GSK-202405

抗肺纤维化药物的基础与临床研究进展：从已获批药物到新兴靶点摘要：肺纤维化是多种间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）共同的终末期病理改变，以肺泡上皮细胞反复损伤、成纤维细胞/肌成纤维细胞灶形成和细胞外基质过度沉积为特征，其中特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）预后最差，确诊后中位生存期仅约3~5年。近十余年，抗纤维化治疗经历了从抗炎策略向靶向纤维化核心通路的根本转变：2014年吡非尼酮和尼达尼布获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，使IPF由”无药可用”进入”有药可依”的时代；尼达尼布随后将适应证拓展至系统性硬化症相关ILD（SSc-ILD）和进展性肺纤维化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）；2025年选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂那雷米司特获FDA批准，成为第三种抗纤维化药物。然而，现有药物均以延缓而非逆转纤维化为目标，且胃肠道不耐受等不良反应限制其长期使用。近年来，针对溶血磷脂酸受体1（LPAR1）、αvβ6整合素、Hedgehog通路、ROCK2、IL-11以及吸入型血管靶向制剂等新机制的在研药物取得重要进展，其中Admilparant、Bexotegrast、Taladegib和吸入曲前列尼尔等已进入或完成关键II/III期试验。本文结合最新文献，系统综述抗纤维化治疗的病理学基础、已获批药物的作用机制与关键临床证据、适应证拓展与联合策略，以及新兴靶点的研发进展与失败教训，旨在为间质性肺疾病领域的研究者和临床医师提供循证参考。关键词：特发性肺纤维化；进展性肺纤维化；抗纤维化药物；吡非尼酮；尼达尼布；那雷米司特AbstractPulmonary fibrosis represents the shared end-stage pathology of a heterogeneous group of interstitial lung diseases (ILDs), characterized by repeated alveolar epithelial injury, fibroblast/myofibroblast focus formation, and excessive extracellular matrix deposition. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), the most representative and severe subtype, carries a median survival of only 3–5 years after diagnosis. Over the past decade, antifibrotic therapy has shifted fundamentally from anti-inflammatory strategies to targeting the core fibrotic pathways. The 2014 approvals of pirfenidone and nintedanib by the US Food and Drug Administration (FDA) transformed IPF from an untreatable to a treatable disease; nintedanib was subsequently extended to systemic sclerosis-associated ILD (SSc-ILD) and progressive pulmonary fibrosis (PPF). In 2025, the preferential phosphodiesterase 4B (PDE4B) inhibitor nerandomilast received FDA approval as the third antifibrotic agent. Nevertheless, all approved drugs slow rather than reverse fibrosis, and gastrointestinal intolerance limits long-term use. Recently, investigational agents targeting lysophosphatidic acid receptor 1 (LPAR1), αvβ6 integrin, Hedgehog signaling, ROCK2, IL-11, and inhaled vasoactive formulations have shown encouraging progress, with admilparant, bexotegrast, taladegib, and inhaled treprostinil entering or completing pivotal phase II/III trials. Based on the latest literature, this review systematically summarizes the pathological basis of antifibrotic therapy, the mechanisms of action and key clinical evidence of approved drugs, indication expansion and combination strategies, and the progress and lessons from emerging targets, aiming to provide an evidence-based reference for researchers and clinicians in ILDs.Keywords: Idiopathic pulmonary fibrosis; Progressive pulmonary fibrosis; Antifibrotic therapy; Pirfenidone; Nintedanib; Nerandomilast1 引言肺纤维化并非单一疾病，而是多种ILD在反复损伤-异常修复失衡后走向的共同终末通路。