A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of AL002 in Participants With Early Alzheimer's Disease

A phase 2 randomized, double blind, placebo controlled study evaluating the efficacy and safety of AL002 in participants with Early Alzheimer's Disease.

开始日期2021-01-22

申办/合作机构

Alector, Inc.

[+1]

NCT03635047 / Completed临床1期

A Phase I Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Immunogenicity of Single and Multiple Doses of AL002 in Healthy Participants and in Participants With Mild to Moderate Alzheimer's Disease

This is a multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose escalation first in human (FIH) study in healthy adults and in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. The study is designed to systematically assess the safety (including immunogenicity) and tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of AL002.

开始日期2018-11-12

申办/合作机构

Alector, Inc.

100 项与 AL-002 相关的临床结果

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项与 AL-002 相关的文献（医药）

2020-09-07·The Journal of experimental medicine1区 · 医学

Anti-human TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer’s disease model

1区 · 医学

Article

作者: Ward, Michael ; Long, Hua ; Siddiqui, Omer ; Wang, Shoutang ; Kong, Philip ; Colonna, Marco ; Schwabe, Tina ; Yuede, Carla M. ; Mustafa, Meer ; Paul, Robert ; Rhinn, Hervé ; Rosenthal, Arnon ; Salazar, Santiago Viveros ; Ibrahim, Adiljan ; Gilfillan, Susan ; Tassi, Ilaria

TREM2 is a receptor for lipids expressed in microglia. The R47H variant of human TREM2 impairs ligand binding and increases Alzheimer’s disease (AD) risk. In mouse models of amyloid β (Aβ) accumulation, defective TREM2 function affects microglial response to Aβ plaques, exacerbating tissue damage, whereas TREM2 overexpression attenuates pathology. Thus, AD may benefit from TREM2 activation. Here, we examined the impact of an anti-human TREM2 agonistic mAb, AL002c, in a mouse AD model expressing either the common variant (CV) or the R47H variant of TREM2. Single-cell RNA-seq of microglia after acute systemic administration of AL002c showed induction of proliferation in both CV- and R47H-transgenic mice. Prolonged administration of AL002c reduced filamentous plaques and neurite dystrophy, impacted behavior, and tempered microglial inflammatory response. We further showed that a variant of AL002c is safe and well tolerated in a first-in-human phase I clinical trial and engages TREM2 based on cerebrospinal fluid biomarkers. We conclude that AL002 is a promising candidate for AD therapy.

Alzheimers Research & Therapy

Preclinical and first-in-human evaluation of AL002, a novel TREM2 agonistic antibody for Alzheimer’s disease

Article

作者: Yeh, Felix ; Kenkare-Mitra, Sara ; Paul, Robert ; Budda, Balasubrahmanyam ; Tassi, Ilaria ; Schwabe, Tina ; Nguyen, Tuan ; Mayorga, Arthur ; Simmons, Adam ; Rosenthal, Arnon ; Rhinn, Herve ; Burgess, Brady ; Long, Hua ; Ward, Michael ; Rychkova, Anna

BACKGROUND:

Variants of the gene triggering receptor expressed on myeloid cells-2 (TREM2) increase the risk of Alzheimer's disease (AD) and other neurodegenerative disorders. Signaling by TREM2, an innate immune receptor expressed by microglia, is thought to enhance phagocytosis of amyloid beta (Aβ) and other damaged proteins, promote microglial proliferation, migration, and survival, and regulate inflammatory signaling. Thus, TREM2 activation has potential to alter the progression of AD. AL002 is an investigational, engineered, humanized monoclonal immunoglobulin G1 (IgG1) antibody designed to target TREM2. In AD mouse models, an AL002 murine variant has been previously shown to induce microglial proliferation and reduce filamentous Aβ plaques and neurite dystrophy.

METHODS:

Preclinical studies assessed the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of AL002 in cynomolgus monkeys. INVOKE-1 (NCT03635047) was a first-in-human phase 1, randomized, placebo-controlled, double-blind study assessing the safety, tolerability, PK, and PD of AL002 administered as single ascending doses (SAD) in healthy volunteers.

RESULTS:

In cynomolgus monkeys, weekly intravenous injections of AL002 for 4 weeks were well tolerated, dose-dependently decreased soluble TREM2 (sTREM2) in cerebrospinal fluid (CSF) and total TREM2 in hippocampus and frontal cortex, and increased biomarkers of TREM2 signaling in CSF and brain. In the phase 1 study of 64 healthy volunteers, a single intravenous infusion of AL002 demonstrated brain target engagement based on a dose-dependent reduction of sTREM2 in CSF and parallel increases in biomarkers of TREM2 signaling and microglia recruitment. Single-dose AL002 showed central nervous system penetrance and was well tolerated, with no treatment-related serious adverse events over 12 weeks.

