Trastuzumab biosimilar (Hisun Pharma)

作为全球首款治疗肿瘤的单抗，尽管CD20单抗获批上市已有二十多年，但其影响力不减当年。全球CD20单抗销售额，在2019年巅峰时期达到123亿美金。具体到国内市场，其规模也不小，据专业机构预测，该市场预计将在2025年和2030年分别达到人民币98亿元和人民币220亿元，且2025年至2030年的年复合增长率为17.5%。7月2日，由博锐生物研发的首款国产CD20抗体1类创新药安瑞昔®（泽贝妥单抗）商业上市会在上海举行。该药用于治疗CD20阳性弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL），在完全缓解率及改善患者长期生存方面，具有明显优势，为淋巴瘤患者提供了更经济、获益更显著的治疗选择。除了DLBCL适应症外，安瑞昔®还开展了原发免疫性血小板减少症（ITP）的临床研究，以期为ITP患者带来新福音。01狂奔中的CD20“战马”谈及CD20单抗，业界可谓无人不晓，毕竟它是最成功的抗肿瘤药物系列之一。1997年FDA获批的全球首款靶向CD20、并用于肿瘤治疗的基因工程单抗——罗氏的美罗华®（利妥昔单抗）曾在2019年创下年收入69亿美金的纪录，并在过去26年里一直成为R-CHOP方案的“基石”。CD20（Cluster of Differentiation 20）是一种跨膜磷蛋白，在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等肿瘤细胞表达，是治疗B细胞淋巴瘤的理想靶抗原。由于CD20治疗领域广泛，不仅备受胞肿瘤治疗领域研发者的青睐，也深受自体免疫领域研发者的喜爱。靶向CD20的创新药，如狂奔的战马，在自我更迭的路上从未停歇。根据中国医药工业信息中心智能药物大数据分析平台Pharma ONE数据显示，截止目前，全球已上市的CD20单抗有8款（按通用名计）。图1：全球已上市的原创CD20单抗，数据来自Pharma ONE智能药物大数据分析平台当前，国内外抗CD20单抗处于临床试验阶段的有100多项，已上市或III期临床有近50款。尽管目前针对CD20获批上市及在研最多的还是单克隆抗体药物，然而更多创新药也蓄势待发，国内有20余家药企正在布局CD20靶点相关药物，如CD20的双抗、ADC、CAR-T、抗体类融合蛋白等。可以想象，未来国内CD20赛道的前景会更加值得期待。图2：国内CD20在研药物类型，数据来自Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国工程院院士沈倍奋在7月2日的安瑞昔®上市会上曾说到，“如果说美罗华是皇冠，那么安瑞昔就是皇冠上的珍珠。”在已获得利妥昔单抗和CD20抗原肽共结晶的基础上，安瑞昔®使用计算机辅助抗体结构设计，模拟抗体结构与突变位点，使其具有更高的抗体亲和力，并通过糖基化修饰抗体Fc片段，增强靶点结合力，具备更优的ADCC（抗体依赖细胞毒作用）活性，从而对B细胞有更持久的清除作用。更具说服力的是：在与罗氏美罗华®的“头对头”临床试验中，安瑞昔组的ORR、CR率、1年、2年、3年EFS率及OS率均高于美罗华组。同时，在安全性上两者无显著差异。也就是说，针对某些人群、在某些指标上，安瑞昔®的临床治疗效果可能要比美罗华®更好。02创新药的“月亮”与“六便士”创新药的销售数据是一个复杂的“反市场”数据。当药品销售很高、增速很快时，药企或许很开心，因为这代表了营收和业绩，而患者、医保就无法感同身受，因为这代表了沉重的就医经济负担和支付压力。