CM518D1

关注并星标CPHI制药在线 近日，康诺亚宣布重磅成果：公司自主研发的全球首创IgG-like长效型TSLP/IL-13双阻断剂CM512，在治疗成人中重度特应性皮炎（AD）的I期临床试验中，达到了全部研究终点。 数据显示，CM512在治疗中重度AD患者中，展现出了快速的疾病控制能力，有半数AD患者在治疗第6周时即可达到EASI-75（湿疹面积及严重程度指数评分较基线降低≥75%），安慰剂组仅为7%；在第12周，EASI-75及EASI-90（湿疹面积及严重程度指数评分较基线降低≥90%）应答率分别可达58.3%和41.7% ，安慰剂组为21.4%和0%；在第24周时，各项指标稳定应答，且均显著优于安慰剂组。 更重要的，CM512半衰期长达70天，该结果支持临床评估更长给药间隔。CM512通过同时靶向TSLP和IL-13，能够更好地抑制炎症级联反应的启动，对2型炎症相关疾病有更好地治疗效果。出色的疗效数据，更长的药物半衰期，标志着康诺亚研发再上新台阶。 这家成立于2016年的中国药企，十年来，一直深耕自免、过敏性疾病领域，成为2型炎症领域的头部玩家。同时，凭借不断迭代的技术平台，康诺亚试图将自免领域的成功复制到慢病等领域。那么，康诺亚的底气何在？ 抓住先发优势红利 2024年，可视为中国自免市场拐点之年。这一年，国内获批多款国产自免创新药（首款国产IL-17A单抗、JAK1抑制剂等），其中就有康诺亚的司普奇拜单抗（商品名：康悦达）。该药物是国产首款、全球第二款上市的靶向IL-4Rα的单克隆抗体药物，于2024年9月在国内获批，用于治疗成人中重度特应性皮炎（AD）。 司普奇拜单抗对标赛诺菲的“自免药王”度普利尤单抗（Dupixent），该药是赛诺菲和再生元合作开发的一款IL-4Rα靶向人源化单抗，其通过与白介素-4（IL-4）和IL-13受体复合物共享的IL-4Rα亚单位特异性结合而抑制IL-4和IL-13的信号传导，进而抑制2型炎症反应。 2017年，度普利尤单抗获FDA批准首个适应症特应性皮炎，如今度普利尤单抗还获批了哮喘、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹（CSU）、嗜酸性食管炎、慢性阻塞性肺病（COPD）等适应症。度普利尤单抗上市7年销售额即突破100亿美元，2024年，该药成为全球最畅销的自免治疗药物（销售额为142亿美元），是名副其实的“自免药王”。2025年仅上半年，销售额已达73.12亿欧元（约80.15亿美元），同比增长20.7%。 司普奇拜单抗从立项之初，就对标度普利尤单抗，其首发适应症同样选择了特应性皮炎，并在短短几个月内，将适应症拓展至慢性鼻窦炎伴鼻息肉（系国内首款针对该病症的生物制剂）、季节性过敏性鼻炎（全球首个针对该病症的IL-4Rα生物制剂）。 司普奇拜单抗通过鼻科作为差异化切入点，尤其在今年1月获批了季节性过敏性鼻炎适应症，成为目前该领域全球唯一获批的IL-4Rα抗体药物，为既往传统治疗无效的中重度患者提供了一种突破性的治疗选择。 在鼻科领域的独家优势（度普利尤单抗在国内尚未涉足），助力司普奇拜单抗放量迅速。2025年上半年，该产品销售额达1.69亿元，公司总收入约5亿元，同比增长超800%，创历史新高。司普奇拜单抗的业绩开门红，初步验证了康诺亚的自主商业化能力。若2025年底医保谈判顺利，纳入医保后将进一步扩大销量。 成功背后，源于康诺亚精准的立项与执行力。司普奇拜单抗于2019年首次提交临床试验申请，是首个进入临床的国产IL-4Rα单抗，在该赛道形成了显著的时间壁垒。与国内其他一众IL-4Rα药物进度相比，目前进展最快的国产IL-4Rα药物将在2025年底才提交NDA，获批时间或延至2026-2027年；尤其在鼻科疾病领域，司普奇拜单抗预计将有2-3年独家窗口期。 如何在先发优势窗口期内抢占更多市场份额，又如何延长这一窗口期，成为康诺亚接下来的重要任务之一。 多元化技术平台，打造丰富产品矩阵 凭借强大的研发能力，康诺亚不仅打造出司普奇拜单抗这一核心产品，还通过多元化技术平台，开发了自免、肿瘤、慢病领域的多款重磅产品。 在自免领域，在研管线中除了前文提到的CM512外，公司还布局了抗TSLP单抗CM326、抗CD38单抗CM313等。CM326目前正在进行针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉的II期临床试验。 