CONCLUSIONS:

These findings support the continued clinical development of AL002 for AD and other neurodegenerative diseases in which TREM2 activation may be beneficial. AL002 is currently being tested in a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study in early AD.

TRIAL REGISTRATION:

Clinicaltrials.gov, NCT03635047. Registered on August 15, 2018, https://www.

CLINICALTRIALS:

gov/study/NCT03635047 .

项与 AL-002 相关的新闻（医药）

2024-11-29

·药研网

11月| 17家生物医药裁员汇总

裁员仍在持续。据药研网统计，11月宣布减员的药企数量为17家，相比去年减少11%。其中，默克、强生正在中国进行裁员，加剧了国内制药市场动荡。 2024年11月裁员汇总赛默飞运营优化，裁员160名员工 11月7日, 据WARN, 赛默飞将在马萨诸塞州裁员160人，到2026年11月解雇列克星敦、普兰维尔和剑桥的员工，关闭列克星敦工厂。据赛默飞解释，裁员与其评估其全球运营，调整人员配置，进行项目转移有关。 23andMe停止所有治疗项目，裁员40% 据ENDPOINTSNEWS报道，基因检测公司 23andMe 于11月11日表示，将关闭其治疗部门，并将逐步结束正在进行的临床试验。业务重组的同时，简化运营，大幅裁掉超过200个职位，约占其总员工的40%。专注于其基因检测服务和产品，预计此举将带来每年超过3500万美元的成本节省。吉利德总部裁员超百人，并解雇多名高管据WARN,吉利德上周计划关闭西雅图办事处并裁员 72 人，并透露从 2025 年 3 月开始在加州总部裁员 104 个职位。该裁员计划包括解雇 5 名副总裁、1 名高级副总裁和公共事务、风险治理和人力资源等领域的董事。强生中国业务重组，裁员超2000人据彭博社报道，强生正在中国裁员，裁员主要影响销售外科产品的部门，本轮中国裁员，可能与外科集采压力、公司战略调整等因素有关。据第一财经全球的报告指出，强生的裁员行动是其在中国业务重组计划的一环，波及了“多个部门”的职员，主要影响的是手术产品线的销售部门。强生的裁员人数占其大陆员工的五分之一多。据其网站称，J&J 在中国约 90 个城市拥有近 10,000 名员工。强生公司发言人在一封电子邮件中告诉彭博社，“最近实施了组织变革以优化我们在中国的业务运营”。并补充说，仍致力于“关键且不断增长的”中国市场。 Merck面临仿制药竞争，利润率下降据彭博社报道，默克的裁员在很大程度上影响了其在中国的糖尿病团队。该公司在中国销售糖尿病药物 Janumet、Januvia 和 Steglatro。由于在某些市场与仿制药竞争对手竞争，这些治疗药物的全球销量正在下降。裁员也是在该公司应对中国对 HPV 疫苗 Gardasil 的需求迅速下降之际发生的，这导致第三季度超级重磅疫苗的销量同比下滑 11%。百时美施贵宝总部裁员195人为了节约成本，优先考虑新药，BMS正在美国总部裁员195名员工。BMS 证实了此次裁员，公布计划减少管理层并简化整个公司的决策。预计 2024 年将裁减约 2,200 个职位，使员工人数减少 6%。此举旨在到 2025 年底将成本降低 15 亿美元，BMS表示优先考虑具有最大投资回报潜力的研发项目, 目前Eliquis 和 Opdivo 等产品销售强劲提振了营收，削减成本计划似乎已奏效。 Alector AD药物II期研发失败，裁员17% Alector公司与艾伯维合作的阿尔茨海默病药物AL002 2 期试验失败，对疾病进展或生物标志物无显著影响。据结果，Alector 将停止长期扩展研究。为了集中资源，Alector裁员 17%。诺华品牌策略转变，裁员上百人据WARN，诺华将在公司美国总部所在地新泽西州东汉诺威裁员 139 人。裁员将主要影响负责治疗哮喘和过敏的品牌 Xolair 以及由激酶抑制剂 Tafinlar 和 Mekinist (Taf+Mek) 组成的肿瘤组合的商业现场销售人员。癌症组合已获批用于某些黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤患者。据诺华解释，裁员主要因为品牌策略的转变。 Medigene 大幅裁员40% 11月26日，Medigene启动了重组，计划大幅裁员约40%，集中资源开发 T 细胞受体（TCR）引导的疗法，使其现金跑道维持到 2025 年 7 月，该生物技术公司还将优先与药明生物合作，开发其 TCR 引导的 T 细胞接合MDG3010。 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi）商务合作稿件征集点击了解详情往期回顾 1 10月 | 20家生物医药裁员汇总 2 国产首款四价HPV疫苗拟纳入优先审评 3 3. 7亿美元!今年规模最大的生物医药融资诞生

