接种疫苗的父母和其他照顾者感染传染病的可能性降低，也能减少婴儿被感染的风险（原文 Fig. 2，展示孕期接种疫苗保护新生儿的多种机制，包括对孕妇疾病的预防、母体 IgG 经胎盘的保护、母乳中 IgA 的作用以及照顾者接种疫苗的间接保护）。三、现有的疫苗接种计划破伤风疫苗：破伤风是由破伤风杆菌的孢子进入开放性伤口引起的，在资源匮乏地区，新生儿因接生时使用非无菌器械切断脐带，感染破伤风的风险很高 。新生儿破伤风通常在出生后 3 - 28 天发病，患病婴儿会出现吸吮困难和肌肉痉挛等症状，若不进行治疗，几乎必死无疑，即便在医院接受治疗，仍有 10% - 60% 的感染新生儿会死亡 。自 20 世纪 50 年代起，破伤风疫苗开始广泛应用 。研究表明，孕妇接种 2 - 3 剂破伤风疫苗，可使新生儿破伤风死亡率降低 98% 。在全球努力下，2018 年新生儿破伤风死亡人数相较于 1988 年大幅减少了 97%，这主要归功于免疫接种的推广 。百日咳疫苗：百日咳是由百日咳杆菌引起的高度传染性呼吸道疾病，其特征为阵发性咳嗽并伴有吸气性鸡鸣声 。在 20 世纪 40 年代，百日咳导致的婴儿死亡人数比麻疹、腮腺炎、风疹、猩红热、白喉、脊髓灰质炎和脑膜炎的总和还多 。如今，全球每年仍有 85,900 名婴儿死于百日咳 。20 世纪 10 年代和 20 年代，全细胞百日咳疫苗和无细胞百日咳疫苗相继问世 。美国和英国分别在 2010 年和 2012 年开始推荐孕妇接种百日咳疫苗 。在英国，孕妇接种百日咳疫苗后，3 个月以下婴儿的百日咳病例减少了 78% 。关于孕期接种疫苗的时间和类型的建议也在不断调整，例如英国最初在孕 28 - 38 周提供百日咳疫苗接种，2016 年后将接种时间延长至 16 - 32 周，以更好地保护早产婴儿 。流感和新冠疫苗：怀孕会增加孕妇患病毒性肺炎的风险，因此接种流感和新冠疫苗可保护孕妇和胎儿 。同时，这两种疫苗对新生儿也有保护作用 。研究显示，孕期接种流感疫苗可使 2 个月以下婴儿实验室确诊流感病毒感染的风险降低 56%，6 个月以下婴儿降低 35% ；孕期接种新冠疫苗，对预防婴儿感染 SARS-CoV-2 的有效率在 21% - 84% 之间，预防婴儿因 COVID-19 住院的有效率在 32% - 95% 之间 。目前，流感疫苗通常作为季节性疫苗在孕期接种，新冠疫苗在英国也曾作为季节性疫苗接种，而美国则在有针对新变种的疫苗时进行接种 。为了更好地保护新生儿，一些国家开始考虑调整接种时间，如美国建议在孕晚期的夏季接种流感疫苗，澳大利亚也批准了专门用于保护新生儿的孕期流感疫苗 （原文 Fig. 3，展示英国、美国和印度孕期接种疫苗的时间表，直观呈现不同国家不同疫苗的接种时间安排）。乙肝疫苗：乙肝病毒（HBV）可导致急性或慢性感染，乙肝病毒抗原呈阳性的母亲所生的婴儿，有 85% - 90% 会发展为慢性感染，这会增加他们患肝硬化、肝衰竭或肝癌的风险 。由于围产期传播是乙肝病毒在全球传播的主要途径之一，预防这种传播对于实现世界卫生组织到 2030 年消除乙肝的目标至关重要 。目前的证据表明，母体抗乙肝病毒抗体经胎盘转移对新生儿的保护作用有限 。而给新生儿接种乙肝疫苗，可使婴儿感染风险降低 73% ；若同时接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，感染风险可降低 92% 。