A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of AL002 in Participants With Early Alzheimer's Disease

A phase 2 randomized, double blind, placebo controlled study evaluating the efficacy and safety of AL002 in participants with Early Alzheimer's Disease.

开始日期2021-01-22

申办/合作机构

Alector, Inc.

NCT03635047

/ Completed临床1期

A Phase I Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Immunogenicity of Single and Multiple Doses of AL002 in Healthy Participants and in Participants With Mild to Moderate Alzheimer's Disease

This is a multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose escalation first in human (FIH) study in healthy adults and in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. The study is designed to systematically assess the safety (including immunogenicity) and tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of AL002.

开始日期2018-11-12

申办/合作机构

Alector, Inc.

100 项与 AL-002 相关的临床结果

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项与 AL-002 相关的文献（医药）

2026-05-01·NATURE MEDICINE

The TREM2 agonistic antibody AL002 in early Alzheimer’s disease: a phase 2 randomized trial

Article

作者: Purcell, Derk D ; Mayorga, Arthur J ; Kenkare-Mitra, Sara ; Paul, Robert ; Burgess, Brady ; Budda, Balasubrahmanyam ; Nguyen, Tuan ; Salloway, Stephen ; Li, Caiyan ; Chow, Tiffany W ; Mummery, Catherine J ; Ward, Michael ; Simmons, Adam ; Shi, Li ; Salvadore, Giacomo ; Romano, Gary ; Park, Lovingly Quitania ; Rosenthal, Arnon ; Gupta, Ruchi ; Gao, Jingjing ; Grundman, Michael

Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) regulates microglial function and is implicated in Alzheimer's disease (AD) pathogenesis. Here we conducted a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a humanized TREM2 agonistic monoclonal antibody in 381 participants with early AD. Participants were randomized (1:1:1:1) to receive AL002 (15 mg kg^-1, 40 mg kg^-1 or 60 mg kg^-1) or placebo intravenously every 4 weeks for 48-96 weeks. AL002 demonstrated sustained target engagement and pharmacodynamic responses in the central nervous system, as demonstrated by reductions in soluble TREM2 and increases in osteopontin in cerebrospinal fluid, respectively. The study did not meet the primary endpoint of change from baseline in the Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes score (versus placebo) (least squares mean difference versus placebo (95% confidence interval) at week 96: 15 mg kg^-1 -0.31 (-1.61 to 0.98), 40 mg kg^-1 0.13 (-1.18 to 1.43) and 60 mg kg^-1 -0.17 (-1.49 to 1.15); P > 0.05 from mixed-effects model for repeated measures). The most frequent treatment-emergent adverse events were magnetic resonance imaging changes resembling amyloid-related imaging abnormalities (ARIA). This first trial of a TREM2 agonistic antibody in early AD was negative but provides findings relevant to the study of TREM2 therapeutics and ARIA. ClinicalTrials.gov: NCT04592874 .

2020-09-07·The Journal of experimental medicine1区 · 医学

Anti-human TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer’s disease model

1区 · 医学

Article

作者: Ward, Michael ; Siddiqui, Omer ; Long, Hua ; Wang, Shoutang ; Kong, Philip ; Colonna, Marco ; Schwabe, Tina ; Yuede, Carla M. ; Mustafa, Meer ; Paul, Robert ; Rhinn, Hervé ; Rosenthal, Arnon ; Salazar, Santiago Viveros ; Gilfillan, Susan ; Ibrahim, Adiljan ; Tassi, Ilaria

TREM2 is a receptor for lipids expressed in microglia. The R47H variant of human TREM2 impairs ligand binding and increases Alzheimer’s disease (AD) risk. In mouse models of amyloid β (Aβ) accumulation, defective TREM2 function affects microglial response to Aβ plaques, exacerbating tissue damage, whereas TREM2 overexpression attenuates pathology. Thus, AD may benefit from TREM2 activation. Here, we examined the impact of an anti-human TREM2 agonistic mAb, AL002c, in a mouse AD model expressing either the common variant (CV) or the R47H variant of TREM2. Single-cell RNA-seq of microglia after acute systemic administration of AL002c showed induction of proliferation in both CV- and R47H-transgenic mice. Prolonged administration of AL002c reduced filamentous plaques and neurite dystrophy, impacted behavior, and tempered microglial inflammatory response. We further showed that a variant of AL002c is safe and well tolerated in a first-in-human phase I clinical trial and engages TREM2 based on cerebrospinal fluid biomarkers. We conclude that AL002 is a promising candidate for AD therapy.

INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES

TREM2 in Neurodegenerative Disorders: Mutation Spectrum, Pathophysiology, and Therapeutic Targeting

Review

作者: An, Seong Soo A. ; Yang, Hyewon ; Yang, YoungSoon ; Kim, Danyeong ; Bagyinszky, Eva

TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) is a membrane-bound receptor primarily expressed on microglia in the central nervous system (CNS). TREM2 plays a crucial role in regulating immune responses, phagocytosis, lipid metabolism, and inflammation. Mutations in the TREM2 gene have been linked to various neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease (AD), frontotemporal dementia (FTD), Parkinson’s disease (PD), and Nasu–Hakola disease (NHD). These mutations are suggested to impair microglial activation and reduce the ability to clear amyloid aggregates, leading to exacerbated neuroinflammatory responses and accelerating disease progression. This review provides an overview of TREM2 structure, functions, and known pathogenic variants—including Arg47His, Arg62His, His157Tyr, Tyr38Cys, and Thr66Met. Furthermore, the molecular and cellular consequences of TREM2 mutations are introduced, such as impaired ligand binding, altered protein folding and trafficking, enhanced TREM2 shedding, and dysregulated inflammatory signaling. We also highlight recent advances in therapeutic strategies aimed at modulating TREM2 signaling. These include monoclonal antibodies (e.g., AL002, CGX101), small molecule agonists, and gene/cell-based therapies that seek to restore microglial homeostasis, enhance phagocytosis, and reduce neuroinflammation. While these approaches show promise in in vivo/in vitro studies, their clinical translation may be challenged by disease heterogeneity and mutation-specific responses. Additionally, determining the appropriate timing and precise dosing will be essential.

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项与 AL-002 相关的新闻（医药）

2026-10-27

·丁香园 Insight 数据库

诺华终止一款 AD 新药开发

当地时间 10 月 27 日，诺华在 Q3 财报中披露，根据预先计划的 DMC 对生物标志物数据的评估，终止了 lifonebart（VHB8937）用于阿尔茨海默症（AD）的 II 期研究。来源：诺华财报此前 9 月，在针对肌萎缩侧索硬化（ALS）患者的 II 期 ASTRALS 研究失败后，诺华已经终止了该产品用于 ALS 领域的开发。来源：丁香园 Insight 数据库 Lifonebart 是一款靶向 TREM2 的单克隆抗体，通过稳定并激活小胶质细胞表面的 TREM2 受体，调节脑内免疫环境来减轻神经炎症，从而保护运动神经元。 Insight 数据库显示，lifonebart 用于 AD 和 ALS 的研究终止后，已没有临床在开展。目前，全球在研的 TREM2 单抗共有 10 款，进入临床阶段的有 5 款，除 lifonebart 外，还有 AL002、iluzanebart、PY314、EOS-215。编辑：月牙封面来源：站酷海洛免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，不构成任何投资建议，也不作治疗方案推荐和介绍。如有就医需求，请咨询和联系正规医疗机构

