Nucresiran

作者：甘坛焕摘要■ 投资逻辑投资逻辑靶蛋白降解（TPD）领域正站在从科学概念向商业爆发跨越的历史性拐点，有望复刻ADC赛道的成长轨迹。与传统小分子抑制剂的"占位驱动"机制不同，TPD依托泛素-蛋白酶体系统（UPS）与自噬-溶酶体系统（ALPS），通过"事件驱动"的催化机制实现对致病蛋白的彻底清除，从根本上突破了"不可成药"靶点（蛋白表面光滑无法与药物稳定结合）的壁垒。2026年将成为行业商业化元年：Arvinas的ARV-471作为首个PROTAC药物PDUFA日期定于2026年6月5日，BMS的Iberdomide作为首个新一代CELMoD分子胶PDUFA日期定于8月17日，标志着TPD技术历经二十余年发展终于进入价值兑现期。叠加全球BD交易持续火热，2024-2025年年度交易总额均超70亿美元，MNC重金布局印证技术成熟度，行业正迎来资本与产业的“戴维斯双击”的投资窗口。技术路径呈现PROTAC与分子胶双轮驱动、多技术路线并行的格局，适应症从肿瘤向自身免疫等蓝海市场快速渗透。PROTAC凭借模块化设计成为管线主流（全球390个管线），Arvinas、Kymera、Nurix及百济神州等企业的临床数据持续验证其成药性；分子胶虽早期发现具随机性，但凭借更优的口服生物利用度和CMC成本优势，在AI赋能下已进入理性设计时代，BMS、Monte Rosa等企业的CELMoD管线展现显著临床差异化。值得注意的是，自免领域正成为下一个战略高地：Kymera的KT-621（口服STAT6降解剂）在特应性皮炎中展现出媲美Dupixent的疗效潜力，Monte Rosa的MRT-6160（VAV1分子胶）与MRT-8102（NEK7分子胶）分别针对T细胞激活与NLRP3炎症小体，有望提供口服替代生物制剂的方案。中美两国在早期研发管线上领跑全球（临床前项目分别达209个与173个），国内百济神州、苑东生物等企业加速追赶，形成自主可控的产业梯队。2026年诸多关键催化剂将重塑竞争格局，具备平台化能力与差异化靶点布局的头部企业将享受估值溢价。海外标的方面，Arvinas的ARV-471获批将确立PROTAC监管路径，其ARV-102（帕金森病）与ARV-806（KRAS G12D）的早期数据读出具备估值重构潜力；Nurix的NX-5948在慢性淋巴细胞白血病中展现同类最优数据，已启动注册性临床；Monte Rosa凭借QuEEN AI平台实现分子胶理性设计，预计26年启动多个关键临床。Revolution的靶向RAS(ON)状态的分子胶药物RMC-6236有望重塑胰腺癌治疗范式。RASolute 302试验预计于2026年上半年公布顶线数据。C4的Cemsidomide预计2026年启动MOMENTUM（4L+）及联合Elranatamab（2L+）的关键性试验，有望凭借安全性优势实现差异化突围。国内方面，百济神州的BGB-16673（BTK CDAC）在经多线治疗CLL患者中展现85.3% ORR，已开展头对头pirtobrutinib的三期临床；苑东生物通过收购上海超阳获得HP-001（IKZF1/3分子胶），早期单药数据显示50% ORR与更优安全性，有望成为国产首个best-in-class分子胶。随着临床数据持续兑现与商业化落地，拥有专有平台的企业将享受估值溢价。投资建议建议关注具备临近商业化节点的后期资产：Arvinas、BMS，验证PROTAC与分子胶技术可行性并贡献近期业绩；重点布局具备AI平台且向自免/慢病拓展的Biotech：Monte Rosa、Kymera、Nurix、C4 Therapeutics，把握口服替代生物制剂的增量空间，以及Revolution顶线数据读出；同时关注国内进度领先的标的百济神州、恒瑞医药、苑东生物、诺诚健华。风险提示临床试验进展不及预期；新药研发结果不及预期；市场推广及销售不及预期+目录目录1 靶蛋白降解有望成为下一代颠覆性治疗范式1.1 问题一：靶蛋白降解为何有望成为下一代颠覆性治疗范式？1.2 问题二：当前时点为何是布局靶蛋白降解领域最佳时机？1.3问题三：靶蛋白降解领域迎来哪些技术价值兑现？2 PROTAC与分子胶领跑蛋白降解领域2.1 中美领跑全球TPD赛道，早期管线呈爆发态势2.2 技术路线分化与适应症拓展：PROTAC主流地位稳固，分子胶与自免领域快速崛起2.3 头部企业管线集中度提升，BD交易验证商业化价值3 建议关注3.1 PROTAC相关标的3.1.1 Arvinas：深耕肿瘤与神经领域的PROTAC技术先驱3.1.2 Kymera：口服免疫降解赛道的差异化破局者3.1.3 Nurix：血液肿瘤与自身免疫疾病的TPD技术平台3.1.4 百济神州：国内蛋白降解领域领先者3.1.5 恒瑞医药：PROTAC管线稳健创新3.2 分子胶相关标的3.2.1 BMS：搭建CELMoD平台引领分子胶技术迭代3.2.2 Monte Rosa：依托QuEEN AI平台解锁自免与肿瘤不可成药靶点3.2.3 Revolution Medicines：以非降解分子胶重塑RAS(ON)抑制范式3.2.4 C4 Therapeutics：以TORPEDO平台构筑分子胶理性设计护城河3.2.5 苑东生物：收购上海超阳靶蛋白降解平台，开启第二增长曲线3.2.6 诺诚健华：以VAV1分子胶切入自免疾病口服治疗新赛道4 投资建议风险提示正文1 靶蛋白降解有望成为下一代颠覆性治疗范式问题一：靶蛋白降解为何有望成为下一代颠覆性治疗范式？ 靶蛋白降解能够克服传统制剂耐药以及靶向不可成药靶点（1）机制创新：从“占据驱动”到“事件驱动”的药理学飞跃传统小分子抑制剂或大分子药物的疗效高度依赖于药物在体内的暴露量和靶点占据率，这要求药物与靶点具有极高的亲和力，且患者必须持续服用高剂量的药物以维持血药浓度。这种化学计量学的作用方式往往导致全身性毒副作用。与之形成鲜明对比，TPD遵循的是“事件驱动”的催化机制。在诱导靶蛋白完成泛素化标记后，PROTAC分子能够从三元复合物中解离出来，继续结合并催化下一个靶蛋白的降解 。这种亚化学计量学（Substoichiometric）的催化特性带来了三个维度的巨大优势：极低的给药浓度与高安全性：由于单一降解剂分子可以连续破坏多个靶蛋白拷贝，TPD可以在极低的组织分布浓度下发挥强大的药效。例如，Nurix Therapeutics开发的BTK降解剂bexobrutideg（NX-5948），一个药物分子每小时能够催化降解高达10,000个BTK蛋白。这使得该药物即使在穿透血脑屏障（BBB）比率较低的情况下，依然能对中枢神经系统（CNS）内的微胶质细胞肿瘤产生显著的抑制作用。降低亲和力门槛：降解剂与靶蛋白之间只需建立瞬时的弱相互作用即可触发泛素化级联反应，因此理论上所需的结合亲和力远低于传统抑制剂。长效与持久的药效学表现：随着靶蛋白被物理清除，疾病通路的恢复完全取决于细胞重新合成该蛋白的速度，而非药物在血液中的半衰期。这种药效的累积效应使得长周期的低剂量给药成为可能，大幅提高了患者的依从性并减少了毒性反弹。（2） 彻底攻克获得性耐药机制在实体瘤和血液恶性肿瘤的靶向治疗中，获得性耐药是导致治疗失败的首要原因。癌细胞往往通过基因突变改变靶蛋白的活性结合位点构象，或通过代偿性过表达大量的靶蛋白来抵消抑制剂的作用。TPD技术为这些世纪难题提供了终极解决方案：首先，TPD无视活性位点突变。由于PROTAC分子只需要结合靶蛋白表面的任意口袋即可诱导降解，它完全不依赖于蛋白质的催化活性中心。其次，清除具有“支架功能”的激酶。许多靶蛋白（如BRAF、FAK、IRAK4）不仅具有催化激酶的活性，还充当着信号传导复合物中的物理“支架”。传统抑制剂仅能封闭其催化功能，但无法阻止激酶作为支架继续介导蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸或转移。TPD通过物理移除整个蛋白质，不仅消除了催化功能，还彻底粉碎了其支架网络。（3）攻克人类蛋白质组中的“不可成药”靶点在人类基因组编码的约20,000种蛋白质中，仅有不到20%的蛋白质拥有能够被小分子药物紧密结合的深层疏水结构域。剩余的80%——包括绝大多数转录因子（TFs）、支架蛋白和非酶调节因子——由于表面平坦、缺乏明确的配体结合口袋，长期以来被制药界视为“不可成药”的靶点。TPD技术的出现，尤其是分子胶和新型PROTAC的研发，彻底打破了这一困境。由于降解剂依靠的是空间邻近效应，即便靶蛋白表面只有极浅的凹槽，分子胶也能在靶蛋白与E3连接酶之间诱导出全新的蛋白质-蛋白质相互作用界面。（4）兼具小分子便利性与大分子疗效的颠覆性技术对比传统药物形态，PROTAC展现出显著的整合优势：既保留小分子药物的口服生物利用度与组织穿透性，又具备抗体级的高选择性及完全消除致病蛋白的能力，同时规避了单抗无法靶向胞内蛋白、siRNA依赖递送载体的局限。这种"事件驱动"的催化机制不仅突破了"不可成药"靶点的成药性瓶颈，更通过拓展可靶向蛋白组空间，构建了具有持续输出能力的平台型技术壁垒，为肿瘤、自免等领域提供了兼具临床便利性与疗效确定性的下一代治疗范式。问题二：当前时点为何是布局靶蛋白降解领域最佳时机？ 人工智能加快TPD药物的开发速度，并且今年将是首个PROTAC分子商业化的元年尽管靶向蛋白降解在理论上展示出显著的科学优势，但其药物设计过程却极具挑战。传统候选分子是基于试错的高通量筛选不仅成本极其高昂，且难以捕捉可诱导稳定三元复合物（PROTAC）或重塑E3连接酶底物特异性（分子胶）的活性分子，导致早期发现具有高度随机性，靶点拓展严重依赖偶然发现而非理性设计。近年来，人工智能（AI）、机器学习（ML）和深度生成模型的介入，为这一复杂的系统工程提供了前所未有的降维打击，正在彻底重塑TPD药物的发现过程。（1）AlphaFold 3：三元复合物结构预测的核武器。2024年，由Google DeepMind和Isomorphic Labs联合推出的AlphaFold 3（AF3）彻底改变了这一现状。AF3能够以极高的原子级精度预测“POI-PROTAC-E3”三元复合物的结构，精确模拟连接子的构象轨迹以及新生成的蛋白质间界面。这一突破对分子胶的设计也尤为关键。传统分子胶的发现多为偶然，而借助AF3及衍生图神经网络，能够实现分子胶的从头设计。（2）开发周期的大幅压缩：英矽智能：利用其端到端的Pharma.AI平台，该团队针对合成致死靶点PKMYT1，设计出全球首创的PROTAC（D16-M1P2），该分子不仅能够催化降解目标蛋白，同时保留了强效的酶抑制作用。借助AI，整个设计流程实现了从靶点选择到高活性（nM级别）先导化合物生成的急速跨越。Nurix Therapeutics：通过融合其专有的DNA编码化合物库（DEL）与AI技术（DEL-AI），成功设计出突破传统中枢神经系统设计法则的脑渗透性口服BTK降解剂bexobrutideg。