其本质是肺泡上皮细胞在遗传易感性和环境暴露共同作用下发生反复微损伤，随后释放转化生长因子-β1（TGF-β1）、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等促纤维化介质，驱动成纤维细胞持续活化、分化为肌成纤维细胞并分泌大量细胞外基质（extracellular matrix，ECM），最终导致肺结构破坏和呼吸功能不可逆丧失[9-14]。IPF是其中最具代表性的类型，其诊断依赖临床、影像与病理的多学科整合[7]，自然病程高度异质，确诊后中位生存期仅约3~5年，预后甚至劣于多种恶性肿瘤[3,4]。长期以来，IPF被视为慢性炎症性疾病，糖皮质激素联合免疫抑制剂是主流治疗。然而2012年PANTHER-IPF试验发现，泼尼松、硫唑嘌呤与N-乙酰半胱氨酸（NAC）联合治疗显著增加死亡和住院风险，该组被提前终止[48]，彻底改变了领域认知——IPF并非单纯的”炎症后瘢痕”，抗纤维化而非单纯抗炎才是治疗核心。此后，随着对纤维化核心信号通路认识的深入，抗纤维化药物研发进入快速发展期。IPF的疾病负担不容忽视。其自然病程高度异质：部分患者肺功能长期稳定，而另一些患者则在数月内迅速进展并出现急性加重[2,4]。经典研究提示，FVC和弥散功能下降轨迹、6分钟步行距离以及性别-年龄-生理（GAP）指数等指标与死亡风险密切相关，可用于个体化预后评估[4,5]。除IPF外，多种非IPF的纤维化性ILD（如类风湿关节炎相关ILD、过敏性肺炎、系统性硬化症相关ILD等）也可表现出进行性纤维化表型，即PPF，其疾病进展往往不可逆，预后同样较差[8,98]。因此，抗纤维化治疗的对象已从IPF扩展至更广泛的纤维化性ILD谱系，理解不同表型背后的共同与特异机制，是优化治疗策略的前提。2014年，吡非尼酮与尼达尼布基于关键III期试验相继获FDA批准，成为IPF的首批抗纤维化药物[30,35]。此后，尼达尼布在SENSCIS和INBUILD试验中分别证实对SSc-ILD和PPF有效，实现适应证的拓展[39,40]。2022年美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科学会（ATS/ERS/JRS/ALAT）联合指南强烈推荐吡非尼酮和尼达尼布用于IPF，并条件性推荐尼达尼布用于PPF[1]。2025年，首创选择性PDE4B抑制剂那雷米司特（nerandomilast）基于FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD两项III期试验获FDA批准，用于IPF和PPF，成为抗纤维化治疗的第三个里程碑[42,43,46]。尽管进展显著，现有治疗仍面临三重局限：其一，所有获批药物仅能延缓肺功能下降，无法逆转已建立的纤维化；其二，腹泻、恶心、光敏反应及肝酶升高等不良反应影响耐受性和依从性；其三，患者对药物反应存在异质性，缺乏可靠的生物标志物指导个体化治疗[16,88]。这些未满足的需求推动了新靶点和新给药途径的探索。本文将从病理机制出发，系统梳理已获批药物的基础与临床证据，并重点分析新兴靶点的研究现状与研发启示。2 肺纤维化的病理机制与可成药靶点2.1 上皮损伤与异常修复肺纤维化的启动通常源于肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cell，AEC）的反复微损伤。在遗传易感性和环境暴露（吸烟、粉尘、感染、胃食管反流等）的共同作用下，AEC发生凋亡、衰老和异常修复，丧失正常的再生能力，并释放大量促纤维化介质[10,12,13]。作为连接上皮损伤与间质反应的枢纽，TGF-β1通过Smad依赖性和非Smad依赖性（p38 MAPK、PI3K/Akt等）途径促进成纤维细胞活化和ECM合成，被认为是纤维化的”主调控因子”[19,20]。此外，上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和氧化应激进一步放大了纤维化信号[15,16]。这一”上皮-成纤维细胞异常对话”模型是理解抗纤维化靶点的基本框架[13]。2.2 免疫微环境、巨噬细胞与细胞衰老近年研究提示，肺纤维化并非单纯的结构重塑过程，而涉及复杂的免疫微环境调控。巨噬细胞极化异常（尤其M2样表型）和单核/巨噬细胞来源的促纤维化因子在纤维化维持中发挥关键作用，成纤维细胞与巨噬细胞之间存在正反馈环路[26]。衰老AEC和成纤维细胞通过衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）释放促炎、促纤维化因子，形成自我强化的纤维化微环境[25]。这些机制为抗CSF-1R抗体、抗OSMRβ抗体等免疫调节策略提供了理论依据[26,87]。2.3 核心信号通路综合现有证据，抗纤维化药物的研发主要围绕以下通路展开（图1、表1）。（1）TGF-β通路：TGF-β1是纤维化最核心的驱动因子，其局部激活高度依赖αvβ6整合素。αvβ6在受损肺上皮细胞中高表达，通过结合并激活潜伏态TGF-β复合物释放活性TGF-β1[22]；部分抑制αvβ6可在不加剧炎症的前提下减轻肺纤维化[23]，因此成为”局部靶向TGF-β激活”的重要切入点。