2026-10-25

·认知花园

阿尔茨海默病新药动态（9月—10月下旬）

过去近两个月，AD新药领域的关键词是“突破递送瓶颈”“中国本土推进”和“冷静分化”。从皮下注射的siRNA到口服TREM2激动剂，从仑卡奈单抗皮下剂型在博鳌开出首方，到TREM2抗体接连失利——多条路线同时推进，也有值得认真对待的失败信号。10月22日：仑卡奈单抗皮下注射笔在博鳌开出首张处方核心动态：10月22日，73岁的早期AD患者葛女士在瑞金医院海南医院完成了仑卡奈单抗皮下自动注射剂型的首次给药，成为国内首位接受该剂型治疗的患者。从8月5日乐城获批先行先试，到9月2日NMPA批准中国上市，再到10月22日首方落地，不到三个月。通俗解读：给药方式从“每两周去医院输液约1小时”变为“每周在家注射，每次约15秒”。临床疗效与静脉输注剂型相当。瑞金医院康文岩教授表示，这能“有效减轻家属照护负担，帮助患者更好地坚持治疗”。关键看点：皮下剂型的落地速度在加快，但全国范围的医保准入和医院覆盖仍是下一步的关键问题。10月20日：FDA授予AV-1959R“快速通道”资格——AD疫苗的“预防”定位获认可核心动态：FDA授予Nuravax的Aβ疫苗AV-1959R快速通道资格，用于认知正常但生物标志物证实存在Aβ病理的人群，即“症状前预防”。1期试验中，12名接种者100%产生抗Aβ抗体，抗体优先结合聚集态Aβ，未报告ARIA。2期AREvIA试验计划纳入约160名临床前AD参与者。通俗解读：快速通道资格不保证获批，但它意味着FDA认可“在症状出现前预防AD”这个方向值得加速推进。疫苗的逻辑不是“治病”，是“让病不发生”。关键看点：AD疫苗的监管路径正在被“预防性使用”重新定义。10月20日：SAR448851（口服TREM2激动剂）II期在中国公示核心动态：10月20日，赛诺菲的SAR448851 II期试验（CTR20263599）在国内登记，状态为“进行中（尚未招募）”。目标入组国内8人、国际160人，主要终点为血浆p-tau217变化。该药即此前报道的VG-3927，I期数据显示脑脊液/血浆浓度比0.91，sTREM2降幅约50%。通俗解读：TREM2是小胶质细胞上的“总开关”。此前只有抗体药物尝试激活它，但效果不理想。VG-3927是口服小分子，从细胞内部激活TREM2，绕过了可溶性TREM2的“拦截”。这意味着，AD免疫治疗可能从“每两周去医院输液”变成“每天在家吃一片药”。关键看点：II期Tremhance试验已在英国启动，患者数据预计2027年公布。10月20日：NBI-1117567（口服M1/M4激动剂）启动II期核心动态：Neurocrine启动NBI-567的II期研究，计划入组约135名轻中度AD患者，作为胆碱酯酶抑制剂的附加治疗，主要终点为12周神经心理测试组合评分变化。通俗解读：这款药不走Aβ/Tau路线，而是直接增强认知功能。M1受体被激活后能改善记忆和学习能力，M4受体则与幻觉妄想有关。一个分子同时打两个靶点，思路巧妙，但刚进入II期，离上市还远。关键看点：口服AD药物赛道的全新机制探索。10月14日：皮下注射siRNA，脑脊液Tau降73%，效果维持3个月核心动态：Arrowhead Pharmaceuticals公布ARO-MAPT的I/IIa期期中数据。在健康志愿者中，12.8 mg/kg剂量组第105天脑脊液总Tau平均降低73%，个体最高降85%。停药90天后Tau仍维持低点，提示未来可能每3个月甚至更久给药一次。通俗解读：ARO-MAPT通过皮下注射给药，利用TRiM平台将siRNA与靶向转铁蛋白受体的配体偶联，借助脑血管上的“摆渡车”穿越血脑屏障。此前siRNA进入中枢神经系统通常需要鞘内注射（腰穿），皮下注射是给药方式的根本性改变。安全性方面，健康志愿者中未报告严重不良事件。关键看点：患者数据预计2027年公布。目前的数据来自健康志愿者，药物对AD患者Tau病理和认知的影响尚未验证。10月13日：恒瑞SHR-3201注射液获批AD临床核心动态：恒瑞医药子公司北京盛迪医药的SHR-3201注射液获NMPA批准开展AD临床试验。公告称该药“可清除患者脑内的疾病生物标志物，延缓认知衰退”，国内外尚无同类药物获批上市，累计研发投入约4880万元。通俗解读：恒瑞没有披露具体靶点，但从“清除脑内生物标志物”的描述看，方向可能是Aβ或Tau通路。这是中国本土药企在AD领域的一个具体动作，虽然处于极早期，但代表了国内管线的持续扩容。关键看点：靶点未公开，临床前数据未披露，距离验证疗效还有很长的路。10月10日：先通医药Tauklarify国内III期临床完成首例入组核心动态：全球首个Tau PET显像剂Tauklarify，国内权益持有人先通医药宣布国内III期首例受试者入组，加速国内本土化临床验证。通俗解读：海外已经获批的Tau可视化工具，国内临床正式提速。一旦国内获批，以后国内医院也可以通过PET扫描直接看脑内Tau缠结分布，而不是只能依靠Aβ+临床症状推测。关键看点：AD诊断工具国产化落地进程推进，Tau病理可视化离国内患者更近一步。