该药物的高效研发直接印证了AI在克服大分子穿越血脑屏障难题上的巨大价值。（3）当前时点站在技术迭代与临床价值兑现的交汇点。尽管Arvinas的ARV-471作为首款获批PROTAC具有里程碑意义，但其源于早期设计，临床显示ER平均降解率仅71%；而当前进入临床阶段的新一代PROTAC分子已实现显著升级——ARV-102高剂量组靶蛋白降解率达97%，Kymera的KT-621对STAT6降解率更达98%，展现出接近完全敲除的效力。与此同时，Alnylam的Nucresiran虽可通过RNAi机制降低TTR达95%，但受限于注射给药与递送系统依赖；PROTAC技术则兼具小核酸级的蛋白消除效率与小分子化药的口服便利性，堪称"口服版的小核酸药物"。随着新一代分子在降解深度（>95%）、给药便利性（口服）及靶点拓展（转录因子、支架蛋白）上的全面突破，PROTAC赛道已完成从概念验证到商业化升级的关键跨越，当前节点具备明确的技术代际优势与临床差异化价值，是前瞻性投资的黄金时点。问题三：靶蛋白降解领域迎来哪些技术价值兑现？靶向蛋白降解领域是从"不可成药"破局到价值兑现的黄金赛道。靶向蛋白降解（TPD）技术通过精准依托细胞内源性降解系统，彻底打破了传统小分子抑制剂 “不可成药”的靶点壁垒，正迎来产业化与投资爆发的黄金拐点。从资本视角审视，其发展脉络呈现出清晰的价值跃迁：1999年核心概念的提出，到2001年首个肽类PROTAC分子的合成，完成了从学术构想到实体分子的“0到1”破局；2010年沙利度胺类“分子胶”机制的成功阐明，大幅拓宽了成药边界并催生了备受资本青睐的靶蛋白降解细分赛道；Crews 在 2013 年成立了全球首家以 PROTAC 技术进行药物研发的公司Arvinas。2020年至今，LYTACs等溶酶体介导技术的加速迭代，不仅丰富了各类TPD技术，更使TPD进化为具备持续研发输出能力的平台型技术。如今，全球已有数十款TPD候选药物步入临床，适应症由肿瘤迅速向自身免疫等蓝海市场扩张；伴随MNC的重金加码与高额授权交易的频发，TPD赛道已全面跨越早期技术风险期，步入极具商业想象力与回报确定性的价值兑现期。TPD技术依托泛素-蛋白酶体系统与自噬-溶酶体系统的精准调控。TPD技术的产业化落地，核心依赖两大内源性蛋白降解途径的协同支撑——泛素-蛋白酶体系统（UPS）与自噬-溶酶体系统（ALPS），二者共同构成TPD技术的核心技术底座，决定了其靶点可及性与应用边界的核心竞争力。其中，UPS主导细胞内短寿命蛋白、可溶性错误折叠蛋白的特异性降解，是TPD技术早期产业化转化的核心依托；ALPS则主要负责膜蛋白、胞外蛋白、蛋白聚集体及受损细胞器的清除，其技术突破极大拓宽了TPD的可及靶点范围，打破了传统小分子药物难以靶向“不可成药”靶点的行业瓶颈，为挖掘潜在重磅靶点提供了核心技术支撑。泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导的降解泛素-蛋白酶体系统是TPD赛道中产业化落地先行者。泛素-蛋白酶体系统（UPS）是靶蛋白降解（TPD）技术中最早实现产业化落地的核心通路，其分子机制依赖E1泛素激活酶、E2泛素结合酶与E3泛素连接酶的级联催化反应：通过将泛素分子共价偶联到底物蛋白上，使靶蛋白被蛋白酶体特异性识别并降解，从而实现对致病蛋白的精准清除。其中，E3泛素连接酶是决定底物特异性的核心组分，也是TPD分子设计的关键靶点。人类基因组编码超过600种E3泛素连接酶，这为TPD技术的靶点拓展提供了庞大的理论库，但目前仅CRBN、VHL、MDM2、IAPs等少数亚型被成功开发为可药用的分子招募模块。自噬-溶酶体系统（ALPS）介导的降解自噬-溶酶体系统：突破UPS边界，开启TPD下一代增长引擎。自噬-溶酶体系统（ALPS）介导的靶向蛋白降解（TPD）技术，正被资本市场视为继泛素系统之后的“下一代核心增长引擎”。该技术通过精巧的分子工程设计，驱动自噬小体精准吞噬致病靶蛋白，并送入溶酶体完成彻底销毁与回收。从商业化视角来看，其最核心的投资溢价在于“错位竞争与蓝海开辟”：它强势突破了传统泛素-蛋白酶体系统（UPS）的靶向局限，将降解准星成功瞄准了膜蛋白、胞外蛋白、病理性的毒性蛋白聚集体及受损细胞器等“硬骨头”。这不仅极大拓宽了TPD赛道的可及靶点版图，更为填补海量未被满足的临床需求（尤其是复杂肿瘤与神经退行性疾病领域）提供了颠覆性的解决方案。在底层技术栈上，其高度依赖的自噬核心调控蛋白（如LC3、p62/SQSTM1）与溶酶体靶向受体（如CI-MPR、ASGPR），已成为当前全球顶尖Biotech稀缺技术资产。率先打通这些关键分子招募路径的企业，将构筑起极高的壁垒与管线排他性，锁定绝对的竞争身位与估值溢价。靶蛋白降解（TPD）技术体系全景与行业进展TPD技术新格局：通路分化与DAC黄金赛道。靶蛋白降解（TPD）技术以泛素-蛋白酶体系统（UPS）与自噬-溶酶体系统（ALPS）为两大核心底层通路，已衍生出多类具备差异化技术壁垒的分支。不同技术在靶点可及性、分子设计策略、降解动力学及组织穿透性等维度形成精准分工：UPS介导的PROTAC、分子胶等技术聚焦胞内可溶性蛋白的高效降解，而ALPS驱动的LYTAC等技术则主攻膜蛋白、胞外蛋白、病理性蛋白聚集体及受损细胞器等UPS难以靶向的底物。在TPD技术演进的浪潮下，降解剂-抗体偶联物（DAC）作为TPD与ADC两大黄金赛道的跨界融合物，正强势崛起。1）泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导的TPD技术 PROTAC是TPD技术的成熟标杆与产业先锋。PROTAC作为当前TPD赛道中技术成熟度最高、临床验证最充分且商业化确定性最强的核心价值锚点，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）凭借其高度模块化的异双功能构型，向资本市场展示了极具确定性的管线扩展潜力。从底层分子构造来看，PROTAC由三大核心模块精准拼装而成：Warhead（弹头）：特异性结合靶蛋白（POI）的配体。由于无需抑制活性，配体可以选择结合蛋白表面的任意浅口袋。E3LigaseLigand（E3配体）：招募E3泛素连接酶的小分子。目前应用最广泛的是Cereblon(CRBN)配体（如沙利度胺衍生物）和VonHippel-Lindau(VHL)配体。Linker（连接子）：连接上述两部分的化学链。Linker的长度、柔性和亲疏水性直接决定了三元复合物（POI-PROTAC-E3）的形成效率、稳定性和细胞膜渗透性。PROTAC其核心价值在于高效的“事件驱动”催化机制：通过 Linker 将靶蛋白与 E3 连接酶精准桥接，形成高稳定性的“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物。这一分子层面的强力交联，直接触发靶蛋白的多泛素化标记，最终引导系统内的蛋白酶体将其彻底销毁。这种三模块协同方式，不仅彻底重塑了小分子药物的研发范式，更在底层专利上构筑了极宽的护城河，使其成为当前全球 Biotech 管线布局中最丰富、最具商业兑现确定性的顶级核心资产。PROTAC从概念验证到首款药物即将获批，赛道有望迈入商业化爆发期。自2008年首个小分子PROTAC诞生以来，该赛道已成功跨越早期的概念验证阶段，全面迈入商业化兑现与价值重估的爆发期。全球已有数十款PROTAC候选药物进入临床阶段，覆盖乳腺癌、前列腺癌、B细胞淋巴瘤等高发肿瘤适应症。其中，Arvinas公司的ARV-471（靶向ER）已提交NDA，PDUFA日期为2026/6/5，有望成为全球首款上市的PROTAC药物；KT-621（靶向STAT-6）处于II期临床；NX-5948（靶向BTK）处于II期临床，验证了技术的临床可行性与商业化潜力。当前 PROTACs 的设计优化聚焦于三大方向，直接决定管线竞争力与投资价值：连接子优化：通过调控长度、刚性与亲水性，提升三元复合物的形成效率与稳定性；配体优化：增强配体的靶点亲和力与选择性，降低脱靶效应与组织毒性；技术新范式：共价 PROTACs（通过共价结合靶点或 E3 连接酶增强复合物稳定性）与双靶点 PROTACs（同时降解两个致病蛋白，针对多驱动突变肿瘤）成为技术迭代的前沿方向，进一步拓展了 PROTACs 的应用边界。 分子胶：TPD技术的差异化互补赛道作为靶向蛋白降解（TPD）领域的另一大核心技术分支，分子胶正凭借与PROTAC高度互补的差异化优势，成为全球创新药投资与大药企管线并购的必争之地。 相比于结构复杂的双价PROTAC，分子胶作为单价小分子，无需同时桥接双靶点，而是通过独特的‘界面重塑’机制——诱导或稳定E3泛素连接酶与靶蛋白之间非天然的蛋白-蛋白相互作用（PPI）来启动降解程序。这种机制赋予了分子胶极其优异的成药性与更高的临床上限：其更轻巧的分子量带来了远超PROTAC的口服生物利用度、深度的组织穿透力以及更低的生产制造（CMC）成本。分子胶的技术壁垒与投资风险同样突出：分子胶的早期发现历史上多带有随机性，高度依赖对底层蛋白-蛋白相互作用（PPI）的偶然发掘。由于目前行业仍普遍缺乏成熟的理性设计范式，其管线开发效率与平台的可复制性显著低于模块化的PROTACs。率先突破分子胶理性设计的技术瓶颈，将药物发现从‘偶然’转化为‘理性设计’，就能在资本市场中享受稀缺性溢价权。度胺类分子胶已经实现临床转化与商业化验证。沙利度胺及其衍生物（来那度胺、泊马度胺）作为全球首个临床应用的分子胶，通过特异性结合CRBN E3泛素连接酶，诱导IKZF1/3等锌指转录因子发生非天然相互作用并启动降解，已成为多发性骨髓瘤治疗的核心基石药物，充分印证了分子胶技术的临床价值与商业化潜力。AI有望破局分子胶理性设计。分子胶技术在工业界的推动下，已成功从“随机盲盒”跨越至“理性设计”时代，多家上市药企凭借前沿的AI与结构生物学平台实现了跨时代的技术突破。例如，Monte Rosa依托其专有的QuEEN™ AI发现引擎与几何深度学习技术，成功重塑了CRBN泛素连接酶的底物识别规则，开发出针对“不可成药”靶点VAV1的MRT-6160以及针对炎症核心激酶NEK7的MRT-8102等高选择性降解剂。此外，英矽智能依托其 Chemistry42生成式AI平台，成功从头设计出能同时降解并抑制致癌蛋白PKMYT1的PROTAC分子 D16-M1P2（临床前），有效突破了传统激酶抑制剂的耐药与毒性瓶颈。2）自噬-溶酶体系统（ALPS）有望填补UPS靶点空白ALPS突破UPS靶点边界，承载TPD下一代迭代的核心引擎。