GSK-202405

证券代码：603718 本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈 述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。 风险提示： 公司本次收购陕西瑞盛生物科技有限公司（以下简称“瑞盛生物”）剩余41% 股权完成后，对瑞盛生物的持股比例达到96%。若瑞盛生物业绩持续下滑甚至后续 出现亏损，随着公司对其持股比例的增加，则相应对公司业绩的负面影响将会增加， 而相比原剩余45%股权对应的业绩补偿和减值保障亦有所减少，因此有关风险敞口 加大，敬请广大投资者注意投资风险。 2025 年12 月1 日，上海海利生物技术股份有限公司（以下简称“公司”“上 市公司”或“海利生物”）收到上海证券交易所上市公司管理一部下发的《关于上 海海利生物技术股份有限公司收购子公司少数股权的监管工作函》 （上证公函【2025】 3974 号）（以下简称“监管工作函”）。根据《监管工作函》的要求，公司对《监 管工作函》所列事项逐一复核落实，现就《监管工作函》所列事项进行逐项回复并 说明如下。 本回复的字体代表以下含义： |字体|含义| |---|---| |黑体（加粗）|监管工作函所列问题| |宋体|对监管工作函所列问题的回复及说明| 本监管工作函回复中，若出现总数与各分项数值之和尾数不符的情况，均为四 舍五入原因造成。 问题1：关于标的公司业绩下滑态势与评估作价合理性。 公告显示，本次交易公司以2025 年6 月30 日为基准日的评估作价（即前次 下调交易价格时的估值）购买瑞盛生物41%股权。关注到，瑞盛生物2025 年上半 年度分别实现营业收入7,837 万元、净利润3,377 万元，而2025 年第三季度仅实 现营业收入2,677 万元、净利润929 万元，较前两个季度仍大幅下滑。请公司说明 本次交易评估作价是否合理，前次评估预测与标的公司当前最新经营业绩及趋势是 否已产生较大差异。 【公司回复】 瑞盛生物2023 年至2025 年第三季度分季度营业收入及利润情况如下： |项目|2023Q1|2023Q2|2023Q3|2023Q4|2024Q1|2024Q2|2024Q3|2024Q4|2025Q1|2025Q2|2025Q3| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |营业收 入|5,532.11|5,347.38|6,018.80|5,627.59|5,549.59|7,090.62|6,602.86|7,278.13|3,952.67|3,884.41|2,677.40| |净利润|3,202.31|2,338.96|3,004.67|2,625.96|2,830.86|3,564.70|3,970.65|3,559.00|1,703.62|1,673.08|928.98| 从上表分析，瑞盛生物的销售不存在明显的季节性规律，而2025 年第三季度业 绩相比前两个季度下滑,一方面是由于瑞盛生物从2025 年5 月起不再享受3%简易征 收增值税的优惠政策，调整为按13%征收，且由于瑞盛生物原材料进价较低，可供 抵扣的进项税较少，因此对收入和净利润影响较大，若按享受优惠税收政策的口径， 则2025 年第三季度营业收入29,373,412.86 元，净利润11,499,272.91 元；另一方面 由于市场准入门槛降低，竞争加剧引发“价格战”，导致瑞盛生物主要产品2025 年6 月出现价格低点后，为进一步处理上半年急速降价带来的市场问题，相关影响 集中体现在第三季度所致。本次交易采用的评估报告虽然基准日为2025 年6 月30 日，但由北京卓信大华资产评估有限公司于2025 年9 月12 日出具，并以收益法评 估结果作为最终评估结论，在评估过程中已充分考虑了相关因素对瑞盛生物业绩的 影响，使得整体估值从17 亿下降至9.74 亿元。 