9月26日：拜耳/渤健BIIB132（抗TREM2抗体）II期试验未达主要终点核心动态：渤健/拜耳合作开发的BIIB132，II期试验宣告失败，未达到认知、功能复合终点。通俗解读：继此前Alector AL002折戟之后，又一款TREM2抗体II期失利。TREM2原本是非常热门的小胶质细胞靶点，希望激活免疫细胞清除病理蛋白，但连续失败说明：单纯激活小胶质细胞，没那么容易转化成临床获益。关键看点：TREM2靶点的转化难度远超预期，研发降温，行业需要重新理解小胶质细胞调控策略。9月22日：卫材更新Leqembi皮下剂型真实世界早期使用反馈核心动态：卫材在学术会议上披露美国Leqembi皮下注射IQLIK上市后的早期真实世界数据。患者转换皮下剂型后，依从性明显提升；多数不良事件和静脉剂型一致，局部注射反应轻微、可控。通俗解读：不用每周跑医院输液，对偏远、行动不便的患者友好，但皮下剂型依然存在ARIA风险，用药前筛查、用药期间监测的要求没有降低。关键看点：居家给药模式的真实世界体验初步得到验证，便利不等于风险消失。9月21日：2026世界阿尔茨海默病报告发布，AD“不再被普遍视为不可治疗” 核心动态：ADI发布年度报告，核心结论：AD不再被普遍描述为“不治之症”。全球158种候选疗法正在192项试验中接受评估，其中超过三分之一最初是为其他疾病开发的。通俗解读：报告同时指出，全球75%的痴呆症患者从未获得正式诊断，早期诊断仍是最大的瓶颈。对于AD家庭，这份报告传递的信息是：这个领域在往前走，而且走得不慢。关键看点：从“不治”到“可干预”，诊断可及性是下一步的关键。9月18日：Pinteon PNT001（抗Tau单抗）公布I期中期结果核心动态：Pinteon公布PNT001 I期积极中期数据，静脉给药后脑内药物暴露达标，血浆Tau标志物出现剂量依赖性变化，整体耐受性良好，计划推进II期。通俗解读：Tau靶点现在分成两大阵营：一类是抗体结合病理Tau、促进清除；一类是基因沉默，直接减少Tau合成。PNT001属于抗体路线，刚拿到人体暴露证据，证明药物能进到大脑。关键看点：Tau抗体管线陆续交出早期人体数据，Tau靶点从概念走向临床验证的节奏在加快。9月15日：博济医药BGC20-020获批临床核心动态：BGC20-020获NMPA临床试验默示许可，拟用于阿尔茨海默病。属于国内自主研发的AD候选药物，作用机制未公开，现阶段进入I期。通俗解读：国内AD管线还在持续扩容。这类早期候选药距离上市周期很长，更多代表国内研发持续投入，填补本土创新管线。关键看点：本土早期创新分子持续入场。9月14日：皮下仑卡奈单抗的“起始治疗”获正式确认核心动态：《The Medical Letter》确认，FDA已批准Leqembi Iqlik（皮下剂型）用于起始治疗，而不仅仅是此前已获批的维持治疗。患者可以每周一次在家自行注射，无需先完成18个月的静脉诱导期。通俗解读：这是8月24日“美国可起始治疗”的监管细节落地。它意味着皮下剂型不是“静脉打完之后的替代选项”，而是可以从一开始就用的方案。关键看点：治疗路径的简化，对患者依从性和照护负担的影响是实质性的。9月9日：AC Immune抗Aβ单抗ACI-24.16进入II期，差异化靶向Aβ原纤维核心动态：AC Immune宣布ACI-24.16启动II期临床，靶向Aβ原纤维，优先结合成熟斑块结构，而非可溶性寡聚体。I期数据显示斑块清除活性良好，ARIA发生率相对偏低。通俗解读：现在主流Aβ单抗各有偏好：有的主打寡聚体、有的主打斑块。ACI-24.16瞄准成熟Aβ原纤维，希望在清除斑块的同时，降低大家最担心的脑水肿ARIA-E风险。目前还在II期，属于差异化路线的探索。关键看点：Aβ单抗赛道不再是单一模板，不同结合表位的候选药，试图在疗效和安全之间寻找更好平衡点。9月2日：礼来donanemab更新长期随访数据，持续验证疾病修饰效应核心动态：礼来公布donanemab III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究的3年扩展随访数据。在完成18个月核心治疗、进入延长期的早期AD患者中，持续给药组相比安慰剂，认知与功能衰退的延缓效应得以维持，安全性特征和之前报告一致，ARIA风险集中在治疗早期。通俗解读：donanemab和仑卡奈单抗同属Aβ清除单抗，区别在于它可以在Aβ斑块清除达标后停药。这次3年数据，重点回答大家最关心的问题：短期打完之后，获益能不能留得住。数据提示，斑块清除之后，疾病放缓的效果可以持续一段时间，但依然不能逆转已经发生的脑损伤。关键看点：Aβ单抗长期获益证据持续积累，为“达标停药”方案提供更多支撑。9月：Cochrane综述给抗Aβ抗体“泼冷水”——类效应不等于个体效应核心动态：一项Cochrane综述汇总了7种抗Aβ抗体的17项试验（20,342人），18个月时认知的合并标准化均数差仅为-0.11，ARIA-E风险增加约10倍。作者强调：类平均不能代表任何一个特定药物，7种抗体中有4种未清除或未完全清除斑块，合并结果无法检验“清除是否带来获益”。