自噬-溶酶体系统（ALPS）介导的TPD技术，作为泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导TPD技术的核心互补赛道，精准聚焦UPS难以靶向的“不可成药”靶点，包括膜蛋白、胞外蛋白、病理性蛋白聚集体及受损细胞器，有效突破传统TPD技术的靶点局限，近年来技术迭代加速、管线布局升温，已形成多支具备差异化竞争壁垒的技术分支，成为全球Biotech企业布局的核心赛道，承载着TPD技术下一代迭代的核心潜力。 溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）：胞外/膜蛋白降解的核心突破口溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）是 ALPS-TPD 领域技术成熟度较高、临床转化潜力突出的核心分支，其分子结构由两部分构成：靶向胞外蛋白或膜蛋白胞外结构域的结合配体，另一部分与内吞受体结合。其核心作用机制为：LYTACs 通过结合配体与靶点蛋白特异性结合后，介导形成的复合物经网格蛋白依赖的内吞作用进入细胞内体，随后经内体成熟过程与溶酶体融合，最终实现靶蛋白的溶酶体依赖性降解，无需依赖泛素化修饰过程。这一完全摆脱泛素化修饰依赖的革命性机制，赋予了LYTAC突破传统PROTAC（仅限胞内靶点）空间局限的稀缺成药能力；它直接将降解蛋白范围拓宽至细胞膜蛋白与胞外分泌蛋白领域。LYTAC溶酶体途径筑牢技术壁垒，巨头入局加速产业化。LYTAC技术核心价值源于两大差异化优势：一是靶点覆盖的突破性，其能高效降解传统UPS-TPD（泛素-蛋白酶体）技术难以触及的胞外与膜蛋白靶点，实现适应症拓宽；二是有别于高度依赖胞内泛素化过程的传统机制，LYTAC调动的溶酶体途径能够强效吞噬并清除体积极其庞大的致病靶标（如高度糖基化的肿瘤相关蛋白及大型受体复合物）。这一技术壁垒已获得MNC定价与背书，例如，2021年礼来以超16亿美元的潜在总额（首付3500万美元）与Lycia达成深度合作。礼来基于Lycia的LYTAC平台开发5个靶点的降解剂，针对免疫学和疼痛领域的未满足需求，礼来拥有全球独家开发及商业化权利。3）DAC（降解剂-抗体偶联物）：精准递送型TPD技术 DAC破解传统TPD技术的成药性瓶颈降解剂-抗体偶联物（DAC）作为靶蛋白降解（TPD）技术与抗体药物偶联物（ADC）技术的创新性融合产物，其核心设计逻辑为：将PROTAC或分子胶类降解剂作为效应载荷，通过可裂解或不可裂解连接子，精准偶联至靶向肿瘤特异性抗原的抗体上，构建“抗体靶向-连接子递送-降解剂起效”的三元精准治疗体系。传统PROTAC、分子胶类降解剂普遍存在水溶性差、生物利用度低、组织靶向性匮乏等核心痛点，导致其在临床应用中易引发全身脱靶毒性，且难以实现肿瘤组织的特异性富集，极大限制了其临床转化效率与商业化潜力。而DAC技术通过双重机制实现突破：一方面，依托抗体对肿瘤细胞表面特异性抗原的精准识别能力，将降解剂Payload高效、特异性递送至肿瘤细胞内，显著降低正常组织的药物暴露量，从根源上降低全身毒性；另一方面，Payload（PROTAC/分子胶）被肿瘤细胞内吞释放后，发挥其固有的“事件驱动型”催化降解效应，单个降解剂分子可循环介导多个致病靶蛋白的降解，实现肿瘤细胞的高效、持久清除，兼顾精准性与强效性。DAC已从技术探索阶段进入产业认可阶段。全球DAC技术领先企业Orum Therapeutics核心管线ORM-6151通过将CD33靶向抗体与GSPT1分子胶偶联，精准聚焦急性髓系白血病（AML）领域，于2023年11月以首付款1亿美元、里程碑付款1.8亿美元被BMS收购。BMS期望利用DAC技术精准递送优势，破解GSPT1分子胶类药物长期存在的全身毒性瓶颈，实现AML的精准化、低毒化治疗，同时进一步完善自身在血液肿瘤领域的TPD技术管线布局，形成差异化竞争壁垒。2023年12月，C4 Therapeutics与默沙东达成最高25亿美元的DAC战略合作协议，旨在整合蛋白降解剂的催化效力与抗体的精准递送能力，开发新型靶向抗癌药物。根据协议，C4 Therapeutics将获得1000万美元预付款及首个靶点最高6亿美元里程碑付款，标志着DAC已从技术探索阶段进入产业认可阶段，成为当前TPD赛道中极具增长潜力的细分方向，有望引领下一代精准降解技术的产业布局热潮。2 PROTAC与分子胶领跑蛋白降解领域中美领跑全球TPD赛道，早期管线呈爆发态势中美领跑全球TPD赛道。全球靶向蛋白降解（TPD）技术正处于早期研发的高速扩张期，中美两国在这一赛道展现出显著的领跑优势。从各个国家TPD分子数量的分布来看，管线呈现出极度集中于早期阶段的特征。中国内地的临床前项目数量高达209个，位居全球第一，美国以173个紧随其后，两者远超欧盟的31个和日本的8个。然而，进入临床后期及获批上市的项目依然稀缺，美国、欧盟、日本均仅有3个获批上市项目，中国内地仅有1个。在管线的新增与累计趋势上，美国和中国内地同样是核心驱动力。截至2025年，美国和中国内地的累计TPD管线数量预计将分别达到68条和49条。从新增管线数量来看，美国在2025年以18条创下新高，而中国内地的新增高峰则出现在2023年和2024年（每年各新增11条），反映出两国在早期研发上的持续高投入。技术路线分化与适应症拓展：PROTAC主流地位稳固，分子胶与自免领域快速崛起在技术路线、适应症与靶点布局方面，PROTAC分子与实体瘤仍是主流，而特定靶点已率先跑通商业化道路：TPD分子类型：PROTAC技术目前占据绝对的主导地位，管线总数高达390个，其中318个处于临床前阶段。分子胶紧随其后，管线总数为146个，并且是目前拥有获批上市药物（3个）的技术分支，成药性得到了初步验证。此外，其他TPD（含ATTEC、AUTAC）（54个）、DAC（45个）、AIDD靶向蛋白降解药物（27个）以及LYTAC（23个）等新兴降解技术也开始萌芽。适应症分布：研发重心高度集中于恶性肿瘤领域。乳腺癌是目前全球靶蛋白降解Top10适应症中布局最密集的，以60个项目位居榜首，且大部分（43个）处于临床前阶段。非小细胞肺癌（58个）和前列腺癌（55个）紧随其后。除了实体瘤，自身免疫性疾病/急性髓系白血病（45个）、结直肠癌（34个）等均稳居Top10榜单。值得注意的是，多发性骨髓瘤总管线数量为25个，但已孕育出3款获批上市的药物，是目前临床转化最成功的适应症。靶点布局：TPD行业靶点格局呈现"成熟靶点商业化兑现"与"难成药靶点早期突破"双轨并行的显著特征：CRBN以51个在研分子（含3个上市药物）的绝对优势占据榜首，验证了分子胶靶点作为商业化基石的成熟价值；AR（39个）、IKZF1（26个）与IKZF3（25个）紧随其后，且均已进入临床后期或上市阶段，表明针对转录因子和核受体的降解策略已进入收获期。与此同时，GSPT1（31个）与SMARCA2（24个）等既往难以成药的靶点管线数量激增，但主要集中在临床前及早期临床阶段，反映出行业正加速突破传统小分子药物的空间局限。这种结构性分化提示：成熟靶点已进入商业化红利期，竞争焦点在于临床执行与适应症拓展；而新兴靶点正处于"概念验证"关键窗口，率先公布积极临床数据的企业将获得极高的BD溢价与并购价值，靶点选择的差异化程度直接决定了企业的技术壁垒与估值天花板。头部企业管线集中度提升，BD交易验证商业化价值头部企业管线集中度提升，平台型公司价值凸显。在企业竞争格局方面，MNC与中国创新药企形成了同台竞技的局面。Arvinas、BMS、Nurix、C4 Therapeutics等专注TPD的平台型Biotech占据领先位置。BMS凭借28个管线数量稳居全球第一，且其临床管线最为成熟，手握3款获批上市药物。中国企业在此赛道表现十分亮眼，百济神州以22个管线位居全球第二，但其项目高度集中于临床前（占17个）。拥有专有平台（如Arvinas的PROTAC平台、Monte Rosa的QuEEN平台）的企业呈现明显的管线扩展能力。全球TPD药物BD交易热情持续上涨。随着早期研发的深入，TPD领域的临床推进与商业化交易正在全面加速。全球TPD药物发生研究进展的数量从2020年的4个，大幅跃升至2025年的50个，标志着大批项目正进入临床实质性阶段 。与此同时，全球TPD分子BD交易热情持续上涨，2024年和2025年交易总额分别达到7177（百万美元）和6930（百万美元），2025年的交易数量达到14笔的高点 。盘点近年来的重大BD交易可以发现，虽然早期的大额交易（如Kymera与Sanofi、Arvinas与Pfizer的合作）多围绕PROTAC展开，但近期的大额交易几乎被分子胶垄断 。例如，Monte Rosa公司在2024年10月和2025年9月分别与Novartis达成了重磅交易，后者交易总额高达5700百万美元，凸显了分子胶技术极高的商业潜力。全球TPD领域正处于从早期概念验证向临床大规模爆发过渡的关键节点。中美两国构筑了该领域的研发基本盘。技术路线上，PROTAC依然是管线基石，而分子胶正成为跨国药企重金并购的绝对主力。在临床开发方向上，乳腺癌、肺癌等实体大适应症是当前研发的主战场，自免领域蓄势待发，而在靶点层面，成熟靶点已进入商业化红利期，竞争焦点在于临床执行与适应症拓展；而新兴靶点正处于"概念验证"关键窗口，率先公布积极临床数据的企业将获得极高的BD溢价与并购价值。未来，随着大批临床前项目接受临床数据的检验，拥有差异化靶点和新一代平台技术的企业将掌握竞争的主动权。建议关注PROTAC相关标的 海外PROTAC标的Arvinas：深耕肿瘤与神经领域的PROTAC技术先驱Arvinas作为PROTAC技术的全球先行者，正迎来关键的战略转折点。通过深刻的战略重塑，公司正全面转型为一家以平台驱动、高度聚焦神经科学与免疫肿瘤领域高价值资产的创新研发企业。Arvinas与辉瑞共同推进vepdegestrant上市。Vepdegestrant（ARV-471）是Arvinas与辉瑞合作开发的一款靶向ER的在研口服PROTAC降解剂，其目标适应症为既往接受过内分泌疗法和CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。2021年7月，辉瑞与Arvinas达成全球合作协议，共同开发并平摊该药物的全球研发与商业化费用，并共享利润。Arvinas向FDA提交vepdegestrant新药申请（NDA）的核心依据是全球随机三期临床试验VERITAC-2（NCT05654623）。该试验比较了vepdegestrant单药与目前的标准肌肉注射降解剂氟维司群的疗效。这一患者群体面临着极高的未满足临床需求，因为在CDK4/6抑制剂耐药后，肿瘤会发生进展，其中最常见的耐药机制之一就是ESR1基因的突变。Vepdegestrant在ESR1突变亚组中显著延长PFS至5.0个月。在2025年公布的VERITAC-2最终数据中，vepdegestrant呈现出了高度分化且极具局限性的疗效结果。