当某款药物销售数据表现较为“亮眼”时，背后往往是鲜活而庞大的患者群体。翻看美罗华®往昔的市场销售情况，于2000年在中国上市，获批后的利妥昔单抗加化疗的年费需要20万以上，国内市场受限于价格太贵，因此美罗华®的整体增长规模有限。2017年，利妥昔单抗纳入国家医保乙类目录后，其自费部分降低至3-4万左右，市场规模才开始逐年上涨。根据中国医药工业信息中心PDB药物综合数据库-国内医院放大市场数据，利妥昔第一次突破20万瓶年度销售量，用了16年，纳入医保后，仅1年时间医保放量显著，销售量突破100万瓶。图3：美罗华®历年销售数量（2015年-2022年Q3），数据来自PDB药物综合数据库如果说，安瑞昔®与美罗华®的“对头对”临床试验数据是我们“仰慕的月亮”，那么具体到有多少患者群体会为一款创新药买单就关联到了“脚下的六便士”。像很多药企一样，博锐生物并没有终日仰慕月亮，它也看到了脚下的六便士银币，亦如王海彬博士在接受医药地理记者采访时所透露：“我们从患者的角度出发，在安瑞昔进入医保前，博锐生物与慈善总会已签署了患者援助项目，通过买一赠一的方式，提前给予患者更优惠的支付价格，而进医保是肯定会有的动作，这样才能让患者获得长期的用药可及性。”不仅是患者群体会在意脚下的“六便士”，创新药企业同样也有它们在意的“六便士”——那就是，希望在医保谈判或是政策扶持方面获得一些时间和空间的支持，让企业能够有更多的精力和财力去做好创新药的开发。抛开对于“六便士”的在意，王博士说到：“做药，我们是有文化的，首要的就是‘情怀’，我一直非常认同这个观点。譬如某一款药物，它的ORR能达到百分之九十几，但是剩下的百分之十，对单一个体来说概率还是非常大的。如果我们能有更多的药给到患者，让他们在患病时有药可选，会比所有的药都能治愈患者，不让他们‘绝望’。”尽管，16年的新药研发对于博锐生物来说不是一笔小投入。那么，对于国产第一款CD20抗体1类创新药安瑞昔®，未来在成为国谈品种时，是否放量可期呢？且让我们拭目以待。03六“安”征途，不破不立制药人的“情怀”是让患者在罹患疾病时有药可选，而“选项”的背后是持续的投入。博锐生物目前已经有6款上市产品：安佰诺®（注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）、安健宁®（阿达木单抗注射液）、安佰特®（注射用英夫利西单抗）、安舒正®（枸橼酸托法替布片）、安瑞泽®（注射用曲妥珠单抗）、安瑞昔®（泽贝妥单抗注射液）。其中包括4款自身免疫产品，这4款自身免疫产品已使博锐成为自身免疫领域的销售冠军。前五“安”都是成熟的靶点、成熟的适应症，从第六“安”，即安瑞昔®开始，则是使用成熟的靶点推向新的适应症。目前，博锐生物同时推向自身免疫领域，包括ITP等这些具有自身免疫特点的临床适应症。图4：安瑞昔®ITP临床试验II期，数据来自CPM新药研发监测数据库不仅如此，在上市会上，博锐生物首席医学官朱伟博士介绍到：“从研发这个平台上来看，博锐目前已经有完整自主研发ADC平台，以及从单抗、双抗一直到多抗的研发平台；从CMC工艺开发的角度来看，博锐生物不仅有完全自主的知识产权血清培养器，而且还有完全自主的细胞珠构建的能力。” 不惧创新，拥抱更多新疗法。根据博锐生物官网显示，目前有12条产品管线在研，双抗、三抗、ADC也尽收囊中，产品管线未来可期。图5：博锐生物产品管线，数据来自博锐生物官网BR105是一种创新单抗，SIRPα在巨噬细胞上有表达而在红细胞上则没有表达，因此在“别吃我”信号上，与CD47相比可避免对红细胞的毒性，对三个SIRPα亚型具有很高的亲和力，从而可以减少因不同地区人群引起的疗效差异。