在细胞内，TGF-β1通过经典的Smad2/3依赖性通路和包括p38 MAPK、PI3K/Akt在内的非Smad依赖性通路，促进成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化和ECM合成[19,20]；TGF-β亦可诱导自噬受损、衰老和代谢重编程，进一步维持纤维化表型[11,25]。吡非尼酮即通过抑制TGF-β1诱导的Smad3、p38和Akt磷酸化发挥抗纤维化作用[19,33]。需要指出，全身性抑制TGF-β虽在动物模型中有效，却可能带来炎症失控和肿瘤风险，这也是”局部而非全身”靶向TGF-β激活成为主流思路的原因[22,23]。（2）酪氨酸激酶受体通路：PDGF、FGF和VEGF分别通过PDGFR、FGFR和VEGFR促进成纤维细胞增殖、迁移、血管生成和通透性增加。尼达尼布作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断这些受体的胞内信号转导抑制纤维化进展[16,36-38]。（3）LPA–LPAR1通路：溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）由自分泌运动因子（autotaxin，ATX）催化生成，与LPAR1结合后激活Rho/ROCK、PI3K/Akt等下游信号，促进血管通透性增加、成纤维细胞募集和ECM沉积[21]。动物模型证实LPA1缺失可减轻肺纤维化，奠定了LPAR1拮抗剂的研发基础[21]。（4）cAMP–PDE4通路：磷酸二酯酶4B（PDE4B）在肺组织中高表达，是调节细胞内cAMP水平的关键酶。抑制PDE4B可提高cAMP浓度，激活蛋白激酶A（PKA），进而抑制TGF-β、NF-κB等促炎和促纤维化信号，兼具抗纤维化和免疫调节的”双效”特征[41,47]。（5）Hedgehog通路：Hedgehog（Hh）通路在胚胎发育中至关重要，在成体肺中通常静默。肺纤维化时Hh通路异常激活，促进间质细胞增殖和EMT[24]，因此Hh抑制剂被视为潜在的抗纤维化策略[73,74]。（6）Rho/ROCK通路：ROCK2是LPA和TGF-β信号下游的重要效应分子，参与细胞骨架重组、肌成纤维细胞收缩和ECM基因表达。高选择性ROCK2抑制剂旨在避免泛ROCK抑制导致的低血压等不良反应[75]。（7）其他通路：Wnt/β-catenin通路、IL-11/OSMR信号、整合素-机械力感知通路等也在纤维化中发挥重要作用，构成新兴靶点的重要来源[27,78,90]。上述通路并非彼此独立，而是通过广泛的串扰（crosstalk）形成网络。例如，LPA–LPAR1信号可经由Rho/ROCK促进TGF-β活化和肌成纤维细胞收缩[21]；αvβ6整合素是TGF-β局部激活的”开关”，而TGF-β又上调αvβ6表达，构成正反馈[22]；PDE4B抑制通过升高cAMP同时抑制TGF-β和NF-κB信号，兼具抗纤维化和抗炎作用[41,47]。这种网络式调控意味着，抑制单一节点常因通路冗余和代偿而失效，而选择网络中的”瓶颈节点”（如αvβ6、LPAR1）或采用联合策略，可能更有效[10,11,16]。理解通路间的层级与冗余关系，是解释既往试验成败和指导新药设计的关键。表1　肺纤维化关键信号通路、核心介质与代表药物信号通路/机制核心分子代表干预药物研发阶段TGF-β/SmadTGF-β1、Smad2/3、αvβ6整合素吡非尼酮、Bexotegrast已获批/II–III期酪氨酸激酶受体PDGF、FGF、VEGF及其受体尼达尼布、Pamufetinib已获批/II期LPA–LPAR1LPA、autotaxin、LPAR1Admilparant、ACT-1016-0707III期/临床前cAMP–PDE4PDE4B、cAMP、PKA那雷米司特已获批HedgehogSMO、GLITaladegibII期Rho/ROCKROCK2、MRTFZelasudil、GNS-3595II期/临床前血管活性IP受体、VEGF吸入曲前列尼尔III期完成炎症-免疫IL-11、OSMR、CSF-1R抗IL-11抗体、Vixarelimab、Axatilimab临床前–II期细胞衰老p16/p21、SASPDasatinib+QuercetinII期2.4 遗传易感性与分子表型遗传学证据表明，IPF具有显著的多基因易感性。MUC5B启动子多态性（rs35705950）是迄今发现的最强IPF风险位点，可显著增加发病风险[17]，而端粒相关基因（TERT、TERC等）突变与部分家族性和早发型病例相关，其他基因变异也可能修饰疾病表型[18]。外周血单核细胞基因表达谱可预测IPF患者的不良预后，提示分子表型有望用于患者分层[28]。经典的性别-年龄-生理（GAP）模型和用力肺活量（FVC）下降轨迹是目前临床常用的预后工具[4,5]。2024年，多学科共识强调IPF临床试验终点应聚焦”感觉、功能、生存”（feels, functions, survives），标志着疗效评价从单纯肺功能指标走向以患者为中心的综合结局[6]。在生物标志物方面，血清蛋白、外周血基因表达谱和影像组学等候选指标正在被研究用于疾病进展预测和治疗反应评估，但目前尚无单一指标被证实足以指导临床决策，多组学整合与纵向动态监测是未来的重要方向[16,28,90]。3 已获批的抗纤维化药物3.1 吡非尼酮3.1.1 作用机制吡非尼酮是一种合成的吡啶酮类小分子，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化三重特性。在分子水平上，它主要通过抑制TGF-β信号通路发挥作用，减少TGF-β1诱导的Smad3、p38和Akt磷酸化，从而抑制成纤维细胞增殖和胶原合成；同时可抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子的产生，并减轻氧化应激损伤[19,33]。