在携带ESR1突变（ESR1m）的亚组患者中，vepdegestrant展现出了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。具体而言，vepdegestrant组的PFS中位数为5.0个月，而氟维司群组仅为2.1个月，HR达到0.57，这一结果表现出强劲的靶向降解效力。然而，在包含野生型ESR1患者在内的更广泛的意向治疗（ITT）总人群中，该试验未能达到具有统计学显著性的PFS改善。在ITT队列中，vepdegestrant的mPFS为3.7个月，相较于氟维司群的3.6个月几乎没有实质性获益（HR为0.83, p=0.0358）。尽管此前的临床前体外模型暗示PROTAC机制应该对野生型和突变型ER都具有强大的降解和抗肿瘤活性，但真实的临床数据表明：vepdegestrant的治疗获益被严格限制在ESR1突变人群中。基于在ESR1突变亚组中的积极数据，FDA接受了vepdegestrant的NDA申请，授予其快速通道资格（Fast Track designation），并将PDUFA日期定为2026年6月5日。安全性与耐受性：vepdegestrant差异化竞争的核心优势在抗肿瘤药物的开发中，安全性往往决定了药物能否在真实世界中被广泛接受。VERITAC-2的数据显示，Vepdegestrant具有极佳的耐受性特征，这可能是其在激烈的SERD竞争中脱颖而出的关键。不良事件（AE）概况：大多数治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为1级或2级轻度事件，Grade≥3级TEAEs为23%（氟维司群组为18%）。具体毒性反应：疲劳：Vepdegestrant组发生率为27%，略高于氟维司群组的16%。肝酶升高：ALT升高（14% vs 10%）和AST升高（14% vs 10%）在实验组略高，但通常可控且无严重肝毒性信号。胃肠道毒性：这是口服药物最受关注的指标。Vepdegestrant组的恶心发生率仅为 13%，与氟维司群组的9%相当接近，且主要为低级别 。停药与减量：因不良事件导致的治疗终止率极低，仅为3%（氟维司群组为1%）。因AE导致的剂量减少率约为2% 。疗效对比：Vepdegestrant虽然在机制上属于创新的PROTAC降解剂，但其最终体现出的临床疗效仅仅是与现有的口服SERD（Elacestrant, Imlunestrant）相当，并没有展现出决定性的优效性。依从性对比：与已获批的口服SERD药物Elacestrant相比，Vepdegestrant的安全性优势十分明显。在EMERALD试验中，Elacestrant组的恶心发生率高达35%，Imlunestrant组的恶心发生率为17%。相比之下，Vepdegestrant 13%的恶心率，意味着患者在长期服药过程中能保持更好的生活质量，且依从性更高，这对于晚期癌症的维持治疗至关重要。关注Arvinas后续PROTAC分子数据读出。尽管vepdegestrant将于6月5日迎来FDA PDUFA这一重要监管里程碑，但我们认为这并非驱动企业价值跃升的核心拐点。真正的估值重构引擎，将来自其创新管线的临床数据兑现：ARV-102在帕金森病患者中的生物标志物读出，KRAS G12D（ARV-806）与BCL6（ARV-393）的早期抗肿瘤疗效数据。Kymera：口服免疫降解赛道的差异化破局者靶向"不可成药"转录因子重塑免疫疾病治疗范式。Kymera聚焦于具有庞大市场潜力的口服免疫降解剂，特别是针对STAT6、IRF5以及IRAK4等长期以来被视为难以成药的关键转录因子和支架蛋白。Dupixent虽然在Type 2炎症市场取得了巨大的商业成功，但其皮下注射的给药途径、冷链运输的限制以及长期使用的抗体疲劳问题，极大地限制了其在数以亿计的中轻度患者群体中的渗透率。Kymera的终极愿景是通过瞬时、事件驱动（event-driven）的蛋白降解机制，提供具备“大分子级别疗效”的口服小分子药物，从而彻底颠覆现有的自身免疫疾病治疗范式 。TPD技术同时阻断酶活与支架功能，重塑免疫学药物治疗范式。在免疫学领域，传统的占据驱动（occupancy-driven）小分子抑制剂存在致命缺陷。诸如STAT6、IRF5等转录因子缺乏传统的深层酶活性中心，它们主要通过广阔的蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面发挥功能，传统抑制剂极难同时阻断这些庞大的接触面。此外，对于像IRAK4这样的激酶，除了激酶活性外，其作为复合物支架的非酶促功能同样能够传递炎症信号，导致抑制剂无法彻底切断疾病通路。TPD技术通过事件驱动机制，仅需小分子瞬时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，利用细胞自带的UPS系统将整个致病蛋白彻底摧毁，从而同时去除了其酶活性和支架功能。Kymera核心管线：KT-621(STAT6蛋白降解剂)。在Kymera的战略蓝图中，KT-621不仅是Kymera的核心管线，更是整个TPD行业在免疫学领域的标杆性分子。KT-621是一款每日一次、具有首创（First-in-Class）潜力的口服STAT6蛋白降解剂。Dupixent存在皮下注射痛点，口服便利性成为下一代免疫药物的核心破局点。目前在STAT6这一通路上，赛诺菲与再生元联合开发的单抗药物Dupixent（度普利尤单抗）占据着绝对的统治地位。Dupixent通过阻断IL-4/IL-13受体发挥作用，广泛获批用于特应性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）等一系列Type2适应症。2025年，Dupixent的全球销售额达到177.7亿美元。然而，Dupixent必须通过皮下注射给药，在治疗阶段需要每两周一次注射，伴随而来的注射部位疼痛、对针头的恐惧以及冷链储存的繁琐，导致患者在真实世界中的脱落率居高不下。KT-621以PROTAC降解STAT6挑战Dupixent统治地位。KT-621的战略定位正是针对这一未满足需求，通过在靶点下游从细胞内部彻底降解STAT6，实现对IL-4/IL-13通路的完全阻断，从而在口服便利性的基础上，提供相当于甚至超越Dupixent的临床疗效。在早期的临床前模型中，KT-621展现出皮摩尔级别的超高抑制效力，在逆转慢性哮喘疾病进展等动物模型中不仅匹敌且在多项指标上超越了Dupixent。KT-621突破性的临床数据验证。2025年12月，Kymera公布了KT-621在健康志愿者（HV）以及中重度特应性皮炎（AD）患者中进行的Phase 1b BroADen临床试验的顶线数据。疾病相关生物标志物的断崖式下跌：血液中的关键Type 2炎症标志物显著下降。其中，与疾病严重程度高度相关的TARC下降了74%（其基线水平与Dupixent既往研究中的患者人群相当），Eotaxin-3、IL-31和IgE等指标也呈现一致性的大幅降低 。更重要的是，对皮肤病灶的基因集测序显示，核心的Type 2炎症通路基因被深度抑制，其抑制轨迹不仅与Dupixent治疗4周后的表现完全一致，在部分数值上甚至实现了超越。临床症状的快速改善。试验周期为29天，患者的临床终点已出现极具统计学意义和临床意义的改善。所有患者的湿疹面积和严重程度指数（EASI）平均降低了63%，峰值瘙痒数字评定量表（NRS）平均下降了40%。更为亮眼的是，在合并患有哮喘的受试者亚组中，代表气道炎症的呼出气一氧化氮（FeNO）中位数大幅下降了56%，并伴随哮喘控制症状和变应性鼻炎生活质量的有意义改善。这种“一药多效”的潜力，证实了STAT6作为Type2炎症核心枢纽的系统性调节作用。优异的安全性与耐受性。不同于泛JAK抑制剂带来的心血管、血栓等黑框警告风险，KT-621在试验中表现出与安慰剂无异的安全性特征。未报告任何严重不良事件（SAE），未出现治疗相关的严重不良反应，且没有发生Dupixent常见的结膜炎病例。心电图、生命体征及核心实验室指标均无临床相关的异常变化。27年迎来诸多关键临床数据读出。基于Phase1b展现出的BIC潜力，FDA于2025年12月授予KT-621用于治疗中重度特应性皮炎的快速通道资格（Fast Track Designation）。这不仅将加速其与监管机构的沟通频率，更为后续的优先审评铺平了道路。目前，Kymera正在多线程推进KT-621的平行开发战略：BROADEN2 Phase2b试验(AD)：该项针对中重度特应性皮炎的全球、随机、双盲、安慰剂对照试验已于2025年11月启动给药，计划招募约200名患者，评估三种剂量的KT-621在16周内的疗效与安全性。预计2027年中期公布顶线数据。BREADTH Phase2b试验(哮喘)：在2026年1月启动给药，Kymera正式启动了针对中重度嗜酸性哮喘的BREADTH试验。该研究将在约264名成年患者中进行为期12周的剂量探索，主要终点为支气管扩张剂使用前的一秒用力呼气容积（FEV1）较基线的百分比变化。该数据预计将在2027年底读出。Kymera是定义下一代口服免疫疗法的先行者。KT-621 在早期人体试验中证实了“口服小分子实现大分子级疗效”不仅是一个理论猜想，而是切实可行的临床现实，这在极大程度上重塑了市场对Type 2炎症治疗路径的预期。随着2027年多项Phase 2b关键数据的陆续读出，其内在的平台价值和管线期权价值有望得到进一步释放。Nurix：血液肿瘤与自身免疫疾病的TPD技术平台Nurix迈入后期临床阶段：BTK降解剂启动注册临床，TPD双轨布局肿瘤与自免。Nurix Therapeutics的战略定位已从一家单纯的早期药物发现平台公司，成功蜕变为一家处于后期临床阶段的Biotech。2025年被管理层定义为公司的决定性一年，其核心管线资产Bexobrutideg（NX-5948）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域展现出了潜在的BIC数据（ASH 2025：83% ORR，中位PFS 22.1个月），并于2025年10月启动DAYBreak注册性Phase2试验。2026年，Nurix计划推进Bexobrutideg新片剂配方在自身免疫适应症的IND申请，并继续开发IRAK4（Gilead合作）和STAT6（Sanofi合作）降解剂管线。Nurix的长期竞争优势深深植根于其专有的技术平台。与传统的基于小分子高通量筛选的制药公司不同，Nurix构建了名为DEL-AI的发现引擎，该平台将极其庞大的DNA编码文库（DNA-Encoded Libraries, DEL）与先进的人工智能（AI）算法深度整合 。