BR110是全球第一款以CD3/CD19/CD20为靶点的同类首创T细胞Engager三特异性抗体，该产品能够同时靶向T细胞表面的CD3以及肿瘤细胞上的两个不同的生物标记物CD20和CD19，通过拉近肿瘤细胞和T细胞的空间距离，激活T细胞，这样的设计能更有效地解决单一靶点靶向治疗后的耐药性问题。在临床上倘若使用利妥昔或CAR-T失效了，可以用这款产品达到杀B细胞的作用。目前，BR110在美国已进入爬坡阶段。BRY812是一种靶向LIV-1（锌转运蛋白）的创新型抗体偶联药物（ADC），为国内首款LIV-1 ADC，也是全球第二个进入临床阶段的靶向LIV-1药物。该产品通过CysLink™不可逆化学偶联平台和高度稳定的连接子，将靶向LIV-1的抗体与小分子毒素偶联。BRY812可识别肿瘤细胞表面的LIV-1，并与之结合，ADC-靶点复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞溶酶体内，释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。BR115是一款以CD3/Her2/Her2为靶点的针对实体肿瘤的T细胞介导三特异性抗体，可同时靶向T细胞表面受体CD3和肿瘤相关抗原（TAA）的不同表位，具有更好的肿瘤特异性，同时可以更好地针对TAA突变引起的肿瘤逃逸。目前BR115处于临床前阶段，已完成分子概念验证。博锐生物通过“成熟靶点，成熟适应症”实现了前五安的可持续创新，构建了商业化与CMC驱动的坚实基础；基于对免疫学机理的深刻理解，挖掘并释放靶点的全部价值，从安瑞昔®开始实现了“成熟靶点，新适应症”的里程，正式迈入六“安”征途；同时，利用内部临床开发能力将BR105（SIRPα）、BR101（CD73）、BRY812（LIV-1 ADC）等管线快速推进临床，并专注于强化经验验证靶点的差异化治疗方法，探索BR110（CD3/CD19/CD20）、BR108（CD70）等创新疗法。凭借着其在肿瘤免疫、自身免疫领域的长足发展，以及多元化、协同化的产品管线加持，已然形成了一个极具活力与未来想象力的创新研发策略矩阵。我们期待博锐生物未来能为患者提供更多的临床治疗选择和惊喜。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

随着中国经济水平不断提升，疾病谱也发生了重大变化，由最初的感染性疾病为主逐渐转为以肿瘤、自免疾病为主。这直接促成生物药在总体用药中占比快速提升，也带动了生物类似药的蓬勃发展。在这一市场大环境下，中国生物药赛道呈现出千帆竞渡的发展态势。作为其中的优秀代表，博锐生物依靠研发驱动，聚焦于免疫领域的生物类似药和原创性新药，持续打造高技术壁垒，逐步建立起生物类似药与创新药结合、国际市场与国内市场并重的业务体系，致力于满足全球患者未被满足的临床需求。前不久，丁香园 Insight 数据库 BU Head 王辉先生特邀博锐生物 CEO 王海彬博士对公司和行业的发展状况进行了分享。浙江博锐生物制药有限公司 CEO 王海彬 博士王辉先生：2023 年 3 月，博锐生物旗下的注射用曲妥珠单抗（安瑞泽®）获 NMPA 批准上市。安瑞泽®是赫赛汀®的生物类似药，后者早在 1998 年和 2002 年已分别登陆美国和中国市场，公司选择研发安瑞泽®是出于何种原因？王海彬博士：研发安瑞泽®主要是基于患者需求的考虑。在生物药领域，肿瘤、糖尿病和自免是三个较大的治疗领域，其背后反映出庞大的患者数量以及对治疗药物可及性的巨大需求。