除IPF外，吡非尼酮在多种纤维化疾病（包括肝纤维化、肾纤维化和皮肤纤维化等）中显示出抗纤维化潜力，提示其作用可能不局限于肺部，但其确切分子靶点仍未完全阐明[33]。从药理学角度看，吡非尼酮的特点在于”多效应、弱靶点”：它并非针对单一受体或激酶的高选择性抑制剂，而是通过调节多条促纤维化和促炎通路产生综合效应，这既可能是其广谱抗纤维化活性的基础，也可能限制其单药疗效的上限[19,33]。3.1.2 关键临床证据吡非尼酮的疗效由CAPACITY和ASCEND两项关键III期试验确立。CAPACITY研究004中，吡非尼酮（2403 mg/d）使第72周FVC（%预计值）下降由安慰剂组的-12.4%减缓至-8.0%（组间差异4.4%，95%CI 0.7~9.1），FVC下降≥10%的患者比例由35%降至20%[29]。ASCEND试验纳入555例IPF患者，结果显示吡非尼酮使FVC下降≥10%或死亡的患者比例相对减少47.9%，并使FVC无下降的患者比例相对增加132.5%，同时改善6分钟步行距离和无进展生存期[30]。对三项跨国III期试验的汇总分析进一步支持吡非尼酮减缓肺功能下降的结论[31]；汇总分析和荟萃分析还提示吡非尼酮可降低全因死亡风险[32]。3.1.3 安全性与耐受性吡非尼酮的主要不良反应包括胃肠道症状（恶心、腹泻、消化不良）、光敏反应和肝功能异常。光敏反应是其相对特有的不良反应，用药期间需严格防晒。吡非尼酮是CYP1A2的底物，与CYP1A2强效抑制剂（如氟伏沙明）合用可显著升高其血药浓度，应避免联合使用；吸烟可降低其暴露量，用药期间应戒烟[1,33]。3.2 尼达尼布3.2.1 作用机制尼达尼布是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可竞争性抑制PDGFRα/β、FGFR1-3和VEGFR1-3的活性。这些受体在肺纤维化发病中发挥关键作用：PDGF促进成纤维细胞增殖和迁移，FGF参与上皮修复和ECM沉积，VEGF介导血管通透性增加和异常血管生成。尼达尼布通过阻断这些受体的胞内信号转导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化[36-38]。由于其作用位点位于受体胞内激酶域，尼达尼布可与ATP竞争性结合，从而同时抑制多条促纤维化信号，这也是其相较于单靶点药物可能更有效的原因之一[38]。药代动力学研究表明，尼达尼布口服后暴露量与剂量大致成正比，但个体差异和食物影响需在临床用药中加以考虑[36,38]。3.2.2 关键临床证据尼达尼布的临床开发经历了从II期TOMORROW试验到III期INPULSIS试验的完整路径。TOMORROW试验（NCT00514683）在432例IPF患者中评估不同剂量尼达尼布的疗效，结果显示150 mg每日两次可使FVC年下降率由0.19 L降至0.06 L（相对减少68.4%），并显著减少急性加重（2.4 vs 15.7/100患者年）[34]。随后开展的两项III期试验——INPULSIS-1和INPULSIS-2（共1066例）证实，尼达尼布150 mg每日两次使年FVC下降率显著降低：INPULSIS-1为-114.7 vs -239.9 mL/年（差值125.3 mL，P<0.001），INPULSIS-2为-113.6 vs -207.3 mL/年（差值93.7 mL，P<0.001）；在INPULSIS-2中，尼达尼布还显著延长了至首次急性加重的时间[35]。尼达尼布的重要优势在于适应证的拓展。SENSCIS试验证实尼达尼布可减缓SSc-ILD患者的FVC下降（-52.4 vs -93.3 mL/年，差值41.0 mL/年，P=0.04）[39]；INBUILD试验则证实其在PPF中同样有效，总体人群FVC年下降率为-80.8 vs -187.8 mL/年（差值107.0 mL/年，P<0.001），UIP样纤维化模式亚组差值达128.2 mL/年[40]。基于上述证据，2022年ATS/ERS/JRS/ALAT指南条件性推荐尼达尼布用于PPF[1]。3.2.3 安全性与耐受性尼达尼布最常见的不良反应是腹泻，在INPULSIS试验中发生率约61%~63%（安慰剂组约18%），通常在治疗初期出现；其他常见不良反应包括恶心、呕吐、腹痛和肝酶升高[35,38]。尼达尼布是P-糖蛋白（P-gp）的底物，与P-gp强效抑制剂（如酮康唑、红霉素）合用需密切监测；中至重度肝功能不全（Child-Pugh B和C级）患者禁用[1,38]。3.3 那雷米司特3.3.1 作用机制那雷米司特是首创的口服选择性PDE4B抑制剂。PDE4B在肺组织中高表达，是调节细胞内cAMP水平的关键酶。抑制PDE4B可提高cAMP浓度，激活PKA，抑制包括TGF-β、NF-κB在内的多种促炎和促纤维化信号通路。这种兼具抗纤维化和免疫调节的”双效”机制，使那雷米司特在理论上具有优于单纯抗纤维化药物的潜力[41,47]。3.3.2 关键临床证据II期试验显示，那雷米司特可在12周内稳定IPF患者的肺功能[41]。III期FIBRONEER-IPF试验（NCT05321069）纳入1177例IPF患者，随机接受那雷米司特18 mg、9 mg每日两次或安慰剂治疗，其中77.7%的患者接受背景抗纤维化治疗。结果显示，第52周FVC较基线的调整后平均变化在18 mg组为-114.7 mL、9 mg组为-138.6 mL、安慰剂组为-183.5 mL；18 mg组与安慰剂组的调整后差值达68.8 mL（95%CI 30.3~107.4，P<0.001），9 mg组差值为44.9 mL（P=0.02），达到主要终点[42]。