这种整合不仅极大地加速了针对不可成药靶点的配体发现过程。Bexobrutideg是血液肿瘤管线基石。Bexobrutideg(NX-5948)的同类最优潜力在Nurix极为丰富的研发管线中，Bexobrutideg（NX-5948）无疑是当前支撑公司估值的核心资产。NX-5948是一种处于研究阶段的、口服生物利用度高、能够穿透血脑屏障（CNS-penetrant）的高选择性BTK PROTAC。BTK是B细胞受体信号传导通路中的主调节因子，在多种血液恶性肿瘤的发展中起着决定性作用。尽管第一代和第二代共价BTK抑制剂（如伊布替尼、阿可替尼）在临床上取得了巨大成功，但绝大多数患者最终会因为BTK激酶结构域突变（如C481S突变）而产生获得性耐药。此外，即便使用非共价BTK抑制剂（如pirtobrutinib），肿瘤细胞也会进化出新的激酶失活突变。这些突变的BTK蛋白虽然失去了激酶活性，但仍能通过其物理支架结构激活下游通路，驱动恶性B细胞的持续增殖。NX-5948的优越性在于，通过降解机制将BTK蛋白彻底从细胞内清除，它能够克服激酶结构域突变和支架介导的耐药机制，为处于复发/难治阶段的患者提供更为深远持久的治疗响应。三重暴露难治CLL患者ORR 83%，mPFS 22.1个月。Nurix在ASH2025会议上公布了1a/1b期（NX-5948-301）临床试验的长期随访数据，这些数据极大巩固了NX-5948的潜在BIC地位。该研究入组了患有复发或难治性B细胞恶性肿瘤的患者，其中大部分患者曾接受过多线既往治疗。在CLL/SLL患者队列中，患者的中位既往治疗线数达到四线，且绝大多数患者不仅对共价BTK抑制剂产生耐药，还暴露于非共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂（即三重暴露患者）。在如此难治的基线条件下，NX-5948展现出了令人瞩目的疗效：在总体可评估的CLL患者中，NX-5948实现了83%的ORR，更为关键的是，其中包含了2例CR病例，mPFS达到了22.1个月。600mg QD为bexobrutideg关键性临床推荐剂量。在晚期血液肿瘤的治疗逻辑中，长达近两年的无进展生存意味着极具统治力的临床获益，直接证明了通过降解机制彻底清除靶蛋白所带来的持久治疗效应。剂量选择与安全性：在随机Phase1b队列的扩展研究中，更高剂量的600mg显示出比200mg剂量更优的ORR和PFS趋势。同时，600mg剂量的安全性和耐受性与整体研究人群保持高度一致，主要副作用与已知的BTK抑制剂类药物相似（如可控的血细胞减少、轻度淤伤和疲劳），未观察到无法处理的严重毒性累积。基于这些坚实的数据，Nurix已与美国FDA、英国MHRA及欧洲EMA等全球监管机构达成一致，正式将600mg每日一次（QD）确立为RP2D。基于前期确证性临床数据的支持，Nurix于2025年第四季度正式推进DAYBreak注册性临床项目，采用双试验策略构建从加速批准到全面获批的完整监管路径，标志着该产品商业化注册战略的全面启动。DAYBreak CLL-201（Phase 2关键性试验）：该全球多中心、单臂Phase 2试验已于2025年10月启动患者入组，旨在评估bexobrutideg单药治疗经过多线治疗的复发/难治性CLL/SLL患者的疗效与安全性。该试验特别纳入对现有三类主要靶向药物（共价BTK抑制剂、BCL-2抑制剂及非共价BTK抑制剂）均治疗失败的"三重暴露"难治人群，通过提供快速且持久的疾病控制数据，支持向FDA提交加速批准（Accelerated Approval）申请。若获批，该产品将成为Nurix首个实现商业化的上市药物。DAYBreak CLL-306（Phase 3确证性试验）：计划于2026年上半年启动的全球随机对照试验，采用头对头设计直接对比bexobrutideg单药与现行标准治疗非共价BTK抑制剂pirtobrutinib的临床疗效。该试验目标人群为既往接受共价BTK抑制剂治疗后疾病进展的二线或三线CLL患者，旨在通过确证性终点验证bexobrutinib的临床获益，支持从加速批准向完全批准的转化，并确立其在前线治疗中的标准治疗地位。NX-5948适应症拓展至自身免疫疾病领域。除了现有的肿瘤适应症，NX-5948对BTK的深度降解在治疗由异常B细胞或自身抗体驱动的免疫疾病中同样具有巨大潜力。为了适应非肿瘤患者的使用习惯和长期给药的药代动力学要求，Nurix于2025年启动了NX-5948新片剂剂型的Phase 1健康志愿者SAD/MAD研究，以评估PK/PD和安全性，该研究数据将用于支持2026年向FDA提交自身免疫适应症的IND申请。 国内PROTAC标的百济神州：国内蛋白降解领域领先者百济神州CDAC平台利用多样化E3连接酶打造一系列TPD产品矩阵。百济神州的CDAC（嵌合式降解激活化合物）平台是一种异双功能分子技术，通过连接子将靶蛋白配体与E3泛素连接酶配体偶联，诱导形成三元复合物，经泛素-蛋白酶体途径实现对致病蛋白的催化性降解。该平台的核心差异化在于能够利用更广泛的E3连接酶（不限于传统CRBN），从而有效减少剂量限制性毒性并克服E3相关耐药问题。目前其首款临床资产BGB-16673（口服BTK降解剂）已进入Phase 1/2开发，区别于传统抑制剂的占位性机制，该分子可降解野生型及C481S等耐药突变型BTK，有望解决B细胞恶性肿瘤的获得性耐药难题。核心血液瘤管线：BGB-16673（索托克拉）。作为CDAC技术平台的首发PROTAC分子，BGB-16673不仅是全球临床进展最快的BTK降解剂，更承载着验证该创新平台成药性的战略使命。凭借其针对BTK抑制剂耐药机制的差异化设计，该分子在早期临床中展现出对经多线治疗失败患者的显著疗效。2024年8月，基于这一临床数据，BGB-16673同步获得FDA快速通道资格（Fast Track Designation），用于治疗既往至少接受过两线系统治疗（必须包含BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者。BGB-16673具备BIC的疗效潜力。2025 ASH年会上，百济神州公布了BGB-16673（索托克拉）在CaDAnCe-101 I/II期试验中的最新随访数据。该研究入组了既往中位接受过4线治疗（均包含BTK抑制剂和BCL-2抑制剂双重暴露）的R/R CLL/SLL患者，且67.6%患者伴有del(17p)或TP53突变等高危遗传学特征。在这类经多线治疗且预后极差的群体中，BGB-16673展现出强劲的临床活性：总体ORR达85.3%，其中200mg剂量组提升至93.8%；完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解率在整体人群中为2.9%，200mg剂量组达5.6%，DCR为86.4%。这一疗效数据验证了CDAC平台分子设计的科学性，索托克拉有望为晚期CLL患者提供新的治疗选择。BGB-16673展现出可管理的安全性特征。在安全性方面，≥3级TEAE发生率为61.8%，但治疗相关停药率极低，仅3例患者因不良事件永久停药。横向对比同台亮相的Nurix Therapeutics同类BTK降解剂NX-5948（Bexobrutideg）数据（后者因TEAE停药8例），BGB-16673在长期治疗耐受性方面展现出潜在优势，低停药率是验证药物长期依从性的最核心指标。在严重致死性事件方面， CaDAnCe-101试验共记录5例（7.4%）患者死亡，经独立审查委员会严格判定均与研究药物无关；这些事件主要发生在既往多线治疗导致重度免疫抑制的背景下，符合晚期CLL患者疾病自然进程。在心血管毒性方面，BGB-16673组观察到3例心房颤动（1级1例，2级2例），经判定与治疗无关，而横向对比的NX-5948组报告1例房颤（患者既往有房颤史）。此外，BGB-16673组发生2例明确与治疗相关的重大出血事件。总体而言，在经多重治疗失败的难治性CLL患者中，BGB-16673展现出可管理的安全性特征，致死性事件主要归因于疾病本身导致的免疫衰竭而非药物毒性。BGB-16673有望改变现有cBTKi耐药后的二线/三线治疗范式。在共价BTK抑制剂（cBTKi）耐药后的治疗格局中，Pirtobrutinib是目前唯一获FDA批准的非共价BTK抑制剂（ncBTKi），构成了该领域的现行标准治疗（SoC）。为确立BGB-16673在这一细分市场的治疗地位，百济神州正在推进三项关键性III期临床试验（CaDAnCe系列）：CaDAnCe-302针对既往接受cBTKi和BCL2抑制剂双重治疗的R/R CLL/SLL患者，对比研究者选择的联合方案；CaDAnCe-303覆盖既往接受cBTKi治疗的CLL/SLL患者；CaDAnCe-304（NCT06973187）则采用随机、开放标签设计，直接头对头比较BGB-16673（200mg每日一次）与Pirtobrutinib（200mg每日一次）在cBTKi治疗后进展患者中的疗效与安全性。CaDAnCe-304试验的核心目标在于，通过直接对比当前唯一获批的ncBTKi，若BGB-16673在PFS或安全性终点上展现出统计学优势，将有望改变现有cBTKi耐药后的二线/三线治疗范式。恒瑞医药：PROTAC管线稳健创新对标Arvinas，锚定成熟靶点。恒瑞的TPD管线设计与全球PROTAC龙头企业Arvinas高度对标，核心聚焦于临床生物学机制已经得到充分验证的靶点(AR/ER)。这种战略选择极大地规避了靶点验证阶段的试错成本。HRS-5041：临床前及早期临床数据显示，HRS-5041不仅对野生型AR蛋白表现出强大的降解能力，更对绝大多数AR突变体展现出显著的清除作用。通过将致病受体彻底降解，HRS-5041具备了克服二代AR抑制剂耐药性的巨大潜力，该分子目前处于Ⅱ期临床阶段。HRS-1358：恒瑞自主开发靶向ER的PROTAC分子。相比传统小分子药物，HRS-1358在克服靶蛋白突变耐药方面表现出更优越的生物学潜能，该分子目前处于Ⅱ期临床阶段。分子胶相关标的 海外分子胶标的BMS：搭建CELMoD平台引领分子胶技术迭代BMS分子胶管线2026迎来关键节点。BMS于2019年以740亿美元收购新基（Celgene），借此奠定了其在全球分子胶领域的绝对领先地位。公司不仅拥有全球首批且唯一商业化的蛋白降解药物——以沙利度胺及其衍生物来那度胺（Revlimid）和泊马度胺（Pomalyst）为代表的免疫调节剂（IMiDs），更在此基础上自主研发了新一代"Cereblon E3连接酶调节剂"（CELMoD agents）。然而，进入2026年，BMS正面临前所未有的专利悬崖危机：Revlimid的限量仿制药竞争已于2022年启动，并在2026年1月后全面放开；Pomalyst的美国市场独占权亦将于2026年Q1终结，仿制药企业已蓄势待发。