世界卫生组织建议所有婴儿在出生时接种乙肝疫苗，但许多欧洲国家，如英国，仅对高危婴儿在出生时接种，大多数婴儿则在后续的婴儿接种计划中接种含乙肝成分的多价疫苗 。结核病和口服脊髓灰质炎疫苗（在流行地区）：结核病和脊髓灰质炎在流行地区是导致婴儿和儿童死亡的主要原因 。世界卫生组织建议在阿富汗和巴基斯坦等国家，婴儿出生后尽快接种口服脊髓灰质炎疫苗；在撒哈拉以南非洲、南亚和东南亚的大部分地区，婴儿需接种卡介苗预防结核病 。卡介苗是目前唯一可用的结核病疫苗，但由于它是活减毒疫苗，孕期接种存在风险，因此无法通过孕期接种来预防新生儿感染结核病 。不过，婴儿接种卡介苗对预防 5 岁以下儿童因结核病死亡的有效率为 80% 。此外，在脊髓灰质炎流行地区，除了常规的婴儿接种计划外，还建议在婴儿出生时额外接种一剂口服脊髓灰质炎疫苗，以增强后续完成三剂婴儿接种计划后的血清转化效果，因为仅靠三剂接种计划在病毒流行地区不足以有效预防脊髓灰质炎 。但由于卡介苗和口服脊髓灰质炎疫苗都是活减毒疫苗，对免疫缺陷婴儿存在潜在致病风险。在英国，卡介苗仅推荐给高危婴儿接种，并且在开展严重联合免疫缺陷筛查的地区，会延迟接种卡介苗直至筛查结果出来 。随着全球消灭脊髓灰质炎工作的推进，口服脊髓灰质炎疫苗将逐步被淘汰 。四、预防呼吸道合胞病毒的新举措呼吸道合胞病毒（RSV）的危害：RSV 是导致儿童急性下呼吸道感染（LRTI）的主要原因之一。2019 年，全球估计有 3300 万例 RSV 相关的 LRTI 病例，其中 95% 的病例和 97% 的 10 万例死亡发生在低收入和中等收入国家 。在高收入国家，RSV 也是导致婴儿住院的主要原因，给医疗资源带来了巨大压力 。RSV 疫苗在孕期的应用：一种 RSV 预融合 F 蛋白疫苗（Abrysvo）已在多个国家获批用于孕期接种，以预防新生儿感染 RSV 。在 III 期试验中，该疫苗对 90 天以下婴儿的严重 RSV - LRTI 的预防效力为 81.8%，对 180 天以下婴儿的预防效力为 69.4% 。美国和阿根廷从 2023 年开始将其作为季节性疫苗接种，英国从 2024 年开始全年提供接种 。不过，在该疫苗的 III 期试验中，南非和巴西出现了早产率的非统计学显著失衡，但高收入国家未出现此情况 。为降低潜在的早产风险，美国和阿根廷选择在孕 32 周后提供接种，英国则在孕 28 周后提供接种 。这意味着极早产婴儿可能无法从母体获得通过胎盘转移的 RSV 特异性 IgG，但仍可能从母乳中的抗体以及阻断 RSV 传播中获益 。此外，Moderna 的 mRNA - 1345 疫苗目前正在进行全球 III 期临床试验 。新生儿被动免疫预防 RSV：自 20 世纪 90 年代起，高收入国家就建议在 RSV 流行季节，每月给高危婴儿注射帕利珠单抗（一种人源化抗 RSV F 蛋白单克隆抗体） 。近年来，长效抗 RSV F 蛋白单克隆抗体尼塞韦单抗（nirsevimab，商品名 Beyfortus）的出现具有突破性意义，它只需单次肌肉注射，半衰期长达 79 天 。在 III 期研究中，尼塞韦单抗对健康足月儿和晚期早产儿（大于 35 周 gestation）预防 RSV - LRTI 的效力为 74.5%，对早产儿（29 至小于 35 周 gestation）的效力为 70.1% 。在多个国家实施普遍接种计划后，尼塞韦单抗显示出了良好的覆盖率和有效性 。例如，西班牙在 2023 年 9 月实施普遍接种计划后，三个地区的覆盖率在 78.7% - 98.6% 之间，预防 RSV - LRTI 住院的效力为 70.2% 。