平行开展的III期FIBRONEER-ILD试验（NCT05321082）纳入1176例PPF患者，18 mg组和9 mg组第52周FVC变化分别为-98.6 mL和-84.6 mL，均显著优于安慰剂组（-165.8 mL；差值分别为67.2 mL和81.1 mL，均P<0.001）[43]。延长随访数据进一步显示那雷米司特的持续疗效，并在汇总分析中观察到生存获益信号[44,45]。基于上述证据，那雷米司特于2025年10月7日获FDA批准用于成人IPF，并于2025年12月19日获批用于PPF[46]。3.3.3 安全性与耐受性那雷米司特最常见的不良反应为腹泻，在FIBRONEER-IPF中18 mg组发生率为41.3%、9 mg组为31.1%，安慰剂组为16.0%；FIBRONEER-ILD中分别为36.6%、29.5%和24.7%[42,43]。其他不良反应包括恶心、体重下降、抑郁等。与强效CYP3A抑制剂合用时需减量；应避免与中度或强效CYP3A诱导剂合用。与吡非尼酮合用时，那雷米司特暴露量降低约50%[46]。总体而言，那雷米司特既可单药使用，也可与吡非尼酮或尼达尼布联合，为IPF和PPF患者提供了新的治疗选择[42,43]。3.4 三种已获批药物的系统比较吡非尼酮、尼达尼布和那雷米司特在机制、给药方式、适应证和安全性方面各有特点（表2、表3）。总体而言，三者均可延缓肺功能下降，但均不能逆转纤维化；不良反应谱的差异决定了个体化用药的必要性。多项网状荟萃分析提示，吡非尼酮和尼达尼布在IPF中的疗效相近，而那雷米司特为背景治疗下仍有疾病进展的患者提供了新的联合选择[94,95]。从临床实践角度看，耐受性管理是决定长期疗效的关键。尼达尼布的腹泻发生率高达约60%，吡非尼酮则常见恶心、皮疹和光敏反应，两者均可能因不耐受而减量或停药[35,38]。因此，临床常采用低剂量起始、缓慢滴定、对症处理（如止泻、止吐）和患者教育等策略以提高依从性[1,38]。值得注意的是，那雷米司特在III期试验中允许与吡非尼酮或尼达尼布联合使用，为”机制互补”的联合治疗提供了随机对照证据[42,43]。此外，疗效评价体系正从单纯FVC指标向”感觉、功能、生存”的综合结局转变，这有助于更全面地反映患者的临床获益[6]。图3概括了2011—2026年间抗纤维化药物研发的关键里程碑。表2　三种已获批抗纤维化药物的比较特征吡非尼酮尼达尼布那雷米司特作用机制抑制TGF-β/Smad、p38、Akt；抗炎、抗氧化多靶点酪氨酸激酶抑制剂（PDGFR/FGFR/VEGFR）选择性PDE4B抑制剂（升高cAMP）给药方式口服，每日3次口服，每日2次口服，每日2次获批适应症IPFIPF、SSc-ILD、PPFIPF、PPF关键III期试验CAPACITY、ASCENDINPULSIS-1/2、SENSCIS、INBUILDFIBRONEER-IPF、FIBRONEER-ILD主要不良反应胃肠道症状、光敏反应、肝酶升高腹泻（约60%）、肝酶升高、出血风险腹泻（36%~41%）、体重下降、抑郁药物相互作用避免CYP1A2强效抑制剂；戒烟注意P-gp抑制剂；重度肝损禁用避免CYP3A诱导剂；与吡非尼酮合用暴露降低首次获批时间2014年2014年2025年表3　已获批药物的关键III期试验与主要疗效数据药物试验（注册号）例数主要终点与结果主要不良反应吡非尼酮ASCEND（NCT01366209）555FVC下降≥10%或死亡比例相对减少47.9%胃肠道、皮肤反应吡非尼酮CAPACITY 004（NCT00287729）435第72周FVC（%预计值）差值4.4%（95%CI 0.7~9.1）恶心、皮疹、光敏尼达尼布INPULSIS-1/2（NCT01335464、NCT01335477）1066年FVC下降差值125.3⁄93.7 mL（均P<0.001）腹泻约61%~63%尼达尼布SENSCIS（NCT02597933）576年FVC下降差值41.0 mL/年（P=0.04）腹泻75.7%尼达尼布INBUILD（NCT02999178）663年FVC下降差值107.0 mL/年（P<0.001）腹泻66.9%那雷米司特FIBRONEER-IPF（NCT05321069）117718 mg组第52周FVC差值68.8 mL（P<0.001）腹泻41.3%那雷米司特FIBRONEER-ILD（NCT05321082）117618 mg组第52周FVC差值67.2 mL（P<0.001）腹泻36.6%注：各试验主要终点的定义（年下降率或第52周绝对变化）不同，数据不宜直接横向比较；具体数值见正文与参考文献。4 抗纤维化治疗的适应证拓展、联合与辅助策略4.1 进展性肺纤维化（PPF）PPF是指在非IPF的纤维化性ILD中，尽管接受针对原发病的治疗，仍出现肺功能下降、症状加重和影像学进展的表型。其识别和干预是近年ILD领域的重要进展[8,92,98]。2022年ATS/ERS/JRS/ALAT指南将满足以下至少两项且无其他明确原因者定义为PPF：呼吸道症状恶化；肺功能下降达到绝对或相对阈值（如12个月内FVC相对下降≥10%或绝对下降≥5%）；影像学纤维化进展[1]。INBUILD试验首次在随机对照设计中证实尼达尼布可减缓PPF患者的FVC下降，且疗效在UIP样模式亚组中更为明显（年FVC下降差值128.2 mL）[40]。随后FIBRONEER-ILD试验证实那雷米司特在PPF中同样有效，且无论是否接受背景尼达尼布治疗均观察到一致疗效[43]。2022年指南基于上述证据条件性推荐尼达尼布用于PPF[1]，那雷米司特的获批进一步丰富了PPF的治疗选择[46]。目前，PPF的进展定义、生物标志物和治疗时机仍在不断完善，如何在疾病进展早期识别高危人群并及时启动抗纤维化治疗，是亟待解决的关键问题[8,98]。4.2 结缔组织病相关ILD与IPF不同，结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）中免疫抑制治疗仍具重要地位。