CM313则是国产首款获批临床的CD38单抗，目前针对免疫性血小板减少症（ITP）的I/II期数据已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示，在研究纳入的 22 例患者中，21 例（95%）在治疗期间连续两次血小板计数至少达到50×109/L，出血患者比例从基线的 68% 分别下降到第 8 周的 5% 和第 24 周的 10%，而且长期缓解率高达 60% 以上。初步研究展现出出了良好的疗效与安全性。康诺亚还进一步探索了CM313在系统性红斑狼疮中的治疗前景。  在肿瘤领域，康诺亚具有高标准的ADC平台，该平台在payload、linker、抗体选择、偶连工艺方面不断创新，力求打造安全性高、疗效更好的ADC产品。依托该平台，康诺亚开发了靶向CLDN18.2 ADC药物CMG901。该产品已获FDA快速通道及孤儿药资格。早在2023年，康诺亚与阿斯利康就该产品达成总额11.88亿美元的全球独家授权协议。 公司另一款ADC产品CM518D1瞄准新兴靶点CDH17（钙粘蛋白17），该靶点在结直肠癌、胃癌、胰腺癌等高表达，是消化道肿瘤的理想靶点。CM518D1目前正在开展针对实体瘤的I/II期临床研究，处于该赛道第一梯队。 针对今年风起的TCE热潮，康诺亚提前布局了nTCE平台，该平台优化了TCE与T细胞等结合，FC去功能化进一步增强安全性，在确保疗效的同时，有效减少细胞因子释放，实现了疗效和毒性的平衡。基于该技术平台，康诺亚已成为国内CD3双抗布局最全面的Biotech之一，开发了具有BIC潜力的双抗：CD3/CD20双抗CM355（ICP-B02），CD3/GPC3双抗CM350、CD3/BCMA双抗CM336等。 在慢病领域，康诺亚建立了寡核苷酸平台、靶向蛋白降解（PROTAC）平台以及透脑递送技术平台等，布局了针对肥胖、肌肉流失、中枢神经系统疾病（CNS)等多款慢性疾病药物。 在寡核苷酸领域，康诺亚在化学修饰、序列设计等多个维度建立了肝脏和肝外递送体系，并结合自身抗体平台定向递送小核酸药物。公司开发的首 款寡核苷酸产品预计在2026年提交IND。 在PROTAC赛道，康诺亚构建了可实现快速迭代的PROTAC分子设计引擎，并与小分子平台形成共用的合成与评价体系，从而降低开发成本、缩短研发周期。 值得一提的是，上述平台之间形成了良性的技术循环：比如抗体药物的开发经验为小核酸药物的递送系统提供借鉴，小分子平台的成果反哺ADC药物的payload优化。使康诺亚构建起从“单一产品成功”到“管线可持续创新”的良性研发生态。 成立仅十年的时间，康诺亚就在ADC、双抗、寡核苷酸和PROTAC等多个前沿技术领域完成了卡位赛，确保了管线的强劲延续性，证实了公司的研发实力。 未来之战 目前，康诺亚已有超50款在研产品，覆盖多个治疗领域，在确保产品可持续发展的同时，康诺亚还建立了从研发到生产的全产业链闭环。目前公司商业化规模基地一期现有产能20500L，未来产能规划超100000L。在降低对外依赖风险的同时，还确保了成本效率等。 在商业化团队搭建方面，康诺亚现有团队超360人，覆盖30个省，240余个城市，超1400家医院。万事俱备，下一阶段就看司普奇拜单抗如何在即将上市的一众竞品中突围。 此外，在NewCo热潮中，康诺亚以4笔交易将管线（CM512/CM536、CM336、CM313、CM355）授权出去，虽为公司带来一定的创收、获得一定的海外资源，并且自研能力得到验证，但这些管线被剥离后，后续缺乏新的重磅BD预期，后续如何以国际合作能力持续验证其平台的体系化创新能力，是接下来公司面对的另一个挑战。 康诺亚在短短十年间就取得了自主商业化能力的初步验证、海外同行对多元化技术平台的认可，构建了覆盖自免、肿瘤、慢病等兼具广度和厚度的管线矩阵，以及自建商业化团队和生产基地，打造研发到生产的闭环。这一切源于其对市场趋势的前瞻性洞察，对临床空白的判断，以及不盲从的初心，康诺亚的进阶历程是中国创新药生态中一个值得关注的样本。 参考资料： 1.研发客《MNC环伺，康诺亚能否领跑鼻科？》2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2400409 3.康诺亚招股书，官微相关通告 END 扫码加入制药在线读者群 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