疫苗高管变更

2024-11-28

·医药魔方

新药研发“死亡谷”再埋枯骨

新药研发“死亡谷”又有项目被埋了。最近一个月，多款靶向治疗阿尔茨海默病的创新药披露最新进展，喜忧参半。近期披露进展的阿尔茨海默病新药其中，Simufilam和AL002针对的靶点较为新颖。细丝蛋白A（FLNA）本是细胞内正常存在的一种支架蛋白，在Aβ蛋白的毒性形式Aβ42影响下可发生错构，从而转变为Aβ蛋白的“帮凶”，导致磷酸化tau蛋白和炎症因子产生，使大脑神经元受损；髓样细胞触发受体（TREM2）是一种跨膜蛋白，参与调控大脑的小胶质细胞的吞噬作用和炎症反应。在病理状态下，TREM2无法与Aβ蛋白结合，导致小胶质细胞无法清除Aβ蛋白，使大脑神经元受损。因而，靶向FLNA和TREM2被认为是治疗阿尔茨海默病的可行策略。遗憾的是，Simufilam和AL002双双失败，而且结果相当惨烈，无论是主要终点还是次要终点、生物标志物相关终点均未达到。 III期ReThink-ALZ研究结果显示，相比于安慰剂组，Simufilam组患者的阿尔茨海默病评定量表-认知功能子量表（ADAS-Cog12）评分（+2.8分 vs +3.2分，Δ=-0.39分，P=0.43）和阿尔茨海默病协作研究-日常生活能力量表（ADCS-ADL）评分（-3.3分 vs -3.8分，Δ=0.51分，P=0.40）并未显著改善。 II期INVOKE-2研究结果显示，相比于安慰剂组，AL002组患者的临床痴呆评定量表总和（CDR-SB）分数未显著改善。而Blarcamesine和CT1812针对的靶点已经被研究得较为透彻。 σ1受体（σ1R）是一种位于内质网线粒体相关膜表面的分子伴侣蛋白，参与记忆功能发挥和神经保护等过程；σ2受体（σ2R）是一种内质网驻留膜蛋白，参与Aβ低聚物清除和神经元细胞的凋亡过程；毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）可与神经递质乙酰胆碱结合，帮助机体发挥学习和记忆功能。研究表明，Aβ蛋白会对这些受体介导的生理过程产生负面影响，导致阿尔茨海默病的发生发展，因而靶向激活σ1R、拮抗σ2R和激活mAChR具备治疗阿尔茨海默病的潜力。作为σ1R/mAChR激动剂的Blarcamesine和作为σ2R拮抗剂的CT1812确实通过了临床研究的考验。 II/III期AD-004研究结果显示，相比于安慰剂组，Blarcamesine组患者的ADAS-Cog13评分显著改善（Δ=-2.027，P=0.008）。 II期SHINE研究结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中，CT1812组与安慰剂组患者的ADAS-Cog11评分暂无显著性差异（P=0.30）。不过，在磷酸化tau-217蛋白水平低于中位数（1.0pg/mL）的人群中，相比于安慰剂组，CT1812组患者的ADAS-Cog11评分显著改善（P=0.06）。基于上述结果，两款药物的下一步开发计划均已明朗——Anavex Life Sciences向欧洲药品监督管理局提交了Blarcamesine用于治疗阿尔茨海默病的上市申请，Cognition Therapeutics将与FDA讨论CT1812的注册性III期临床试验设计方案。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