以乳腺癌为例，数据显示，中国每年新发乳腺癌约为 42 万例，已成为中国女性最常见的恶性肿瘤之一。这其中，HER2 阳性乳腺癌约占乳腺癌总发病数的 25%~30%。曲妥珠单抗作为重组抗 HER2 的人源化单克隆抗体，目前已经成为 HER2 阳性乳腺癌和胃癌一线治疗的基石。安瑞泽®的研发得到了国家重大新药创制专项支持，博锐生物针对安瑞泽®与赫赛汀®开展了 I 期药代动力学比对研究和 III 期临床有效性比对研究，同时观察其安全性和免疫原性。研究结果表明，安瑞泽®在质量、有效性、安全性、药代动力学和免疫原性方面与原研药赫赛汀均高度相似。我们很高兴收获这样积极的结果。能够提升药物可及性，造福乳腺癌患者，展现良好的社会效应，对我们来说也是一种激励。与此同时，我们也在积极研发作为曲妥珠单抗双靶治疗的帕妥珠单抗生物类似药，期待届时在乳腺癌领域实现更完善的布局，并为更多患者带来福音。王辉先生：CD20 靶点是一个非常热门的靶点，已上市的药物中既有原研药也有仿制药。在这种情况下，博锐生物的安瑞昔®（泽贝妥单抗）依然能够实现「me better」，请问其背后有哪些促成因素？王海彬博士：超过 95% 的成熟 B 细胞表达 CD20 抗原，该特性使之成为诸多 B 细胞淋巴瘤治疗的理想靶点，这也是国内为何扎堆 CD20 靶点竞争的主要原因。然而，目前国内已上市药品仍存在未被满足的医患需求：仅 50% 至 60% 的弥漫大 B 细胞性淋巴瘤初治患者实现完全缓解，患者的 2 年复发率高达 30% 至 40%，因此需要应对完全缓解率更高、无进展生存期更长的治疗方案。泽贝妥单抗之所以能够在众多竞争者中实现「me better」，「坚持」可能是其中一个最重要的关键词。该药物作为博锐生物申报上市的第 6 个产品，也是第一个生物创新药，背后是中国工程院沈倍奋院士团队多年研究转化的关键标志性成果，特别感谢沈院士团队在单克隆抗体领域所做出的突出贡献。通过优化药物设计和临床研究，安瑞昔®展现出相较同类更好的疗效与安全性，比如更强的 ADCC 活性，更大的稳态分布容积和更持久的 B 细胞清除作用等。在 2 期临床研究时，相较美罗华，安瑞昔®的临床缓解率高出 10 个百分点，这为 3 期研究中进行二者的头对头研究奠定了坚实的基础。最终我们看到，安瑞昔®联合 CHOP 治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤初期患者，在 ORR 上非劣于 R-CHOP，且在治疗结束时 CR 率显著更高；在长期生存获益上，安瑞昔®组的 1 年、2 年、3 年 PFS 和 OS 呈现出显著优于美罗华组的趋势；治疗中心 B 细胞样和骨髓未受累两个亚型人群中，安瑞昔®组的 CR 率均显著更高，1 年、2 年、3 年 PFS 和 OS 同样有显著优于美罗华组的趋势。2023 年 5 月，国家药监局已批准安瑞昔®上市。接下来，博锐生物的商业化团队接过接力棒，在这些坚实临床证据的基础上，力争令患者得到更多获益。王辉先生：ADC 药物是创新药的热点研发领域，但这一领域并未像 PD-1 那样迅速变成红海。相反，最近还有很多跨国药企来中国「扫货」，您如何看待这一现象？博锐生物在 ADC 领域也进行了布局，请您介绍一下在研产品的优势及亮点？王海彬博士：ADC 的作用原理是将靶点特异的单克隆抗体与细胞毒活性的载药通过连接子连接，将高效的细胞毒药物直接递送到肿瘤靶部位杀伤或消灭病灶细胞，并且能显著降低小分子药物的全身毒性，从而提高治疗安全窗。