□ 邱浩洋 陈浩历经数年快速跟随（Fast-follow）模式的经验积累，国内众多Biotech企业已逐步迈向新靶点挖掘与靶点组合创新的高质量发展阶段。这在抗体偶联药物（ADC）的全球竞争格局中得到充分彰显。药智数据显示，当前国内药企在ADC新靶点开发及靶点组合创新方面逐渐占据全球领先地位。据不完全统计，目前全球在研ADC涉及的靶点已超40个。其中，海外药企优势靶点约20个，占比50%；国内药企优势靶点同样在20个左右，占比持平。在临床进展方面，国内ADC对CLDN18.2与VTCN1两个靶点的研发已推进至Ⅲ期临床。值得关注的是，国内药企还率先布局了多个创新靶点（或首次应用于ADC领域），例如康诺亚的CM518D1（靶向CDH17）、华奥泰生物的HB0052（靶向CD73）、乐普生物的MRG006A（靶向GPC3）等。（详见表）传统靶点CLDN18.2:研发全球领跑CLDN（紧密连接蛋白）作为邻近细胞间紧密通道的核心组成，负责调控离子、溶质等物质的跨膜运输。CLDN18是胃上皮细胞紧密连接的关键成分，包含CLDN18.1和CLDN18.2两种亚型。其中，CLDN18.2在胃癌、食管癌等恶性肿瘤中特异性高表达，成为消化道肿瘤靶向治疗的潜力靶点。2024年10月，安斯泰来的CLDN18.2单抗Zolbetuximab获美国FDA批准上市，成为全球首款CLDN18.2靶向药物。尽管其上市过程一波三折，但为该靶点领域的药物研发奠定了基础。药智数据显示，目前全球在研的CLDN18.2 ADC药物超20款，最快已达Ⅲ期临床试验阶段。处于该阶段的药物均为我国药企研发，包括信诺维的XNW27011、石药中奇的SYSA1801、恒瑞医药的SHR-A1904、乐普生物/康诺亚的CMG901、信达生物的IBI343及礼新医药的LM-302。国内CLDN18.2 ADC能实现全球领跑并非偶然，而是临床需求、资本助力与政策支持等多重因素协同作用的结果。临床需求指引研发方向。相较于海外市场，国内CLDN18.2 ADC领域快速发展的首要驱动力是庞大的临床需求。《2022全球癌症统计报告》数据显示，2022年中国胃癌新发病例数、死亡病例数分别占全球的37.0%、39.4%，患者基数庞大且临床治疗需求迫切。而传统化疗与PD-1抑制剂对晚期胃癌患者的治疗效果有限，三线治疗的中位生存期仅约半年。这种未被满足的临床需求，促使国内药企优先布局胃癌靶向治疗领域，CLDN18.2 ADC在国内的快速崛起成为必然。此外，任何新兴产业的快速发展都离不开资本的长期赋能。对外合作方面，近3年公开披露的国内CLDN18.2 ADC对外授权合作交易不少于5起，交易总金额超150亿美元。例如，今年10月，信达生物授予武田制药IBI343在大中华区以外地区的独家权益，交易总金额最高可达114亿美元；今年5月，信诺维授予安斯泰来XNW27011在大中华区以外地区的开发和商业化权利，交易总金额最高可达15.4亿美元；2023年10月，恒瑞医药就其自主研发的SHR-A1904与默克达成独家许可协议，潜在交易总额高达14亿欧元；2023年2月，乐普生物与康诺亚以11.88亿美元将CMG901授权给阿斯利康，直接助力乐普生物2023年业绩扭亏为盈。国内方面，石药集团将SYSA1801交由承担战略品种研发使命的子公司石药中奇推进，并给予其充足的资金支持；礼新医药的多次融资均聚焦于加速LM-302的临床推进，这款ADC药物已成为多数股东对礼新医药资本认同的核心支撑。国内CLDN18.2 ADC的快速发展，同样离不开强有力的政策支持。一方面，部分ADC药物可借助国家药监局开设的优先审评审批、特别审批等通道，加速上市进程；另一方面，多款CLDN18.2 ADC被纳入突破性治疗品种。此外，为规范和指导ADC药物的研发与申报，国家药监局药品审评中心还于2024年2月发布了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》。新兴靶点CDH17：下一个黄金赛道如果说CLDN18.2是前几年ADC领域的“爆款”靶点，那么在2024年美国癌症研究协会（AACR）大会上集中披露临床试验数据的CDH17，则有望开启ADC领域下一个黄金赛道。CDH17是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员，主要在肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞中表达，在健康成人的肝细胞、食管和胃黏膜中几乎无表达。