临床结果临床2期临床3期

2024-11-26

·药研网

制药之殇！2家阿兹海默症药物宣告失败

阿尔茨海默症（AD）是一种神经退行性疾病，其新药研发失败率高达99.6%。进入21世纪以来，已有超过320项临床试验宣告失败，包括辉瑞、强生、罗氏等制药巨头的多个AD新药项目均遭惨败，AD成为最出名且让最多药企折戟的“大坑”。 11月25日，Alector报告了与 AbbVie 合作的阿尔茨海默氏症项目2 期试验失败，并裁员17%。同日，Cassava Sciences 也披露了阿尔茨海默病药物 Simufilam 的3期临床试验失败。 Alector & AbbVie AD药物—AL002 Alector宣布，阿尔茨海默病 AL002 研究未能达到 INVOKE-2 2 期试验的主要和次要终点，对疾病进展或生物标志物无显著影响。 INVOKE-2试验评估了 AL002 在减缓早期阿尔茨海默病（AD）个体疾病进展方面的安全性和有效性。AL002 治疗可产生持续的靶标参与和药效学反应，表明微神经激活。然而，AL002 未能达到通过以临床痴呆评分总和（CDR-SB）衡量的减缓阿尔茨海默病临床进展的主要终点，并且在次要临床和功能终点上没有优于 AL002 的治疗效果。同样，AL002 对阿尔茨海默病的液体生物标志物没有显著影响，淀粉样蛋白 PET 成像显示脑淀粉样蛋白水平没有与治疗相关的降低。根据结果，Alector 将停止长期扩展研究。为了集中资源，Alector裁员 17%。 AL002 是Alector与 AbbVie 合作的另一款阿尔茨海默氏症项目。早在2017年，艾伯维以2.05 亿美元的预付款和高达2000 万美元的潜在股权投资与Alector达成合作。双方围绕一个特点靶点开发抗体药物，AbbVie拥有获得对两个靶点的全球开发和营销权。AL003是其中的一款药物，另一款是AL002。2022年，艾伯维终止了CD33合作，Alector已从其管道中移除AL003，具体原因未知。 Cassava Sciences AD药物—Simufilam 同日，Cassava Sciences 公布了 Simufilam 治疗轻度至中度阿尔茨海默病的 3 期 ReThink-ALZ 研究的顶线数据，该试验未能达到预先指定的共同主要、次要和探索性生物标志物终点，导致其股价暴跌。 Cassava 的唯一主要候选药物口服simufilam,靶向大脑中的支架蛋白细丝蛋白 A，以恢复其正常的形状和功能。 III 期ReThink-ALZ试验主要结果测量了第 52 周与基线相比认知和功能的变化。其他目标包括神经精神症状和护理人员负担的改善。结果显示，与安慰剂相比，Simufilam 并没有减轻轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知或功能下降。该试验在所有预先指定的共同主要、次要和探索性生物标志物终点上均失败。在认知和功能障碍量表（ADAS-COG12 和 ADCS-ADL）中，数字越低表示认知障碍越少。ADAS-COG12评分中，服用Simufilam的患者评分上升了2.8分，安慰剂组评分上升了3.2分。ADCS-ADL评分中，服用Simufilam的患者评分下降了3.3分，安慰剂组评分下降了3.8分。两个结果都没有统计学意义，p值分别为0.43和0.40。Cassava Sciences对轻度和中度患者亚组进行了顶线分析，依旧未能显示出统计学上明显的改善。Cassava Sciences还报告了次要和探索性生物标志物终点的失败。 “结果令人失望……我们采取了谨慎的措施来招募轻度至中度 AD 患者。尽管如此，安慰剂组的认知能力下降并不像之前其他 AD 安慰剂对照研究报告的那样明显……”总裁兼首席执行官 Rick Barry 表示。同时，Cassava表示，此项试验失败的结果影响了该药物第二项 3 期试验 ReFocus-ALZ，该试验评估了不同剂量的 simufilam 以及扩大的准入计划。Cassava决定停止 ReFocus-ALZ，还将停止其开放标签扩展研究。受此消息影响，Cassava 当日股价暴跌83%！ End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi）商务合作稿件征集点击了解详情往期回顾 1 10月 | 20家生物医药裁员汇总 2 国产首款四价HPV疫苗拟纳入优先审评 3 3. 7亿美元!今年规模最大的生物医药融资诞生

临床3期临床2期引进/卖出临床结果临床失败

100 项与 AL-002 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床2期	美国	AbbVie, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	美国	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	阿根廷	AbbVie, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	阿根廷	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	澳大利亚	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	加拿大	AbbVie, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	加拿大	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	法国	AbbVie, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	法国	Alector, Inc.	2021-01-22

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04592874 (INVOKE-2, Company_Website) 人工标引	临床2期	阿尔茨海默症	282	AL002	鬱鏇餘構構鏇醖鏇積餘(鹹廠獵艱糧窪網鹽醖築) = failed to meet the primary endpoint. 餘艱襯鹹艱繭糧願膚衊 (醖餘齋壓鑰膚繭壓夢淵 ) 未达到更多	不佳	2024-11-25
				Placebo