不过，该策略的成本限制了其在全球的可及性 。目前，另一种结合 RSV F 蛋白不同位点的单克隆抗体 clesrovimab 正在进行 III 期研究，有望改善全球供应情况并降低成本 （原文 Table 2，对比 RSV 孕期接种疫苗和婴儿单克隆抗体在有效性、安全性、接种时间等方面的差异，帮助读者更清晰地了解两种预防策略）。五、预防 B 族链球菌感染的未来计划B 族链球菌（GBS）的威胁：GBS 是全球新生儿和婴儿败血症及脑膜炎的主要病因 。全球范围内，估计 GBS 每年导致 46,200 例死产、518,100 例早产和 91,900 例婴儿死亡 。目前，分娩时使用抗生素预防是减少早发型 GBS 疾病（出生后 7 天内发病）的唯一策略，但对晚发型疾病（7 - 90 天发病）、死产和早产没有效果 。GBS 疫苗的研发进展：疫苗研发最初聚焦于荚膜多糖疫苗，一种覆盖主要致病血清型的六价多糖 CRM197 结合疫苗在 I/II 期研究中显示出可接受的安全性和良好的免疫反应，并且能通过胎盘传递抗体，降低婴儿侵袭性 GBS 疾病的风险 ，目前正在计划开展 III 期关键全球研究 。另一种研发方向是基于 GBS 表面蛋白的融合蛋白疫苗，Minervax 开发的基于 Alpha-like 蛋白的疫苗已完成 II 期全球研究，并且在南非和乌干达针对 HIV 阳性和阴性孕妇的研究也已完成，后续也计划开展 III 期研究 。不过，将这些疫苗推进到 III 期临床试验并最终获批面临诸多困难，其中最大的障碍是临床疗效研究需要纳入大量的母亲和婴儿，这使得此类研究在商业上难以实现 。此外，基于血清学保护相关性的免疫终点需要针对每种 GBS 血清型进行定义，并且标准化检测方法和参考血清至关重要 。在低收入国家，虽然 GBS 疫苗的潜在益处最大，但当地产前护理水平参差不齐，也给开展可靠的临床试验带来了挑战 。尽管如此，近年来在 GBS 疫苗研发方面已经取得了显著进展和投资，为全球对抗 GBS 感染带来了希望 。六、未来展望面临的挑战：开发用于孕期和新生儿的新疫苗面临诸多复杂挑战，包括额外的后勤保障难题、伦理问题，以及这些群体在历史上常被忽视的情况 。即使是已经成熟的疫苗接种计划，在实施过程中也面临障碍 。在低收入地区，获取疫苗的渠道和物流是主要挑战，需要财政、基础设施和组织方面的支持来确保公平的疫苗可及性 。在高收入地区，疫苗供应也并非毫无问题，例如法国和美国都曾出现过尼塞韦单抗供应不足的情况 。此外，疫苗的接受度也是一个重要问题，孕期推荐疫苗的接种率较低，如在 COVID - 19 大流行期间，产前百日咳和流感疫苗的接种率均有所下降，且至今尚未恢复 。应对措施与建议：为了提高疫苗的接受度，卫生部门、科学团体和医疗专业人员需要共同协作，确保产前医疗指导中充分涵盖疫苗接种的相关信息，并充分解决特定群体的担忧 。随着更多疫苗被纳入接种计划，考虑疫苗的联合接种变得越来越重要，需要研究不同疫苗同时接种的安全性和有效性 。同时，即使某种传染病的疫苗已经获批，继续开展其他疫苗的试验对于确保全球疫苗供应的稳定性和弹性也至关重要 。未来研究方向：未来的研究还应关注其他可能通过孕期接种疫苗预防的感染性疾病，如巨细胞病毒、寨卡病毒、拉沙病毒和戊型肝炎病毒等 。此外，开发针对新生儿的更安全、更有效的结核病疫苗也是当务之急 。针对这些疾病的疫苗研发虽然面临诸多挑战，但一旦成功，将对全球公共卫生产生重大影响 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