在此背景下，BMS下一代CELMoD分子胶管线——包括已向FDA提交上市申请并获优先审评的Iberdomide、旨在接棒Pomalyst的Mezigdomide，以及first-in-class淋巴瘤药物Golcadomide——在2026年的临床突围与商业化落地，已不再是单纯的管线延伸，而是决定这家制药巨头能否在未来十年维持其血液瘤领域全球领先地位。CRBN亲和力局限与继发性耐药驱动的技术迭代机会。早期的IMiDs药物（如来那度胺）在多发性骨髓瘤（MM）中取得了巨大的临床成功，其本质上就是第一代分子胶。它们通过结合底物受体Cereblon (CRBN)，改变了CRBN的表面构象，从而招募并降解了骨髓瘤细胞生存所必需的转录因子IKZF1和IKZF3。转录因子的降解不仅直接导致了恶性浆细胞的凋亡，还解除了对T细胞和自然杀伤（NK）细胞的免疫抑制，发挥了强大的免疫刺激作用。然而，第一代IMiDs对CRBN的结合亲和力相对较低，长期使用不可避免地会导致继发性耐药。CELMoD技术平台诞生新一代分子胶。BMS通过计算化学、高通量筛选以及对蛋白质稳态的深刻理解，构建了业界领先的CELMoD化合物库。这些新一代的CELMoD药物在分子结构上经过了精密的三维改造，其与CRBN结合的特异性和亲和力呈显著上升 。临床前和临床数据显示，CELMoD药物（如Iberdomide和Mezigdomide）表现出强烈的细胞毒性。它们能够深度降解IKZF1和IKZF3，即使在对早期IMiDs已经产生严重耐药性的高度难治性肿瘤模型中。Iberdomide有望成为全球首个获批的全新一代CELMoD药物。Iberdomide已成为全球进度最快的下一代分子胶药物，并极有希望在年内成为首个获得美国FDA正式批准的全新一代CELMoD药物。在2026年初，FDA正式受理了Iberdomide联合标准疗法（达雷妥尤单抗加地塞米松，即IberDd方案）用于治疗R/R MM的NDA。基于其在临床试验中展现出的卓越疗效，FDA不仅授予了该适应症“突破性疗法”（Breakthrough Therapy）认定，还启动了优先审查程序（Priority Review），并设定了2026年8月17日的PDUFA目标审评日期 。值得注意的是，此次审查还在FDA的并行审查(Project Orbis)框架下进行，这意味着全球多个其他国家的卫生监管机构正在同步审查该药物，极大地加速了其全球商业化的进程 。Iberdomide MRD显著改善支持NDA递交，PFS数据持续积累中。Iberdomide此次NDA的递交，主要基于其关键的Phase3期临床试验EXCALIBER-RRMM的计划内中期分析数据。该试验是一项多中心、两阶段、随机、开放标签的研究，旨在头对头比较IberDd方案与对照组DVd方案（达雷妥尤单抗、硼替佐米加地塞米松）的疗效与安全性。试验设计了极具挑战性的双重主要终点：微小残留病（MRD）阴性率和无进展生存期（PFS）。MRD阴性是一项极其敏感的临床指标，意味着在10万到100万个正常细胞中检测不到一个癌细胞，其深度的缓解往往预示着患者更长的生存期和极低的复发概率。中期分析结果显示，与对照组相比，Iberdomide联合方案在MRD阴性率上实现了具有高度统计学意义和临床意义的显著改善。目前，该试验仍在继续进行，以收集PFS和总生存期（OS）的最终数据。BMS对Iberdomide的战略定位远不止于后线RRMM。公司正在积极将其推向更早期、市场空间更广阔的治疗线。在名为EXCALIBER-Maintenance的另一项Phase3期试验中，BMS正在评估Iberdomide单药对比来那度胺，作为新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者在自体干细胞移植（ASCT）后的维持治疗。考虑到来那度胺在过去十几年中一直垄断着维持治疗这一长周期、高价值的细分市场，如果Iberdomide能在该试验中证明其优效性，将直接确立其作为Revlimid绝对继任者的商业地位。Mezigdomide临床开发从三重难治性骨髓瘤到广泛复发人群的适应症拓展。Mezigdomide的早期开发明确针对三类药物（IMiD、PI、抗CD38单抗）难治的"三重难治性"骨髓瘤患者（CC-92480-MM-001试验），入组人群包括接受过泊马度胺、达雷妥尤单抗及CAR-T/TCE治疗后的高度难治病例。分子机制研究显示，Mezigdomide对CRBN的结合亲和力较来那度胺和泊马度胺提升约40倍，并在5分钟内快速达到IKZF最大降解深度。临床前数据表明，其在CRBN表达下调或IMiD耐药的细胞模型中仍保持强效抗增殖活性。基于早期疗效数据，BMS已将其临床开发扩展至更广泛的复发/难治人群（SUCCESSOR-1/2试验，覆盖1-4线治疗），在维持对高度难治患者活性的同时探索前线治疗应用。Mezigdomide Phase 1/2汇总数据：基于CC-92480-MM-001试验的Phase 1/2期汇总数据，Mezigdomide联合蛋白酶体抑制剂（硼替佐米或卡非佐米）及地塞米松（MEZiVd/MEZiKd方案）在既往接受过1-4线治疗的多发性骨髓瘤患者中显示出深度且持久的缓解：在1线和2线既往治疗患者中ORR分别达到83.9%和88.4%，且超过25%的患者达到完全缓解（CR）或更好（≥CR）。该疗效在既往暴露于抗CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂（IMiD）的三重难治患者中依然保持，支持Mezigdomide作为下一代CELMoD药物在复发/难治性骨髓瘤早期治疗线中的潜在应用价值。汇总安全性数据（N=104）显示：最常见的≥3级治疗相关不良事件为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（52.9%）和血小板减少（22.1%），非血液学事件如肺炎（18.3%）、腹泻（10.6%）及乏力（6.7%）发生率相对较低，且均可通过支持治疗管理。该安全性谱支持Mezigdomide联合方案在更广泛患者群体中的应用。在2026年，Mezigdomide的临床验证重点聚焦于两项Phase3期国际多中心临床试验：SUCCESSOR-1和SUCCESSOR-2，这两项试验的关键数据预计均将在2026-2027年内公布。SUCCESSOR-1试验：正在评估Mezigdomide联合硼替佐米和地塞米松（Mezi-Vd方案）对比泊马度胺联合硼替佐米和地塞米松（Pom-Vd方案），用于治疗既往接受过1-3线治疗（且必须包括来那度胺暴露史）的RRMM患者。该试验的结果将直接决定Mezigdomide能否在临床路径上全面取代Pomalyst。SUCCESSOR-2试验：则进一步挑战难度，评估Mezigdomide联合卡非佐米和地塞米松（Mezi-Kd方案）对比卡非佐米加地塞米松（Kd方案），用于治疗既往接受过至少一线治疗，且同时暴露于来那度胺和抗CD38单抗的难治性患者群体 。此外，BMS还在积极探索Mezigdomide与新型靶向药物（如EZH2抑制剂Tazemetostat、MEK抑制剂Trametinib以及BMS自有的未公开靶点分子BMS-986158）的联合应用潜力。在安全性方面，Mezigdomide体现出了高度的可控性，其主要的3/4级治疗中出现的不良事件（TEAE）集中在血液学毒性（如中性粒细胞减少症和血小板减少症），而皮疹、腹泻等非血液学毒性的发生率极低。这种清晰且易于通过支持性护理进行管理的安全性特征，为其作为未来各种联合疗法（甚至包括作为CAR-T治疗的前置预处理或后置维持）的基石药物奠定了坚实的临床基础 。2026年是BMS以及整个靶向蛋白降解领域的历史性分水岭。分子胶技术已经彻底跨越了概念验证，从基础科研走向了数十亿美元级别的商业化现实，能够真正攻克曾经无法成药的致病靶点。BMS凭借Iberdomide在2026年8月的FDA获批预期，以及Mezigdomide和Golcadomide在血液系统恶性肿瘤中展现出的显著的临床差异化优势与疗效深度。Monte Rosa：依托QuEEN AI平台解锁自免与肿瘤不可成药靶点Monte Rosa Therapeutics是分子胶领域的领先企业。依托其专有引擎QuEEN平台，整合人工智能、机器学习、化学生物学及蛋白质组学技术，Monte Rosa成功推进了全球首款进入临床阶段的VAV1靶向分子胶MRT-6160。临床前数据显示，该药物对VAV1具有高效降解活性，其引发蛋白酶体降解的半数有效浓度（DC50）低至7 nM，作为First-in-class资产具备显著的开发潜力与商业化价值。QuEEN平台已经从概念验证迈向规模化靶点解锁。QuEEN平台的技术壁垒在于其能够基于蛋白质表面特征，预测小分子如何重塑CRBN泛素连接酶的表面构象，从而创造出可高亲和力结合新底物的复合结构。2025年7月，Monte Rosa基于QuEEN平台的研究成果发表于国际顶级学术期刊《Science》封面，该研究通过几何深度学习（geometric deep learning）方法，系统性揭示了CRBN可降解靶点空间的新规律，将可成药靶点类别扩展至逾100种，其中多数为传统认为难以成药的蛋白质类别。这一发表标志着QuEEN平台的AI/ML三维预测模型在学术界获得高级别认可，也验证了该平台系统性解锁未成药靶点空间的能力已从概念验证阶段进入规模化应用阶段。传统药物开发策略长期试图通过设计小分子抑制剂阻断VAV1的GEF（鸟苷酸交换因子）酶活性，但研究表明该策略难以奏效：VAV1属于缺乏经典结合口袋的GEF家族成员，传统小分子抑制剂难以实现有效靶向；即便抑制其酶活性，VAV1的蛋白实体依然存在，其支架功能仍可将其他信号分子聚集形成信号复合体，持续驱动免疫细胞的异常活化。这解释了VAV1为何长期被视为高价值但难以成药的靶点。MRT-6160通过分子胶降解机制，诱导VAV1与E3泛素连接酶CRBN形成三元复合物，引导蛋白酶体彻底降解VAV1蛋白实体，从而在物理层面上同时消除其酶促功能与支架功能，有效阻断过度活跃的T细胞和B细胞信号传导，在治疗由多重免疫失调驱动的复杂自身免疫性疾病中展现出蛋白降解策略的差异化优势。VAV1分子胶已进入关键临床验证期。MRT-6160以其优异的临床早期数据引发了大型跨国药企的强烈兴趣。2024年10月，全球免疫治疗巨头诺华与Monte Rosa达成了一项全球独家授权协议。诺华支付了1.5亿美元预付款，以获取MRT-6160及其他VAV1分子胶的全球开发、制造和商业化权利。自Phase 2临床开始，诺华将全面接管研发进程，而Monte Rosa则保留在Phase 3阶段的共同注资权及分享美国市场利润的权利，且该协议的潜在开发、监管和销售里程碑付款总额高达21亿美元。