ADC 药物的研发比较复杂，涉及到很多技术细节，包括抗体表位的选择，抗体的内吞能力，连接子是否可切割等问题，因此存在很高的不确定性，这也是 ADC 没有迅速变成红海的主要原因。近年来，中国政府在创新药物研发领域给予大量支持和鼓励，陆续出台了一系列利好政策，包括简化审批程序、提供研发资金和税收优惠等政策措施。这些举措有力推动了中国创新药的快速发展，行业在研发水平、临床试验、制药工艺和生产能力方面都有了显著提升，这些进步和优势在 ADC 领域不同程度都得到了体现，同时也吸引跨国企业选择与本土企业合作，以实现双赢。在 ADC 领域，博锐生物经过技术积累和自主研发，研发端在单抗、载药和连接子方面都有所突破，单抗生产端能力位居全国前列，这为推动 ADC 药物的研发和转化创造了良好的条件。公司旗下的 BRY812 临床试验申请于前不久成功获得国家药品监督管理局受理（受理号CXSL2300366）。BRY812 为博锐生物自主研发的一种靶向 LIV-1（锌转运蛋白）的创新型抗体偶联药物（ADC），拟定适应症为晚期恶性肿瘤。截至目前，全球尚未有靶向 LIV-1 的药物获批上市，而博锐生物 BRY812 是截至目前，全球第二个进入临床阶段的靶向 LIV-1 的药物。王辉先生：当前，创新药研发面临着越来越激烈的竞争，中国市场更为内卷，而且监管机构进一步要求新药研发应以临床价值为导向。面对外部环境的变化，博锐生物在布局自身研发管线时遵循的策略和逻辑是什么？王海彬博士：从大的逻辑讲，博锐生物布局研发管线主要遵循解决临床上未被满足的需求原则。这不仅有助于公司的创新产品造福更多患者，也有利于产品商业化后释放更多价值。基于上述逻辑和策略，博锐生物首先是在免疫相关的科室里，比如风湿科、皮肤科、消化科等，或者一些交叉学科如血液科上做布局；其次是围绕着特定患者的疾病诊疗周期，为患者提供更多更好的药物选择，乃至整体的诊疗解决方案。从技术路线来看，博锐生物在研产品涵盖了单抗、双抗、三抗、ADC。在靶点方面，我们经历了成熟靶点、成熟适应症到创新适应症再到如今的创新靶点、创新疗法。虽然在短期内商业化品种博锐生物的生物类似药仍会占据较高的比重，但不久之后随着越来越多的创新品种上市，预计创新药将占到 50% 以上的份额。这些布局都证实了博锐生物在生物类似药到创新药的路上不断前进。未来，我们也将持续探索创新药物和生物类似药的双轮驱动发展模式，在提升生物药可及性的同时，根据患者需求和公司的发展战略，发力「First in class」和「Best in class」类品种，不断为患者提供多样性的产品组合及医疗解决方案。王辉先生：除了具备全面的新药研发与商业化能力外，博锐生物的生产能力也令人赞叹。据了解，公司自有的六个生物药产品的量产工作均由自家的 CMC 团队完成，而不是选择外包。请问公司在生产端也在持续发力是基于怎样的考虑？王海彬博士：博锐生物的前身是海正药业的一个业务单元，研产销体系的建设可以说在那时就已逐步建立。公司独立以后，这些能力得到进一步整合和加强，特别是 CMC 方面，已经积累了丰富的经验。随着获批品种的增多，公司还将持续强化 CMC 建设。此举首先是为了确保产品质量。具备强大的自有生产能力有利于公司更好地控制产品质量和供应链。通过内部生产，可直接地管理和监控产品的制造过程，确保产品符合质量标准及批次间的一致性。这有助于提供稳定可靠的药物供应，并降低对外部供应商的依赖。其次，通过持续改进和加强自有生产能力，博锐生物能够积累更多的技术和经验。CMC 团队在负责量产工作的过程中，也在不断优化和改进生产工艺，提高生产效率和质量水平。