最早被关税风暴波及的，竟是MNC。而他们，已经开始了反击。反击的方式，是努力将制药产能搬回美国本土，至少从最新发布的未来投资计划看，是这样。几天前，总部位于瑞士巴塞尔的罗氏表示，将在未来五年内向美国投资500亿美元。这笔巨额投资将用来建设1座研发中心和2座制造基地，并升级一些列原有的制造、分销、研发基地。具体而言，罗氏将在马萨诸塞州新建一座研发中心，专注于人工智能（AI）研究，并作为公司心血管、肾脏及代谢疾病研究项目的核心枢纽；在宾夕法尼亚州建设一座基因疗法制造工厂，并对肯塔基州、印第安纳州、新泽西州、俄勒冈州、亚利桑那州和加利福尼亚州的药品与诊断产品制造、分销及研发基地进行扩建与升级；在印第安纳州新建一座连续血糖监测技术生产基地，并在未公开选址的区域建设减肥药物制造中心。此前，罗氏公司在美国拥有13个生产基地和15个研发基地，涵盖制药和诊断业务。罗氏指出，一旦所有新增和扩建的生产能力投入使用，罗氏从美国出口的药品将超过其进口的药品。01超1500亿美元的美国梦会成真吗？实际上，罗氏此举并非个例。短短数月间，多家总部位于美国和美国之外的MNC，相继宣布了重金投资美国的未来计划，涉及金额超1500亿美元。最开始是总部位于美国境内的几家MNC宣布了投资回流的消息。  2025年2月，总部位于美国印第安纳州的礼来，率先乏力，宣布投资270亿美元在美国新建四座药物生产设施。据官网介绍，在计划投资的四个生产基地中，三个基地将专注于生产活性药物成分以及进一步强化供应链，以缓解美国供应链的短缺，例如减肥药Zepbound和糖尿病治疗药物Mounjaro的活性成分替尔泊肽，第四个生产基地则聚焦未来注射疗法。也就是说，礼来打响了“投资美国”的第一枪。紧随其后的是总部位于美国新泽西州的强生。2025年3月，强生宣布将在未来四年内对其美国的制药和医疗技术业务投入超过550亿美元。与前四年相比，这意味着投资增加了25%，并建立在2017年减税和就业法案通过后公司已经提高的美国投资水平之上。其中，强生在北卡罗来纳州威尔逊市新建的一座新型生物制品制造工厂，已经正式破土动工。计划总投资20亿美元。这间工厂将支持生产用于治疗癌症、自身免疫性疾病和神经疾病的下一代疗法。此外，总部同样位于美国新泽西州的默沙东也在3月宣布，将在北卡罗来纳州开设一家生产四价HPV疫苗的工厂。默沙东计划在原有工厂的基础上进行扩建，预计追加投资10亿美元，。目标产能覆盖全球需求30%。默沙东表示，这间工厂工厂始建于2004年，目前已拥有1000多名员工，去年生产7000多万剂疫苗，包括预防水痘、麻疹、风疹等多种疫苗产品。同时，默沙东计划到2028年，在美投资80亿美元。时间到了4月，总部设在美国之外的MNC也纷纷宣布类似的布局。除了前述罗氏公布500亿美元投资计划外，4月初，总部同样位于瑞士巴塞尔的诺华，也宣布了重仓美国的投资计划。按照计划，诺华将在未来5年内，在美国投资230亿美元建设基础设施，使生产能力覆盖原料药和生物制剂原料药，以及二次生产和包装等，确保诺华为美国患者提供的所有关键药物都将在美国生产。具体而言，诺华计划在美国新建7家工厂，包括3个专注于生物制剂原料药、制剂产品、医疗器械组装与包装，1个专注于化学原料药、口服固体制剂及包装，2个放射性配体疗法（RLT）生产基地，1个生物医学研究创新中心。