通俗解读：这篇综述的结论在科学上是严谨的，但容易被误读为“抗Aβ抗体都没用”。实际上，已获批的仑卡奈单抗和多奈单抗在各自试验中的痴呆严重度差异（0.45和0.67分）高于类平均，但仍低于临床重要性的阈值。它提醒我们：“Aβ抗体”不是一个均质的类别，个体药物的数据才是决策依据。关键看点：在“突破”叙事之外，需要保留对效应量和风险-获益比的冷静评估。9月：仑卡奈单抗皮下注射剂型在中国获批，AD治疗进入“居家时代” 核心动态：卫材中国宣布仑卡奈单抗皮下自动注射笔获NMPA批准，用于早期AD的初始治疗。中国成为继美国之后全球第二个、亚洲首个批准该剂型的国家。通俗解读：给药方式从“每两周去医院输液”变为“每周一次居家皮下注射”，每次约15秒。对需要长期用药的家庭来说，这是可及性的质变。关键看点：AD的DMT治疗正在从“医院依赖”走向“居家管理”。其他值得关注的动态 PMN310（抗Aβ寡聚体单抗）Ib期数据积极：在136例早期AD患者中，未出现ARIA-E病例，包括APOE4纯合子携带者。整体ARIA发生率仅4.4%，均为轻度无症状微出血。该药选择性靶向毒性Aβ寡聚体，避开斑块和血管沉积物。多奈单抗52周淀粉样蛋白清除的事后分析发表：TRAILBLAZER-ALZ 2事后分析显示，52周内实现淀粉样蛋白清除的患者，76周时tau积累显著少于安慰剂组，临床进展减缓约29.6%。礼来口服GSK3β抑制剂LY3502970 II期完整数据公布：在轻度AD人群中，脑脊液标志物呈现剂量相关变化，但认知功能终点未达到统计学显著差异。这是AD新药非常典型的“标志物有效、临床终点落空”。写在最后过去一个多月，AD新药领域有几个值得注意的趋势：第一，递送方式的竞争正在升温。ARO-MAPT证明了皮下注射siRNA可以穿越血脑屏障，仑卡奈单抗皮下注射笔在博鳌开出首方，口服TREM2和M1激动剂进入II期。“怎么给药”正在成为和“给什么药”同等重要的问题。第二，TREM2靶点接连受挫。BIIB132 II期失败，继此前AL002之后，又一款TREM2抗体未能达到终点。TREM2的转化难度远超预期，行业需要重新理解小胶质细胞调控策略。第三，分化正在成为常态。Aβ单抗长期数据持续夯实，Tau管线仍在早期验证，口服小分子可以调控生物标志物却很难转化成认知获益——这恰恰说明，AD不是单一蛋白病，免疫、炎症、突触损伤的复杂网络，我们还没有完全读懂。需要提醒的是：ARO-MAPT的患者数据要等2027年，SAR448851和NBI-567的II期结果也远未读出。新药研发中，早期数据积极但后期失败是常态。保持关注，但不必急于给出结论。几点重要提醒以上药物除已获批上市的品种外，大部分仍处于临床试验阶段，目前不能在医院开到。患者和家属切勿轻信“代购”“临床试验名额”等非官方渠道信息。血浆p-tau、Tau PET都属于辅助检查，不能单独作为确诊AD的依据，最终诊断需要神经内科医生综合判断。 ARIA风险是Aβ单抗持续需要重视的安全问题，无论静脉还是皮下剂型，都必须严格遵医嘱筛查、随访。新药研发中失败是常态，看到“新突破”时保持理性，不轻信“神药”宣传。信息来源 Arrowhead Pharmaceuticals. ARO-MAPT Interim Phase 1/2a Clinical Data. 2026年10月14日. 恒瑞医药. SHR-3201注射液获药物临床试验批准公告. 2026年10月13日. 健识局. 仑卡奈单抗注射笔博鳌开出首张处方. 2026年10月23日. Nuravax. AV-1959R Receives FDA Fast Track Designation. 2026年10月20日. 摩熵医药. SAR448851 II期临床试验登记（CTR20263599）. 2026年10月20日. cGxPwire. Neurocrine Starts Phase 2 Alzheimer‘s Study of NBI-567. 2026年10月23日. The Medical Letter. Leqembi Iqlik起始治疗确认. 2026年9月14日. Cochrane综述. 抗Aβ抗体类效应评估. 2026年9月. 礼来. donanemab 3年扩展研究公告. 2026年9月2日. AC Immune. ACI-24.16 II期启动公告. 2026年9月9日. 博济医药. BGC20-020临床默示许可公告. 2026年9月15日. Pinteon. PNT001 I期中期数据公告. 2026年9月18日. 卫材. Leqembi皮下剂型真实世界数据. 2026年9月22日学术会议披露. 渤健/拜耳. BIIB132 II期试验结果公告. 2026年9月26日. 先通医药. Tauklarify国内III期首例入组公告. 2026年10月10日. 礼来. LY3502970 II期数据公告. 2026年10月16日. Tiziana Life Sciences. II期入组完成公告. 2026年10月16日. 认知花园：为认知障碍家庭提供一份陪伴指南，为自己存一份有据可循的预防手册