研究表明，CDH17在消化道肿瘤中呈现高表达特征，且其表达水平与患者预后及治疗反应密切相关，具备成为治疗靶点的核心潜力。作为新兴治疗靶点，CDH17领域目前尚无新药上市，且已形成单抗、双抗、CAR-T、ADC等多技术赛道并行发展的格局，其中ADC与CAR-T是研发进展最快的两个方向。药智数据显示，目前全球在研的CDH17 ADC药物已超20款，进入临床试验阶段的均为我国药企研发，包括康诺亚的CM518D1、宜联生物的YL217、翰森制药的HS-20110、普众发现的AMT-676、华东医药的HDM2017等。其中，康诺亚的CM518D1研发进展最快，正在开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验。相较于HER2、CLDN18.2等ADC赛道拥挤的靶点领域，CDH17的竞争环境相对宽松。从已披露的临床前及Ⅰ期临床试验数据来看，CDH17 ADC已展现出巨大的治疗潜力，未来国内药企有望凭借该靶点实现海外市场突破。双抗ADC：突破瓶颈实现“1+1u0026gt;2”传统ADC通过单克隆抗体将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞、实现精准杀伤的理念已得到初步临床验证，但仍面临肿瘤异质性和耐药性等技术瓶颈。为应对这些问题，双抗ADC应运而生。从作用机制来看，双抗ADC的双靶点特性可增强对肿瘤细胞的特异性识别与结合能力，提高药物摄取效率。研发过程中，企业通常优先选择信号通路密切相关的靶点组合，比如EGFR+c-MET、TROP2+PD-L1，通过协同抗肿瘤作用大幅提升治疗效果，实现“1+1u0026gt;2”的突破。值得关注的是，在双抗ADC领域，国内药企的领先优势甚至可能超越单抗ADC。目前，国内药企已在双表位ADC与双靶点ADC两个方向实现布局。在HER2靶点领域，正大天晴的TQB2102、轩竹生物的XZP-KM501可同时靶向HER2的ECD2和ECD4两个表位；在多靶点组合领域，康宁杰瑞的JSKN016可同时靶向HER3和TROP2，通过诱导TROP2和/或HER3阳性肿瘤细胞凋亡的叠加效应，有效抑制肿瘤生长。双毒素ADC：技术创新抢占前沿风口除了在新靶点和靶点组合领域保持全球领先，国内药企在ADC技术创新方面也在不断探索。2024年AACR大会上爆火的双毒素ADC，成为ADC技术领域的又一重要突破方向。双毒素ADC的核心创新在于，可在同一抗体分子上偶联两种具有不同作用机制的细胞毒性药物，通过双毒素的协同作用实现对肿瘤细胞的多维度、高效杀伤。这种设计旨在克服单毒素ADC可能出现的耐药问题，提升药效。继诺华率先入局双毒素ADC研发后，国内药企迅速跟进，康弘药业、宜联生物、信达生物、康宁杰瑞、普米斯、启德医药等均已布局相关管线。其中，康弘药业研发的TROP2双载荷ADC药物KH815，成为全球首个进入临床试验阶段的双毒素ADC。该药物以TROP2抗体hRS7为骨架，搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂和RNA聚合酶Ⅱ抑制剂两种有效载荷，前者可抑制肿瘤细胞DNA合成与修复，导致DNA断裂；后者则作用于RNA合成过程，抑制mRNA转录与蛋白质合成，从根源抑制肿瘤细胞生长。两种毒素作用于肿瘤细胞的不同生物过程，形成强大的协同杀伤效应。总体而言，我国药企在ADC领域展现出强劲的创新活力与发展潜力，形成多元化创新格局。在传统ADC领域，我国药企虽在HER2、EGFR等经典靶点上未能占据优势，但在CLDN18.2、CDH17、CD73等创新靶点领域实现领跑，头部研发企业均为我国药企；在双抗ADC领域，我国药企研发进度全球领先，双表位与双靶点组合均处于国际前沿；在双毒素ADC等前沿技术领域，国内药企快速布局，康弘药业KH815更成为全球首个进入临床试验阶段的双毒素ADC，实现了从“跟跑”到“领跑”的跨越。同时，国内药企也应清醒认识到，新药研发从来不是一路坦途，目前仍面临技术优化、临床价值验证、全球市场竞争等多重挑战。未来，企业需坚持创新驱动发展战略，平衡创新与风险，不断探索ADC技术的新边界，以严谨的科学态度和扎实的临床研究为支撑，推动更多优质ADC药物走向全球，为全球肿瘤患者提供更有效的治疗选择，在全球生物医药竞争格局中占据更重要的地位。（作者单位：博腾制药股份有限公司）