其中，新建在加州圣地亚哥的生物医学研究创新中心，规划投资11亿美元，预计2028年-2029年间落成，其将作为诺华在美国西海岸的生物医学研究中心，与现有的美国马萨诸塞州剑桥、瑞士巴塞尔中心形成协同。此外，诺华还将对现有的3家工厂进行扩张，分别为印第安纳州印第安纳波利斯、新泽西州米尔本及加州卡尔斯巴德的3个RLT生产基地。究其原因，在制造业回归的美国新政引导下，重仓美国的几乎被外界视为各大MNC交出的投名状。自美国新任总统特朗普自上任以来，一直在向制药企业施压，要求将药品生产转移到美国。据彭博社报道，2月22日，特朗普在私人会议上警告制药商，关税即将实施，并表示公司应该努力将海外制造业回迁到美国。不过，在前述总金额超1500亿美元的投资计划中，除了涉及原有生产基地升级、扩建部分可以较快落地外，大多数要到2028年前后才落地。而除了强生在北卡罗来纳州威尔逊市新建的新型生物制品制造工厂已经动工外，更多的研发中心、工厂尚处于选址阶段。换言之，相比对全球制药产能格局的切实影响，这些投资计划更多是代表了MNC对美国市场的高度重视。02潜藏的深刻变革值得注意的是，这场堪称史诗级的全球制药产能大迁徙计划，发生在几个大背景下。这些背景深刻影响着全球制药产业格局，并且持续多年。第一，市场规则推动下，全球制药产能持续流出美国本土。此前，美国曾是全球最大的原料药生产国。随着利润率下降、环保标准提升、监管规则趋严，原料药生产能力逐渐向中国、爱尔兰、德国、印度等地转移。目前，中国已经成为全球最大的原料药出口国，占美国原料药供应的73%。尤其是在美国仿制药市场中，进口原料药的依赖度更是高达90%。在这个过程中，但过去20年间，跨国药企纷纷关闭在美国的制造工厂，将部分高端药品的研发和生产外包至其他市场。比如，2007年，辉瑞关闭在纽约和内布拉斯加州的2个工厂及密歇根的研发机构，3年后，又关闭在美国和波多黎各的8个工厂；诺华则在2014年关闭位于美国的一家工厂，将当时的心脏病药物Diovan和抗疟疾药物Coartem产能迁出。制药产能流出美国，是MNC在市场规则下做出的自主选择，客观上提升了全球制药产业的效率。MNC通过将制造环节转移所节省下来的资金，从而更集中地投入到研发端，加速制药产业技术的迭代升级，而承接这部分产能的发展中市场，也得以培育自身的制药生态。第二，现阶段，美国医药市场高度依赖全球外包供应链。在美国本土，制药企业通常专注于药物研发，而生产环节则通过CMO、CDMO等外包组织来完成。数据显示，2020年，美国大型制药企业的研发外包率达到40%-45%，而一些Biotech的研发、生产外包率更是高达90%。这背后的原因在于，美国医药的人力、合规成本极高。一直以来，美国的制药成本是全球最高的之一，这使得在美国生产药品的成本远高于其他国家或地区。同时，美国的药品审批程序繁琐且耗时长，导致许多企业选择在监管环境更为友好的国家进行研发和生产。外包组织的规模效益可以在一定程度上帮助制药企业对冲这部分成本。而MNC大举回流美国，无疑会打破这种规模效益下的平稳格局。当然，从投资计划到工厂投产，还有很长的路要走。眼下的1500亿美元投资计划，究竟会在多大程度上影响MNC的产能分布，还未可知。新建制药工厂涉及设计、土建、设备安装到FDA检验、工人培训等一系列复杂流程，历时5~10年。数据显示，大多数制药企业需要7~8年才能走完工厂从计划到投产的过程。而这个过程中，制药企业面临持续投资的压力。据美国药品研究与制造商协会统计，新建一家制药工厂的成本，通常在20亿美元左右。从这个意义上讲，MNC在此时大举回流，是颇为反常的举动，并且短期内很难对全球制药产业产生实质性影响。