早期SLS I试验显示环磷酰胺可适度改善SSc-ILD患者的肺功能，但毒性明显[53]；SLS II试验显示霉酚酸酯（MMF）与环磷酰胺疗效相当且耐受性更好，使MMF逐渐成为一线激素替代疗法[52]。EVER-ILD试验进一步证实，在NSIP模式的CTD-ILD或特发性间质性肺炎患者中，利妥昔单抗联合MMF较单用MMF更能改善6个月时FVC（%预计值）（组间差异3.60，95%CI 0.41~6.80，P=0.0273），并改善无进展生存，但需警惕病毒感染风险[54]。在系统性硬化症中，托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）的II期faSScinate试验显示可减缓肺功能下降趋势[55]，系统评价和荟萃分析亦支持其用于SSc-ILD[56]。抗纤维化药物与免疫抑制剂的联合是CTD-ILD治疗的重要方向：对于进展性CTD-ILD，可在控制原发病免疫炎症的基础上联合尼达尼布或那雷米司特[1,40,43]。4.3 联合治疗与背景治疗由于现有药物作用于不同通路，联合治疗在理论上可能带来叠加或协同获益。FIBRONEER试验允许患者在吡非尼酮或尼达尼布背景治疗基础上加用那雷米司特，并观察到一致的疗效[42,43]。目前吡非尼酮联合尼达尼布的临床证据主要来自小样本研究、病例系列和荟萃分析，其疗效与耐受性尚未在大规模随机对照试验中得到充分验证[94,95]。此外，抗纤维化药物与肺血管扩张剂、免疫调节剂的联合策略也在探索中[57]。4.4 辅助治疗与阴性证据需要强调，并非所有”看似合理”的干预均有效，部分甚至有害（表4）。PANTHER-IPF试验中，泼尼松+硫唑嘌呤+NAC联合治疗显著增加死亡和住院风险[48]；NAC单药亦未能延缓IPF患者肺功能下降[49]。抗酸药物曾被寄予减少微量误吸、减轻上皮损伤的期望，但基于系统综述证据，2022年指南条件性推荐反对将其常规用于IPF[1,50]，目前仅用于合并明确胃食管反流症状者[51]。此外，华法林、伊马替尼、安贝生坦等针对血管或酪氨酸激酶的药物均未显示获益甚至有害[58-60]。这些阴性结果提示，靶点的选择必须基于可靠的病理机制和充分的临床前证据。表4　具有代表性的阴性/失败试验及其启示药物/干预靶点或机制关键试验主要结果启示泼尼松+硫唑嘌呤+NAC抗炎+抗氧化PANTHER-IPF死亡和住院显著增加，提前终止IPF不宜常规抗炎免疫抑制NAC单药抗氧化随机对照试验未延缓FVC下降抗氧化不足以阻断纤维化华法林抗凝随机对照试验无获益，可能增加死亡凝血通路非有效靶点伊马替尼PDGFR等随机对照试验未改善主要终点单靶点抑制易被代偿安贝生坦内皮素受体ARTEMIS-IPF无获益，疾病进展增加血管靶点需谨慎选择西地那非PDE5INSTAGE未改善主要终点联合需以主要终点验证ziritaxestatATX（LPA合成）ISABELA 1⁄2未减缓FVC下降，提前终止阻断LPA生成不及阻断受体pamrevlumabCTGF（CCN2）ZEPHYRUS-1未改善FVC单一介质靶向风险高pamufetinib多靶点TKIIIb期未减缓FVC下降转换治疗策略未必获益4.5 症状管理与综合照护抗纤维化治疗只是IPF/PPF整体管理的一部分。咳嗽、呼吸困难、焦虑抑郁和运动耐力下降显著影响生活质量，需要综合干预[88,96]。肺康复可改善功能能力和症状，氧疗用于低氧血症患者，咳嗽和呼吸困难可对症处理，晚期患者应及早引入姑息照护[96]。以患者为中心的结局评价（如症状、功能和生活质量的综合测量）正成为临床试验和临床实践的重要补充[6]。因此，理想的抗纤维化治疗策略应是将疾病修饰治疗与症状管理、康复、并发症防治相结合的个体化综合方案[88,96]。5 新兴靶点与在研药物5.1 LPA–LPAR1通路LPA–LPAR1通路是近年最受关注的抗纤维化靶点之一。第一代LPAR1拮抗剂BMS-986020因脱靶的肝胆毒性而终止开发[66]。新一代选择性LPAR1拮抗剂Admilparant（BMS-986278）在II期试验中展现出更好的安全性：在IPF队列中，60 mg组FVC（%预计值）下降为-1.2%（安慰剂-2.7%），组间差异1.4%（95%CI -0.1~3.0）；在PPF队列中为-1.1%（安慰剂-4.3%），差异3.2%（95%CI 0.7~5.7）；未观察到明显肝毒性信号，但可见短暂的第一天给药后血压下降[63]。进一步分析提示Admilparant可延缓疾病进展，并可能通过生物标志物识别获益人群[64,67]。目前III期ALOFT-IPF试验正在IPF患者中验证其疗效。与此同时，靶向ATX的III期ISABELA 1和2试验未能达到主要终点，ziritaxestat未能减少FVC下降[62]，提示直接阻断LPA生成可能不如阻断LPAR1受体信号有效，其原因可能涉及LPA多种生成途径及受体亚型的代偿效应。临床前研究显示，新一代LPAR1选择性拮抗剂ACT-1016-0707具有独特的结合特性，在不同肺纤维化模型中表现出抗纤维化和抗炎活性[68]，提示该靶点仍有进一步优化的空间。此外，LPA1拮抗剂研发中的经验教训也提示，药物化学优化（如减少脱靶肝胆毒性）与受体选择性同等重要[65,66]。5.2 αvβ6整合素αvβ6整合素在受损肺上皮细胞中高表达，通过激活潜伏态TGF-β参与纤维化[22,23]。Bexotegrast（PLN-74809）是一种口服的αvβ6/αvβ1双选择性整合素抑制剂，旨在阻断局部的TGF-β激活而非全身性抑制TGF-β信号。IIa期INTEGRIS-IPF试验（NCT04396756）显示，Bexotegrast具有良好的安全性和耐受性，并呈现剂量依赖性地减缓FVC下降的趋势及定量肺纤维化影像指标的改善[69]；其可剂量依赖性地占据肺内αvβ6受体，并降低活性I型胶原沉积等纤维化生物标志物[70,71]。