此外，诺诚健华的ICP-538于2026年2月获批成为中国首个、全球第二个进入临床的VAV1分子胶，目前处于1期准备阶段，适应症覆盖炎症性肠病、系统性红斑狼疮及多发性硬化等。MRT-8102：全球FIC靶向NEK7分子胶。在成功将MRT-6160推向商业化授权后，Monte Rosa将战略重心扩展至第二款重磅资产——MRT-8102。这是一款目前处于全球临床最前沿的靶向NEK7的口服分子胶降解剂，正在开展Phase 1临床试验（NCT07119125），主要针对由NLRP3炎症小体及IL-1β、IL-6驱动的广泛炎症性疾病。其中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）被确立为核心适应症。MRT-8102通过NEK7降解实现上游阻断的差异化治疗路径。NLRP3炎症小体在动脉粥样硬化性心血管疾病、2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、痛风及阿尔茨海默病等多种疾病中的致病作用已得到充分验证，然而过去十年间针对该靶点的直接小分子抑制剂研发却面临重大挑战：由于NLRP3存在复杂的动态构象变化及多种激活途径，传统空间位阻型抑制剂难以实现持久全面的靶标抑制，且为维持有效浓度常伴随剂量限制性毒性及脱靶导致的肝损伤与全身免疫抑制风险。机制研究表明，NEK7是NLRP3寡聚化和炎症小体组装所必需的支架蛋白，通过激酶非依赖机制稳定其构象，没有NEK7的支架作用，NLRP3即无法完成功能性组装。MRT-8102采用分子胶降解策略，选择性诱导NEK7经泛素-蛋白酶体途径彻底降解，从上游拆除NLRP3炎症小体的组装基座，规避了直接抑制NLRP3的构象复杂性及脱靶毒性风险，为炎症驱动疾病提供了具有差异化优势的治疗路径。高危心血管患者hsCRP显著降低85%，验证NEK7降解策略心血管应用潜力。2026年1月7日，Monte Rosa公布了MRT-8102正在进行的GFORCE-1 Phase 1临床试验中针对高心血管风险患者队列的中期数据。该试验Part 3阶段纳入了24名伴肥胖及基线CRP升高的高危受试者（中位基线hsCRP 6.3 mg/L），覆盖5mg至400mg的单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）队列。数据显示，经过4周给药，MRT-8102使高敏C反应蛋白（hsCRP）中位数水平较安慰剂组显著降低85%，且94%的受试者hsCRP水平被抑制至2 mg/L以下——该阈值与降低心血管事件风险密切相关。此外，关键下游炎症因子IL-6的中位数水平亦降低55%，降至心血管风险阈值以下。安全性方面，未观察到严重不良事件或剂量依赖性毒性，且无感染风险增加信号，显示出良好的耐受性特征。该数据支持MRT-8102作为口服NEK7分子胶降解剂在动脉粥样硬化性心血管疾病中的进一步开发，公司计划于2026年启动GFORCE-2 Phase 2研究。此外，在探索性分析中观察到潜在的CNS穿透信号：两名基线脑脊液（CSF）IL-6水平升高但血浆IL-6正常的受试者，经MRT-8102治疗后CSF IL-6水平降低75%，提示该分子胶可能跨越血脑屏障（BBB）并产生中枢特异性抗炎效应。基于这一发现，Monte Rosa宣布将开发具有增强CNS穿透能力的下一代NEK7分子胶降解剂，计划针对阿尔茨海默病、帕金森病等神经炎症适应症，并预计于2026年提交IND申请。Revolution Medicines：以非降解分子胶重塑RAS(ON)抑制范式第一代G12C抑制剂存在耐药以及患者覆盖局限性。由于RAS蛋白表面缺乏有效的变构调节位点，且其与三磷酸鸟苷（GTP）具有皮摩尔级别的极高亲和力，科学界曾长期将其归类为不可成药靶点。第一代针对KRAS G12C突变的等位基因特异性共价抑制剂——Sotorasib（Lumakras）和Adagrasib（Krazati）——通过不可逆地结合GDP结合状态的突变半胱氨酸残基，在NSCLC中完成了临床验证，实现了从不可成药到可成药的突破。然而，这类药物的临床应用受限于多重因素：仅覆盖约13-17%的肺腺癌患者（携带G12C突变），患者群体相对狭窄；且临床实践中已观察到多样的获得性耐药机制，包括上游信号通路的代偿性激活（如EGFR、HER2反馈上调）、下游效应器突变以及KRAS基因的二次突变（如Y96D等），对疗效的持续性构成挑战。Revolution Medicines三元复合物平台重构RAS抑制范式。Revolution通过其开创性的三元复合物抑制剂平台，建立了针对RAS(ON)状态的差异化开发路径。与第一代KRAS G12C共价抑制剂（靶向GDP结合的无活性状态）不同，Daraxonrasib（RMC-6236）采用分子胶机制，首先与细胞内高丰度表达的伴侣蛋白亲环蛋白A（CypA）结合，通过化学诱导邻近重塑CypA表面构象，形成与激活态RAS（GTP结合）具有高亲和力相互作用的二元复合物。该复合物进一步与RAS结合形成稳定的"CypA–RMC-6236–RAS"三元复合物，通过空间位阻效应阻断RAS与下游效应蛋白（如RAF、PI3K）的相互作用，抑制致癌信号传导。这一策略绕过了RAS蛋白表面缺乏经典结合口袋及高GTP亲和力的成药障碍，实现了对多种RAS突变型及野生型RAS的广谱覆盖，且不易受结合口袋突变导致的获得性耐药影响。晚期PDAC二线治疗存在未满足临床需求。在Daraxonrasib出现之前，晚期转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的标准治疗依赖于系统性细胞毒性化疗。一线治疗通常采用FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP），其中FOLFIRINOX在ACCORD-11试验中显示mOS 11.1个月，GnP在MPACT试验中显示mOS 8.5-8.7个月。然而，患者往往在数月内发生疾病进展，进入2L治疗阶段后临床获益显著下降。历史回顾性研究数据为评估新疗法提供了重要基准：一项针对经GnP一线治疗后进展的转移性PDAC患者的分析显示，接受氟嘧啶-奥沙利铂双药方案的患者mPFS为2.89个月，mOS为7.04个月；而接受氟嘧啶单药治疗的患者mPFS为3.81个月，mOS为7.43个月，两组间无显著差异。NAPOLI-1试验确立的脂质体伊立替康联合5-FU/LV方案虽将mOS提升至6.1个月（vs 5-FU/LV单药4.2个月），mPFS提升至3.1个月（vs 1.5个月），但总体生存获益仍相对有限。在此临床背景下，能够将PFS和OS显著延长数月的靶向疗法不仅具有重要商业价值，更可能重塑晚期PDAC的治疗范式。RMC-6236有望重塑PDAC的疗效天花板。Revolution在RMC-6236-001（NCT05379985）这项全球性、多中心、开放标签的1/1b期临床试验中，系统评估了Daraxonrasib在既往接受过治疗的KRAS G12X突变（排除G12C）晚期实体瘤患者中的疗效与安全性。针对转移性PDAC患者的数据显示，截至2024年7月23日，共有127名患者接受每日一次160mg至300mg剂量治疗。在二线治疗中，患者的mPFS达8.1个月，DCR为87%-88%，mOS尚未达到；相较于历史化疗基准（二线mPFS约2.9-3.8个月），该药物将患者无进展生存期延长逾两倍。该数据支持Daraxonrasib作为二线治疗在PDAC中的进一步开发，目前RASolute 302和RASolute 303两项Phase 3注册性试验正在进行中。RASolute 302（二线治疗，NCT06625320）：这是一项全球性、多中心、随机、开放标签的3期试验，旨在评估Daraxonrasib与研究者选择的标准护理化疗（如5-FU基或吉西他滨基方案）在既往接受过一次治疗的转移性PDAC患者中的疗效差异。该试验的设计样本量约为501人，目前在全球各中心的入组工作已接近尾声（Winding down），预计将在2026H1迎来重磅的数据读出。 RASolute 303（一线治疗）：在2025年第四季度启动针对转移性PDAC一线治疗的注册性试验。该试验将采用三臂设计，评估Daraxonrasib单药疗法、Daraxonrasib联合吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇（GnP），以及GnP单药标准疗法的疗效。初步的一线单药和联合用药数据预计将在2026年上半年公布，这将是颠覆PDAC基础治疗格局的关键数据。C4 Therapeutics：以TORPEDO平台构筑分子胶理性设计护城河C4 Therapeutics拥有自研的TORPEDO平台。C4 Therapeutics作为靶向蛋白降解领域的先驱企业之一，依托其专有的TORPEDO（Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer）平台，构建了覆盖分子胶（MonoDAC，单功能降解激活化合物）与异双功能降解剂（BiDAC，双功能降解激活化合物/PROTACs）的双轨技术体系。该平台以专有的Cereblon（CRBN）工具包为核心，整合高通量计算化学、X射线晶体结构学与合成生物学，能够精准调控降解剂、靶蛋白与E3连接酶之间的三元复合物形成动力学，进而在分子层面优化药物的口服生物利用度、靶向选择性及体内药代动力学特征，确立了其在理性设计口服降解剂领域的技术壁垒。基于DNA编码化合物库布局炎症与神经退行性疾病市场。2026年，C4 Therapeutics公司正式宣布将TORPEDO平台的能力边界扩展至炎症、神经炎症以及神经退行性疾病领域。公司已明确锁定了五大处于临床验证通路上的全新靶点，这些靶点被证明在调节严重炎症反应和神经退行性病变中发挥着关键的节点作用。为支撑这一宏大的战略扩张，C4 Therapeutics大幅升级了其底层高通量筛选技术，将DNA编码化合物库（DNA-EncodedLibrary,DEL）技术全面融入分子胶的发现流程中。传统上，分子胶的发现高度依赖于靶蛋白表面存在的特定结构域（如G-loop或RT-loop），而DEL技术的引入使公司能够有效识别缺乏此类特征结构域的靶标，显著拓宽了TPD技术的成药边界。Mezigdomide显著骨髓抑制为Cemsidomide创造差异化窗口。在CELMoD（Cereblon E3连接酶调节剂）领域，BMS依托来那度胺和泊马度胺建立的商业基础，并且目前在临床进度上保持领先，布局了Iberdomide和Mezigdomide等多款资产。