2026-10-23

·科研图说

两款抗淀粉样蛋白药已获批，阿尔茨海默病为什么还要研究小胶质细胞？

过去几年，阿尔茨海默病治疗终于跨过了一道门槛：仑卡奈单抗（lecanemab，Leqembi）和多奈单抗（donanemab，Kisunla）先后获得美国FDA批准。它们瞄准的都是大脑中的淀粉样蛋白β（Aβ）。既然已经能把斑块清掉，为什么研究者还在花力气研究小胶质细胞？答案藏在临床试验的结果里：清除Aβ能延缓一部分早期患者的病情进展，却不能让已经受损的神经网络恢复如初。斑块之外，神经元、突触、tau蛋白和脑内免疫反应还在相互影响。小胶质细胞正处在这些过程的交汇处，但它既不是一个可以简单“打开”的清洁开关，也不是越安静越好。 1. 两款药带来了真实获益，也划出了治疗边界 FDA在2023年7月将Leqembi转为传统批准，2024年7月批准Kisunla。两款药的关键试验都纳入了具有Aβ病理证据的早期症状患者，也就是轻度认知障碍或轻度痴呆阶段；这些结论不能外推到所有痴呆患者，更不能理解为“已经治愈阿尔茨海默病”。[1–4] 这里说的“两款”，指目前用于讨论临床治疗的Leqembi和Kisunla。更早获得加速批准的Aduhelm，已由开发公司在2024年宣布停止开发和商业化。[10] FDA原始公告：Leqembi于2023年7月转为传统批准。 Leqembi的CLARITYAD试验纳入1795人。18个月时，临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）在治疗组平均恶化1.21分、安慰剂组1.66分，组间差异为−0.45分。Kisunla的TRAILBLAZER-ALZ2试验纳入1736人，在总体人群的76周CDR-SB分析中，组间差异约为−0.70分。两项试验的入组条件、观察时长和分析人群不同，不能拿这两个数字直接给药物排座次。[2,4] FDA原始页面：Kisunla的获批信息及早期症状患者适用阶段。获益之外还有风险。两款药都可能出现淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA），表现为脑水肿或微出血等影像改变，部分患者可有症状。治疗前后需要按说明书安排影像监测，并结合APOE ε4基因型等因素讨论风险。患者还需要了解，清除斑块后能保住多少认知功能，以及治疗要承担多大风险。[1,3] 图1 两款抗Aβ药用于早期症状患者；认知下降是延缓，不是逆转。原创示意图，非试验原始数据图。 2. 抗体找到斑块之后，谁在大脑里参与清除？小胶质细胞是脑内常驻免疫细胞。它们能感知组织损伤，吞噬细胞碎片，也会围绕Aβ斑块发生状态改变。抗体与Aβ结合后，斑块并不会凭空消失；局部免疫细胞如何识别、处理这些被抗体标记的沉积物，是理解药物作用的重要一环。图2 Aβ被抗体标记后，小胶质细胞可能参与局部清除；箭头表示研究中的机制路径。原创示意图。 2025年《NatureMedicine》研究分析了接受主动或被动Aβ免疫治疗患者的脑组织，结合空间转录组和单细胞测序，发现与清除区域相伴的小胶质细胞状态变化；TREM2、APOE及补体相关信号进入了研究者的视野。[5] PubMed原始页面：2025年NatureMedicine论文的题名、作者、DOI。 PubMed原始摘要：研究使用空间转录组分析免疫治疗后的人脑组织。这项工作值得读，但证据边界也要说清楚：它主要研究的是死亡后的脑组织，接受仑卡奈单抗治疗的脑样本数量很少；局部基因表达与Aβ清除相关，不等于“激活TREM2就能让活着的患者认知改善”。它解释了药物作用过程中可能发生什么，尚不能单独给出新的临床用药策略。 3. 小胶质细胞既可能护住斑块周围，也可能伤到突触讨论小胶质细胞，不能只问它们是否“被激活”。围绕斑块的吞噬和隔离可能减轻局部暴露；另一面，持续炎症、补体信号和异常的突触清除可能让神经连接更脆弱。患者的记忆与认知依赖这些连接，斑块减少和功能保存因此不是同一件事。图3 小胶质细胞的作用取决于状态和环境：清除斑块与突触损伤不能混作一个指标。原创示意图。 2025年《Nature》的一项研究把免疫检查点TIM-3与小胶质细胞反应联系起来。在阿尔茨海默病小鼠模型中，去除小胶质细胞上的TIM-3可减轻Aβ病理，并改善部分行为指标。[6] 这是可供追踪的机制线索，不是人体疗效证据。另一项《Nature》研究在人脑组织中发现，APOE4/4携带者更容易出现与脂滴积累相关的小胶质细胞状态，提示遗传背景和脂质代谢会改变同一类细胞的反应。[7] 更贴近人的证据来自2026年《NatureMedicine》：研究者分析了24例八十多岁供者和20例百岁供者的脑组织，在Aβ到tau病理的过渡处观察到小胶质细胞状态变化。部分人有Aβ负担，却没有出现相同程度的痴呆或tau累积。研究不能证明某一种细胞状态“导致”认知韧性，但它提醒我们：同样的斑块负担，后续病程可能走向不同。[8] NatureMedicine原始页面：2026年人脑空间组学研究的题名、作者和发表日期。论文原始摘要：研究将小胶质细胞状态与Aβ、tau病理转折联系起来。 4. 机制吸引人，为什么临床试验仍会失败？如果小胶质细胞如此关键，直接激活它们不就行了吗？AL002提供了一次现实检验。这款TREM2激动性抗体在早期阿尔茨海默病的Ⅱ期INVOKE-2试验中显示出靶点结合和药效学反应，但没有达到减缓CDR-SB恶化的主要终点，也没有在次要临床终点上显示有利结果。公司公告还报告，Aβ-PET未见与治疗相关的脑内Aβ减少，并观察到类似ARIA的影像改变。[9] 这不是对整个小胶质细胞研究方向的否定。