值得注意的是，该策略的优势在于”精准”：通过阻断上皮局部的TGF-β激活，理论上可在保留TGF-β稳态功能的同时抑制病理性纤维化，从而降低全身性TGF-β抑制带来的毒性[22,23]。目前Bexotegrast正在进行IIb/III期BEACON-IPF试验[72]，其后续结果将检验”局部靶向TGF-β激活”策略的临床价值。5.3 Hedgehog通路Hedgehog通路在成体肺中通常静默，纤维化时被异常激活[24]。Taladegib（ENV-101）是一种Hh通路抑制剂。IIa期ENV-IPF-101试验（NCT04968574）在41例未接受背景抗纤维化治疗的IPF患者中显示，Taladegib 200 mg每日一次治疗12周后，%预计FVC的组间差异为3.95%（95%CI 0.31~7.60，P=0.035），HRCT测得的总肺容量组间差异为257.0 mL（P=0.0040），定量ILD比例组间差异亦有利于Taladegib（P=0.047），且不良事件多为1~2级[73]。这一结果支持进一步开展IIb期WHISTLE-PF试验[74]。需要指出，该研究样本量小、疗程短，结论尚需更大规模试验验证。5.4 PDE4B与cAMP通路那雷米司特的成功验证了cAMP–PDE4B通路作为抗纤维化靶点的价值[42,43]。与第一代pan-PDE4抑制剂（如罗氟司特）不同，选择性PDE4B抑制旨在减少因抑制PDE4D等亚型引起的恶心、呕吐等类效应，从而提高耐受性[47]。机制研究提示，PDE4B抑制不仅直接作用于成纤维细胞，还可调节肺血管内皮和免疫细胞，影响纤维化微环境；其抗纤维化与免疫调节的双重作用、以及对血管-免疫微环境的影响是当前研究热点[47]。除已获批的那雷米司特外，围绕PDE4B的新型抑制剂开发、生物标志物和联合治疗策略仍在推进[47,88]。5.5 ROCK2通路ROCK2是LPA和TGF-β信号下游的重要效应分子，参与细胞骨架重组、肌成纤维细胞收缩和ECM基因表达。高选择性ROCK2抑制剂旨在避免泛ROCK抑制导致的低血压等不良反应[75]。临床前研究显示，新型小分子ROCK2抑制剂GNS-3595可减轻肺纤维化[75]；Zelasudil（RXC007）等ROCK2抑制剂已进入IPF的早期临床试验阶段，初步报告提示其可减缓FVC下降且耐受性良好，但仍需更大样本验证[88,89]。5.6 炎症-免疫与巨噬细胞靶点针对免疫微环境的靶向策略正在兴起。IL-11被认为是多种器官纤维化的关键驱动因子，可促进成纤维细胞活化和纤维细胞募集，抗IL-11抗体在动物模型中显示出抗纤维化作用[27,78]。抗OSMRβ抗体Vixarelimab通过阻断抑瘤素M（oncostatin M）信号，正在IPF和SSc-ILD中开展早期临床试验[88,89]。抗CSF-1R单克隆抗体Axatilimab通过抑制单核/巨噬细胞的分化和存活发挥作用，已在慢性移植物抗宿主病中获批，其抗纤维化潜力正在评估中[87]。这些策略的核心在于干预纤维化微环境中的细胞间通讯而非直接抑制ECM合成，理论上可能对已建立的纤维化更具”逆转”潜力[26]。然而，免疫调节策略也面临感染等风险，其获益-风险平衡需要在更大规模的临床试验中审慎评估[54,87]。5.7 细胞衰老与衰老细胞清除衰老细胞及其SASP是纤维化微环境的重要组分[25]。Dasatinib联合Quercetin的”衰老细胞清除”策略在人类试验中可减少衰老细胞负荷[79]，其在肺纤维化中的应用正在探索，但现有证据提示需更精细的患者选择和给药策略[25,88]。此外，靶向衰老-自噬轴、线粒体功能障碍等策略也处于早期研发阶段[90,91]。5.8 吸入制剂与血管靶向为提高肺部局部暴露、降低全身不良反应，吸入型抗纤维化制剂成为重要方向。吸入型吡非尼酮AP01在IPF患者中开展了剂量探索试验[80]，ATLAS试验报告了生活质量和定量肺纤维化的改善[81]；吡非尼酮溶液吸入制剂（MIST）的IIb期研究正在PPF中评估[83]；吸入型尼达尼布亦在临床前和早期临床中显示良好药代动力学特征[82]。尤为值得注意的是血管靶向策略的突破。吸入曲前列尼尔（treprostinil）基于其潜在抗纤维化机制开展了两项III期试验。TETON-1试验纳入598例IPF患者，第52周FVC中位变化为-43.3 mL（曲前列尼尔）vs -196.2 mL（安慰剂），差值130.1 mL（95%CI 82.2~178.1，P<0.001），临床恶化风险降低（HR 0.67，95%CI 0.52~0.88，P=0.003），最常见不良事件为咳嗽（54.8% vs 33.1%）[84]。TETON-2试验纳入593例患者，第52周FVC差值为95.6 mL（95%CI 52.2~139.0，P<0.001），临床恶化HR为0.71（P=0.02），咳嗽发生率为48.3% vs 24.1%[85]。两项试验结果一致，提示吸入曲前列尼尔可能成为IPF新的治疗选择；其在PPF中的III期TETON-PPF试验正在进行[86]。这一”血管-纤维化交互”视角拓展了抗纤维化治疗的内涵。5.9 在研药物管线概览综合现有证据，抗纤维化药物研发已从”少数通路”扩展为”多靶点、多机制”格局（图4、表5）[88,93]。新靶点药物在II~III期临床中的表现，将决定未来5~10年抗纤维化治疗格局。