但实际上，这种投资回流的内生驱动力并不弱。这就不能不讨论全球制药产业的另一个大背景，即眼下，美国仍是全球最重要的重磅新药商业化策源地。而重磅新药在MNC的长期增长中，至关重要。MNC也不得不在短期效率和长期效率中，做出选择。一方面，美国是全球新药开发的主要中心，约50%-60%的世界新药研发项目与美国直接相关。数据显示，美国开发的新药数量占全球新药开发总量的43.7%，并且在分子实体药物方面也处于领先地位。另一方面，在美国，新药定价的自主程度很高，并且高价新药得以被庞大的商业医保体系覆盖，为创新药提供了巨大的利润空间。这也吸引了全球药企将新药首先在美国上市。例如，美国市场对创新药的定价远高于其他国家或地区。比如，对于同款新药，美国市场定价可能3+4倍于欧洲市场，更可能高达6~7倍于中国市场。此外，美国市场是全球最大的药品市场，占全球销售额的近40%。换言之，尽管投资回流，是MNC在贸易规则调整的重压下，不得不拿出真金白银来示好的无奈举动。但如果这种规则的变化持续下去，全球制药市场将出现相当深刻的变化。03医药外包的至暗时刻如果说被关税风暴首先席卷的MNC，可以在第一时间找到反击的方式，被风暴波及的另一个制药细分领域，则现在更加无奈。在各大MNC高调宣布回流美国的计划前，MNC就已经纷纷开始自建产能。比如，诺和诺德以165亿美元收购Catalent，阿斯利康计划在美国马里兰州投资3亿美元建设工厂。通过自建工厂，减少了对外包机构的依赖，掌握更多的供应链自主权。这背后的原因很多。一方面，随着创新药和生物药需求的快速增长，以及专利到期后仿制药市场的竞争加剧，一些特定的制药产能逐渐变得紧缺，MNC通过自建产能或并购CDMO企业，可以更好地掌控供应链，增强自主性和灵活性。另一方面，创新疗法的兴起，让生产过程变得更复杂。比如，ADC、细胞治疗等技术，对产能的要求更高。MNC自建产能，可以在一定程度上更好地支持这些创新药物的研发和商业化。而这种悄然的变化，加之MNC大举回流美国，将CDMO企业，尤其是国内的CDMO企业推向至暗时刻。最直观的冲击，是订单减少。一直以来，国内CDMO行业对MNC订单的依赖程度很高。以国内CDMO龙头药明生物为例，每年由一半以上的订单来自海外市场。一旦MNC在美国增设的产能投产，将直接影响企业的市场份额。随之而来的，则是成本上升和竞争家具。由于MNC的订单减少，国内CDMO企业将不得不通过提高自身服务质量和降低成本来维持竞争力，这可能进一步加剧行业内的价格战，由此引发行业的洗牌。在这个过程中，不少国内CDMO也尝试自救。比如，部分CDMO已经开始探索“合作研发+定制生产”的新型服务模式，并涉足CRO业务以拓展服务范围，为制药企业提供一站式的外包服务。同时，国内监管环境的变化，也为CDMO企业的发展提供了新的机遇。比如，国家药监局正在优化境外药品转国内生产的注册程序，这有助于CDMO吸引更多MNC的订单。当然，这些措施更多是带来CDMO行业经营环境的长期改善。短期内，CDMO似乎很难找出行之有效的反击策略。关税风暴中，MNC率先被波及。而超1500亿美元的投资回流狂欢，帮助MNC找到了出口。这种真金白银的表态，短期内帮MNC拿到了与美国市场博弈的入场券，或者在更长期内改变全球制药市场的竞争格局。但留给CDMO的难题，却变得更难解了。*封面图片来源：神笔PRO如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台