然而，Mezigdomide在临床开发中显示出显著的骨髓抑制安全性特征：在CC-92480-MM-001试验中，经多线治疗的三重难治性多发性骨髓瘤患者接受Mezigdomide单药治疗时，3/4级中性粒细胞减少症发生率达82.4%，贫血41.2%，血小板减少症17.6%，且77.2%的患者需使用G-CSF进行中性粒细胞管理。在CA057-003联合治疗试验中（联合地塞米松及Tazemetostat、BMS-986158或Trametinib），3/4级中性粒细胞减少发生率分别为50.0%、65.0%和80.0%，总体处于较高水平。这一安全性谱提示Mezigdomide的骨髓抑制毒性在联合用药环境中依然突出，可能成为其临床广泛应用的管理挑战，也为Cemsidomide提供了差异化竞争的空间。Cemsidomide具备潜在同类最佳疗效。Cemsidomide在Phase 1剂量递增试验中展现出潜在Best-in-Class的治疗指数与临床差异化特征：在75%接受过CAR-T或T细胞接合器治疗、100%三重暴露且历经3-22线既往治疗的重度预处理患者中，Cemsidomide所有剂量水平的客观缓解率达36%，显著优于Mezigdomide的25%与Iberdomide的32%；而在最高剂量水平（100 µg），其53%的ORR与Mezigdomide相当（55%），但安全性特征显著更优——无任何患者因Cemsidomide相关不良事件停药，3/4级中性粒细胞减少发生率为59%，且因治疗相关不良事件导致的剂量减少率仅为6%，远低于Mezigdomide的25%与Iberdomide的24%。这一疗效-安全性平衡为Cemsidomide在终末期多发性骨髓瘤患者中提供了更可持续的治疗选择，并为向二线及以上前线治疗拓展奠定坚实基础。公司已与FDA就加速审批路径达成明确共识，基于针对四线及以上患者的MOMENTUM注册性试验（2期，单臂注册临床，26年2月入组首例患者）及联合Elranatamab的Phase 1b研究，Cemsidomide有望在多重耐药MM治疗领域建立显著的差异化竞争优势。Cemsidomide有望重塑二线多发性骨髓瘤治疗格局。当前多发性骨髓瘤治疗格局呈现显著分化：CAR-T细胞疗法虽展现出约85%的ORR及74%的完全缓解率（≥CR），显著优于双特异性T细胞接合器（BiTE）单药治疗的58%-70% ORR与17%-45%的≥CR率，但后者在给药便利性和可及性上具备优势。Cemsidomide（IKZF1/3降解剂）与BiTE联合用药的早期数据提供了关键概念验证：该联合方案不仅实现了超过89%的ORR与约44%的≥CR率，达到与CAR-T相当的抗肿瘤活性，更展现出差异化的安全性特征。基于这一PoC数据，公司正推进Cemsidomide联合辉瑞BCMA靶向双特异性抗体Elranatamab的Phase 1b试验，针对2L+患者群体，旨在通过T细胞激活增强BiTE的缓解深度并追求MRD阴性应答，从而在早期治疗线数中建立相对于现有标准治疗（包括CAR-T和BiTE单药）的显著差异化竞争优势。公司以单一3期同时锁定Cemsidomide 2L+加速审批与全线完全批准。公司为Cemsidomide设计了高效的双轨并行注册策略，通过两项独立试验实现两个潜在加速审批机会：针对4L+终末期患者，计划于2026年Q1启动Phase 2 MOMENTUM单臂注册性试验（Cemsidomide联合地塞米松，约100例患者，ORR终点）；针对2L+前线患者，则于2026年Q2启动联合辉瑞Elranatamab的Phase 1b安全性试验（30-50例患者），为后续联合方案开发奠定基础。公司计划通过单一Phase 3随机对照研究（以Time-to-event终点）同时支持2L+的加速审批以及2L+和4L+的完全审批，从而在最大化临床开发效率的同时，覆盖从终末期到前线的广阔患者群体，显著降低监管风险并加速商业化进程。 国内分子胶标的苑东生物：收购上海超阳靶蛋白降解平台，开启第二增长曲线苑东生物通过战略性并购打破仿制药集采估值天花板。公司于2025年9-11月完成对上海超阳的控股增资（持股51.48%并表），获得蛋白质稳态技术平台（分子胶/PROTAC/DAC）及核心管线HP-001（口服CRBN降解剂，已进入I/II期临床）。此次交易标志公司从销售驱动的高端仿制药企业向技术平台型创新药企转型，以确定性较高的早期临床资产推动估值逻辑重构，为应对集采常态化提供可持续的技术壁垒与增长极。HP-001展现了Best-in-Class国产IKZF1/3分子胶的潜力。HP-001是一种新型口服CRBN导向的IKZF1/3分子胶降解剂，临床前研究显示其在降解效力和选择性上优于现有IMiDs及下一代竞品（如Mezigdomide、Cemsidomide）。在15例R/RMM患者的早期临床数据中，该药展现出单药高效、毒性可控的差异化优势：总体ORR达50%，高剂量组更实现100% ORR及50% CR的亮眼数据；同时未发生SAE或DLT，3-4级不良反应率<60%，显著优于Mezigdomide单药数据。HP-001有望成为国产首个IKZF1/3 Best-in-class分子胶，为R/R MM患者提供新的治疗选择。诺诚健华：以VAV1分子胶切入自免疾病口服治疗新赛道2026年2月9日，诺诚健华正式宣布，其自主研发的VAV1分子胶降解剂ICP-538正式获得药品审评中心（CDE）的临床研究批准，成为中国首款、全球第二款获批进入临床阶段的VAV1分子胶。ICP-538是一种新型、高效、高选择性的口服分子胶降解剂，靶向T细胞和B细胞受体下游的关键蛋白VAV1，用于治疗自身免疫性疾病，例如炎症性肠病、系统性红斑狼疮和多发性硬化症。ICP-538通过选择性地介导CRBNE3泛素连接酶与VAV1蛋白之间三元复合物的形成，以剂量依赖的方式快速有效地降解VAV1蛋白。目前，全球尚无获批的VAV1靶向疗法。4 投资建议建议关注临近商业化节点的后期临床资产。2026年将迎来TPD领域历史性突破。Arvinas的ARV-471 PDUFA日期定为2026年6月5日，有望成为首个获批的PROTAC药物，验证双功能降解剂商业化可行性；BMS的Iberdomide（PDUFA日期2026年8月17日）及Mezigdomide作为新一代CELMoD分子胶，将在多发性骨髓瘤领域建立下一代标准治疗。此类资产具备明确的监管路径和近期收入转化潜力。重点布局具备专有平台技术且向自免/慢病领域拓展的Biotech。Monte Rosa依托QuEEN AI平台开发的VAV1分子胶MRT-6160（授权诺华）及NEK7降解剂MRT-8102，验证了分子胶理性设计从"偶然发现"向"AI驱动"的范式转变；Kymera的KT-621（STAT6降解剂）和Nurix的Bexobrutideg（BTK降解剂）在特应性皮炎、CLL等适应症展现BIC潜力，打开慢病口服替代生物制剂的广阔市场。建议关注具备海外龙头映射潜力的国产TPD标的。苑东生物通过并购上海超阳获得HP-001（国产潜在BIC的IKZF1/3分子胶），早期临床数据显示ORR 50%且安全性优于Mezigdomide；诺诚健华ICP-538成为中国首个进入临床的VAV1分子胶；百济神州BGB-16673（BTK降解剂）在cBTKi耐药CLL患者中展现85% ORR，头对头挑战Pirtobrutinib的III期试验值得期待。风险提示临床试验进展不及预期公司围绕核心产品管线推进多项临床研发项目，临床试验过程中可能遭遇结果未达预设目标、研发进度滞后等不确定性风险。此类风险可能导致研发周期延长、进程受阻，进而影响核心研发里程碑的如期实现，对产品整体研发规划造成不利影响。新药研发结果不及预期创新药研发具有固有高风险性与不确定性，核心产品若在后续临床试验中未能达到预设疗效或安全性终点，公司可能被迫终止该产品的后续研发进程。这将导致前期累计研发投入无法收回，对公司未来盈利预期及财务表现构成重大不利影响。值得注意的是，不同产品间的临床数据横向对比均基于非头对头研究设计，相关数据因受患者基线特征（如人种差异、疾病进展阶段）及给药方案等多重因素影响，不具备直接可比性，仅可作为参考依据。此外，公司当前披露的研究数据均源自早期临床试验阶段，若后续关键性临床试验数据未达预期，将直接阻碍产品商业化推进节奏，影响经济效益的最终实现。市场推广及销售不及预期药品自获得上市许可至实现商业化放量，需依次通过医院准入招标、医保谈判纳入等关键商业化环节。若公司销售团队的市场推广与学术推广能力未能达到预期，或产品未能获得临床医生、患者、医疗机构及其他相关方的广泛认可，将直接阻碍产品商业化落地进程，进而对公司商业化收益及整体经济效益的实现产生显著不利影响。阅读全文《靶蛋白降解：下一代颠覆性治疗范式迎来商业化元年》＋报告信息证券研究报告：《靶蛋白降解：下一代颠覆性治疗范式迎来商业化元年》报告日期：2026年3月6日作者：甘坛焕 SAC执业编号：S1130525060003

3月5日消息，心血管生物技术公司Tenaya Therapeutics与RNAi疗法公司Alnylam Pharmaceuticals达成一项研究合作协议，以发现新型人类基因靶点，从而开发用于心血管疾病的疾病修饰疗法。 根据协议，Tenaya将验证至多15个基因靶点，并获得至多1000万美元的预付款，以及在两年验证期内产生的相关费用补偿。Alnylam将负责与已确定的基因靶点相关的所有治疗药物的开发和商业化活动。 如果所有新发现的基因靶点最终都转化为获批用于治疗心血管疾病的药物，Tenaya还有资格获得高达11.3亿美元的开发和商业里程碑付款。 图片来源｜GlobeNewswire官网 Alnylam是RNAi领域的领导者，并在心血管领域占据重要地位。其产品管线包括治疗ATTR 心肌病（ATTR-CM）的上市疗法 Amvuttra，处于 III 期开发阶段的ATTR-CM候选药nucresiran，以及治疗高血压和高胆固醇血症的候选药物。 Tenaya致力于发现、开发并提供针对心脏病根本原因的潜在治愈疗法，其研发管线包括治疗MYBPC3相关肥厚型心肌病（HCM）的基因疗法TN-201、治疗PKP2相关致心律失常性右室心肌病（ARVC）的基因疗法TN-401、治疗心力衰竭及相关心血管/肌肉疾病的小分子HDAC6抑制剂TN-301等临床阶段项目，以及多个处于临床前开发阶段的早期项目，旨在治疗罕见遗传性疾病和更常见的心脏疾病。 Tenaya首席执行官Faraz Ali表示：“通过将我们不分技术路线的靶点识别与验证能力，与Alnylam在RNAi疗法领域的领导地位相结合，我们有望推进针对新型遗传靶点的候选药物，为心脏病患者创造变革性药物。” 拓展阅读 Alnylam回应CNS研发布局，国内哪些siRNA企业跟进？ 总第2790期 访问研发客网站www.PharmaDJ.com 深度报道和每日新闻抢鲜看