它说明“细胞被调动了”只是实验室层面的中间证据，离患者真正获益还差好几步：调的是哪一种状态、在病程哪个阶段介入、是否与抗Aβ药联用、怎样避免损伤突触，都需要分别回答。不能因为一个通路在动物实验中漂亮，就默认它会改善人的认知。图4 下一步研究需要把人脑细胞状态、干预时机与临床结局连起来。原创示意图。结论两款抗Aβ抗体已经证明：对经过严格筛选的早期症状患者，清除淀粉样蛋白可以延缓病情恶化，但幅度有限，且伴随需要认真管理的风险。小胶质细胞研究仍然必要，因为它可能解释斑块清除后的个体差异、Aβ如何与tau和突触损伤衔接，以及为什么有些人病理相近却保持较好的认知。当前最明确的判断是：小胶质细胞是重要的研究对象，还不是已经验证成功的独立治疗方案。下一步应把人脑组织证据、治疗前后的生物标志物和随机试验中的认知与安全终点接到同一条证据链上。参考文献 1. FDA. Leqembitraditionalapproval, 2023-07-06. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval 2. vanDyckCH, etal. LecanemabinEarlyAlzheimer'sDisease. NEJM, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948 3. FDA. Kisunlaapproval, 2024-07-02. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-adults-alzheimers-disease 4. SimsJR, etal. DonanemabinEarlySymptomaticAlzheimerDisease. JAMA, 2023. DOI: 10.1001/jama.2023.13239. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2807533 5. vanOlstL, etal. Microglialmechanismsdriveamyloid-β clearanceinimmunizedpatientswithAlzheimer'sdisease. NatureMedicine, 2025. DOI: 10.1038/s41591-025-03574-1. https://www.nature.com/articles/s41591-025-03574-1 6. ImmunecheckpointTIM-3regulatesmicrogliaandAlzheimer'sdisease. Nature, 2025. DOI: 10.1038/s41586-025-08852-z. https://www.nature.com/articles/s41586-025-08852-z 7. APOE4/4islinkedtodamaginglipiddropletsinAlzheimer'sdiseasemicroglia. Nature, 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07185-7. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7 8. LuA, etal. HumanmicroglialtransitionsattheAβ–tauinflectionpointassociatewithdivergentpathwaystodementiaandresilience. NatureMedicine, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04393-8. https://www.nature.com/articles/s41591-026-04393-8 9. Alector. AL002INVOKE-2phaseIIresults, 2024-11-25. https://alector.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/alector-announces-results-al002-invoke-2-phase-2-trial/ 10. Biogen. DiscontinuationofAduhelmdevelopmentandcommercialization, 2024-01-31. https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-realign-resources-alzheimers-disease-franchise 科研绘图PLUS工作室致力于提供从科研到临床的专业可视化解决方案，服务于高校、科研院所、医院及企业的客户。已服务超600个课题组（覆盖高校、科研院所、医院、生物医药企业），深谙论文插图期刊规范、标书配图呈现逻辑等科研核心需求。作品发表在《Science》《Neuron》《Nature Communication》《Neuroscience Bulletin》《Nature metabolism》《Nature aging》《STTT》《Cell Discovery》《JAFC》《Advanced Functional Materials》《Cell metabolism》等专业杂志。我们的服务：科研绘图 / SCI绘图 / 信号通路图 / 模式图 / 学术海报 / 基金配图 / 论文数据排版 / 医学插画 / 医学漫画 / 医学动画 / 标书作图/SCI排版设计/手术插图我们的客户