表5　主要新兴靶点与在研药物靶点/机制代表药物最高研发阶段关键证据LPAR1Admilparant（BMS-986278）III期（ALOFT-IPF）II期：IPF/PPF FVC下降减缓，安全性良好[63]ATXZiritaxestatIII期（失败）ISABELA 1/2未达主要终点[62]αvβ6/αvβ1Bexotegrast（PLN-74809）IIb/III期（BEACON-IPF）IIa期：安全性良好，FVC、QLF及生物标志物改善[69-72]HedgehogTaladegib（ENV-101）IIb期（WHISTLE-PF）IIa期：%预计FVC、TLC、定量ILD改善[73]ROCK2Zelasudil（RXC007）、GNS-3595II期/临床前临床前及早期临床提示抗纤维化作用[75,88]IL-11抗IL-11抗体临床前动物模型减轻纤维化[27,78]OSMRβVixarelimabII期早期临床试验进行中[88,89]CSF-1RAxatilimab其他适应证已获批巨噬细胞靶向，抗纤维化潜力待验证[87]细胞衰老Dasatinib+QuercetinII期人类试验减少衰老细胞[79]PDE4B那雷米司特已获批FIBRONEER-IPF/ILD阳性[42,43]IP受体（吸入）曲前列尼尔III期完成TETON-1/2阳性[84,85]局部递送AP01、MIST、吸入尼达尼布II期早期试验提示可改善局部暴露与安全性[80-83]多靶点TKIPamufetinib（TAS-115）IIb期（失败）未减缓FVC下降[76,77]6 失败试验的启示与研发策略抗纤维化药物研发的历程表明，靶点的可及性与通路冗余性共同决定疗效。ISABELA试验中ziritaxestat的失败提示，单一阻断LPA生成不足以克服下游代偿性信号激活，而直接拮抗LPAR1受体的Admilparant则展现出更可靠的疗效[62,63]。Pamrevlumab靶向CTGF（CCN2）的III期ZEPHYRUS-1试验亦未达主要终点[61]，与pamufetinib转换治疗策略的阴性结果[76]共同说明：在已接受标准抗纤维化治疗的患者中，单纯”换药”或抑制单一介质往往难以奏效。综合正反两方面证据，可归纳若干研发策略：其一，局部靶向优于全身抑制，如Bexotegrast通过阻断αvβ6介导的局部TGF-β激活，有望在保持疗效的同时减少系统性毒性[69-72]；其二，多通路协同可能带来更好结局，如那雷米司特兼具抗纤维化和免疫调节作用，且可与现有药物联合[42,43]；其三，给药途径创新（如吸入制剂）可提高肺部暴露并降低全身毒性[80-86]；其四，以患者为中心的综合终点有助于更全面地评价疗效[6]；其五，表型分层和生物标志物是提高研发成功率的关键[16,28,67]。从转化医学角度看，动物模型与人体疾病之间的差距是抗纤维化药物研发失败的重要原因之一。博来霉素等经典模型主要模拟急性炎症驱动的纤维化，而人类IPF以慢性、进展性和不可逆为特征，且缺乏自发进展的可靠模型，导致临床前”有效”常难以转化为临床获益[11,16,90]。因此，发展更贴近人类疾病的多组学、类器官和单细胞模型，并加强靶点的人体组织验证，对于提高研发成功率至关重要[16,90,91]。此外，真实世界研究可补充随机对照试验在广泛人群、合并症和长期安全性方面的证据，是评价抗纤维化药物价值的必要环节[88,96]。药物重定位（如已上市药物的抗纤维化潜力）和联合用药的系统性筛选，也有望加速新疗法的发现[90,97]。在临床试验设计层面，合理的患者选择、终点选择和疗程设置同样关键。由于IPF/PPF患者异质性大，富集入组（如纳入具有进展风险或特定生物标志物的患者）可提高试验效能；终点方面，除FVC变化率外，临床恶化、急性加重和生存等”硬终点”日益受到重视[6,16]。此外，采用析因设计或平台试验评估联合方案，有助于在有限样本中回答多种治疗问题；延长随访则有助于评价药物的长期疗效和安全性[42,43,88]。总体而言，从靶点发现到临床获益是一个系统工程，需要在机制研究、药物化学、转化模型和临床试验设计各环节协同优化[10,11,16]。7 挑战与展望过去十余年，抗纤维化药物从基础研究走向临床实践，吡非尼酮、尼达尼布和那雷米司特的相继获批，以及吸入曲前列尼尔在III期试验中的成功，为IPF和PPF患者提供了切实有效的治疗选择[1,42,43,84,85]。2022年ATS/ERS/JRS/ALAT指南的更新和2025年那雷米司特的获批标志着该领域进入新阶段[1,46]。然而，当前治疗仍面临重大挑战。首先，所有获批药物均以延缓肺功能下降为目标，无法逆转或治愈疾病[42,43]。其次，胃肠道不良反应和耐受性问题严重影响生活质量和长期依从性[35,42]。第三，不同患者对药物的反应存在异质性，缺乏可靠的生物标志物指导个体化治疗[16,28]。第四，PPF等表型的识别和治疗时机尚待规范[98]。第五，抗纤维化治疗的长期获益、药物经济学价值及合并症综合管理仍需进一步研究[88,92,96]。除疗效与安全性外，可及性和药物经济学也是抗纤维化治疗面临的重要问题。新型药物的价格、医保覆盖和地区可及性差异可能影响患者获益，药物经济学评价提示不同治疗策略的成本-效果存在差异，需要在个体化决策中综合权衡[94,95]。同时，真实世界中抗纤维化治疗的启动率仍然不足，尤其在非IPF的进展性纤维化性ILD中，提示指南推荐与临床实践之间仍存在差距[88,97]。未来需要通过规范化诊疗路径、多学科协作和患者教育，提高PPF等表型的识别率和规范治疗率[98]。展望未来，抗纤维化药物研发正朝着更精准、更多靶点、更多给药途径的方向推进。LPAR1拮抗剂Admilparant、αvβ6整合素抑制剂Bexotegrast、Hedgehog抑制剂Taladegib和ROCK2抑制剂的后续临床试验将进一步验证新型靶向策略的临床价值[63,69,73,88]。吸入制剂、联合治疗和个体化用药策略有望改善现有治疗的局限[80-86]。此外，抗IL-11、抗OSMRβ等免疫调节策略以及衰老细胞清除等新机制，可能为”逆转纤维化”提供新的突破口[25,27,78,79,87]。从”延缓纤维化”到”逆转纤维化”的跨越，将是未来十年该领域最重要的科学目标。参考文献[1] RAGHU G, REMY-JARDIN M, RICHELDI L, et al. 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