这种内部技术的积累将为公司未来的药物开发和商业化提供宝贵的经验和支持。最后，自有生产能力使得博锐生物能够更加灵活地调整生产计划和响应市场需求，可以更快地适应市场变化，进行扩产或调整产能，以满足市场的快速需求变化。这种灵活性可以提高博锐生物的竞争力。目前，我们还在继续扩大产能。博锐生物的 CMC 团队现在不仅负责自有的六个生物药产品的商业化生产工作，还承担了贝达药业贝伐珠单抗的商业化生产。在某种程度上，整个浙江省已获批上市的单抗药物商业化生产工作都是在博锐生物完成。未来，博锐生物的产能预计将从目前的 40000L 提升到 80000L，以形成更加稳定的供给。王辉先生：创新药行业为我国经济发展注入了新的动能，其发展也受到政策的大力鼓励。您从业已有近 30 年时间，在中国向全球医药创新研发高地攀登的过程中，从宏观角度，您认为行业发展面临的主要挑战和机遇是什么？王海彬博士：将创新药行业放在历史发展的宏观趋势中，从美国到日本，再到中国，我们可以看到其中还是有趋同性的。部分外界认为中国创新药行业发展正在面临寒冬，但在我看来，这或许是行业正在变得越来越理性的标志。与一些成立之初就是以上市为目标的 biotech 不同，博锐生物的目标是成为一家持续创新、护佑健康的医药企业，因此短期的市场波动并不影响公司的长期发展。应当看到中国创新药行业的发展环境正在发生变化，但依然充满着机遇与挑战。首先是政策重构。医药行业已开始面临宏观层面对行业的结构性调整，总的目标是降低居民在部分医疗支出上的高额支出。二是药企盈利及研发模式重构。很多仿制药因带量采购、零差率等政策的出台导致自身盈利空间大幅下降，与此同时，创新药及医疗器械开发能力较境外巨型药企相比，仍有巨大的提升空间，短期内仍然面临收入规模无法匹配高成本投入的压力。三是市场空间重构。传统药品零售行业增速放缓，市场经济及医保红利带来的药店高速发展接近尾声；更大的处方药份额流向零售市场。但随着集采国谈的不断推进落地，我们也能看到相关产品的渗透率得到了提升，分层次的医疗需求也随之出现。这督促着更多药企在研发及发展模式上更加创新，以走出差异化路线。遵从这个逻辑，就可以理解为什么越来越多药企集中发力创新提高产品及技术的优势，同时加强自身产业链优势。博锐生物也身居其中，利用自身资源、建立研产销三位一体综合体平台，不断发展壮大，与行业进步一同为更多相关群体服务。结  语在王海彬博士的分享中，她多次强调了「坚持」在创新药研发中的重要作用。在她看来，无论是生物类似药，还是创新生物药，想要为患者带来疗效和可及性的获益，无不需要长时间积累和耐心探索，需要坚持不懈地投入研发精力和生产资源。唯有如此，才能真正令创新药物造福更多患者，为人类的生命健康作出更大的贡献。王海彬  博士浙江博锐生物制药有限公司 CEO从事微生物和生物制药领域研究与开发工作近 30 年，在该领域从早期开发到商业化生产均具有丰富经验，主导首款国产抗 CD20 抗体 1 类创新药和浙江省首个融合蛋白以及首个单抗上市。作为国家药典委员会委员、正高级工程师、中国药学会生物制品委员会委员和浙江省药学会生物制药专委会副主委，积极参与 WHO 关于生物类似药的技术指南制定，主持并圆满完成数十项国家和省部级项目，在国内外核心刊物发表论文近 40 篇，拥有 PCT 和国内发明专利数十项。曾获化工部科技进步一等奖、国家科技进步二等奖、国家八五科技攻关重大科技成果、浙江省药学会医药科技奖、浙江省科学技术二等奖、上海市科学技术二等奖、浙江省 151 人才工程重点培养人员、杭州市优秀企业家等殊荣，享国务院特殊津贴。「Insight 数据库 · 免费试用福利」点击阅读原文，立刻解锁！