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床2期	美国	AbbVie, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	美国	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	阿根廷	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	澳大利亚	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	加拿大	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	法国	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	德国	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	意大利	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	荷兰	Alector, Inc.	2021-01-22
阿尔茨海默症	临床2期	新西兰	Alector, Inc.	2021-01-22

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04592874 (Pubmed \| Nat Med)	临床2期	阿尔茨海默症	381	AL002 15 mg kg-1	網鹹艱築夢鹽築鑰鬱衊(窪製製網簾範窪簾膚膚) = magnetic resonance imaging changes resembling amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) 窪蓋鏇襯範獵壓顧鹹築 (窪醖鏇願糧簾艱襯鏇糧 )	不佳	2026-03-05
				AL002 40 mg kg-1
NCT04592874 (INVOKE-2, CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	356	Placebo	獵糧齋鬱製網獵艱憲範(壓鹽衊積製遞廠憲壓淵) = 齋網憲網鑰鏇糧壓選醖鏇艱構鬱觸糧廠範艱艱 (顧顧餘築製顧襯糧壓範, 0.180) 更多	-	2025-10-29
NCT04592874 (INVOKE-2, Company_Website) 人工标引	临床2期	阿尔茨海默症	282	AL002	壓簾糧範範築鏇鑰構糧(衊觸壓繭繭憲鏇壓廠鬱) = failed to meet the primary endpoint. 鹹衊齋衊範壓鏇範觸艱 (窪醖鬱積壓窪繭選繭鬱 ) 未达到更多	不佳	2024-11-25
				Placebo