瑞盛生物2024 年至2025 年11 月月度销售额变化情况图如下： 评估对瑞盛生物2025 年7-12 月的净利润预测值与瑞盛生物实际完成情况对比 如下： 单位：万元 |Col1|Col2|Col3|单位：万元| |---|---|---|---| ||2025 年 7&#45;12 月预 测值|2025 年 7&#45;11 月实 际完成金额|完成比例| |净利润|1,761.73|851.36|48.32%| 如上表所示，虽然截至2025 年11 月的净利润完成率不足50%，主要系10 月 和11 月营业收入较低（月收入低于200 万）导致略有亏损所致。但根据瑞盛生物年 度销售任务的分解，截至2025 年11 月，销售额完成率已接近90%。且根据上图中 瑞盛生物2024 年至2025 年11 月的月度销售额变化情况分析，其销售明显的呈现出 每季度末集中销售发货的“脉冲式”规律，因此第四季度业绩将集中在12 月体现， 目前实际经营符合预期，预计可以完成评估预测的净利润及2025 年业绩承诺目标。 瑞盛生物口腔线产品2024 年至2025 年11 月平均单价环比变动情况如下： |月度|202401|202402|202403|202404|202405|202406|202407|202408|202409|202410|202411|202412| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |单价环比变动率|&#45;|&#45;7%|10%|&#45;5%|4%|&#45;3%|&#45;34%|24%|8%|&#45;6%|&#45;5%|&#45;16%| |月度|202501|202502|202503|202504|202505|202506|202507|202508|202509|202510|202511| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |单价环比变动率|14%|&#45;5%|0%|&#45;15%|&#45;15%|&#45;21%|&#45;15%|&#45;16%|&#45;10%|&#45;16%|45%| 2024 年3 月，国家药监局对免于临床评价补充说明并增补类别，涉及瑞盛生物 的主要产品骨粉和骨膜，该准入门槛的降低导致行业新竞争者开始增加，且普遍采 用低价的竞争策略，因此瑞盛生物相关产品价格自2024 年7 月起开始有明显下调， 但鉴于瑞盛生物的行业地位和品牌美誉度，未对其业绩造成实质性的影响。但从 2025 年二季度开始，行业竞争者增加引发的“价格战”影响开始显现，整体市场的 产品价格呈现出明确且加速下行的价格趋势，行业整体产品价格相比2024 年普遍的 下降幅度都在50%以上，其中经销商的渠道价格亦从5 月开始也相应下降，与其成 本暨瑞盛生物对经销商的售价出现了倒挂的情况，为维护核心销售渠道的稳定性， 保障瑞盛生物长期市场份额，瑞盛生物在6 月较大幅度的降价后，在7 至10 月进一 步通过加大促销力度和发货量降低价格以平衡其成本，因此在财务核算的过程中体 现出单价进一步下滑的情况。 从整体趋势而言，三季度开始瑞盛生物产品价格下降幅度相比前期收窄，而且 从11 月开始回升，表明前期行业急速降价带来的不利影响在逐步消化、减弱，相对 应的对经销商的售价也基本调整到位，与经销商的渠道价格恢复到正常的差价水平。 且由于本轮整体降价幅度较大（将近60%-70%），行业整体利润空间被压缩，毛利 率持续走低，这一方面降低了外部资本参与行业竞争的热度，10 月以来仅新增骨粉 注册证2 家，骨膜未有新注册证；另一方面对于已加入的新竞争者而言，由于尚未 形成规模效应，“价格战”将无法长久维持，而核心竞争对手的价格亦在三季度以 后基本保持平稳，因此判断本次调整后的相关价格政策至少保持半年以上的稳定， 不会再出现前期“断崖式”下跌的情况。 行业已逐步从高毛利时代转向成本控制与渠道效率驱动的规模竞争时代，而瑞 盛生物将凭借行业龙头地位以及突出的成本优势，通过不断提高市场份额对冲价格 下行的不利影响，支撑收入逐步恢复增长。整体情况与提供给评估的预测依据基本 相符，因此本次交易以该评估报告作为作价依据是合理的，该评估预测与瑞盛生物 当前最新经营业绩及趋势未有较大差异。 问题2：关于交易必要性与风险敞口。 根据前次交易安排，美伦公司应于2026 年1 月之前向公司退还3.99 亿元的交 易差价，但其仅退还5,000 万元并以资金紧张为由选择以股抵债。此前美伦公司已 将剩余45%股权全额质押给公司作为业绩承诺担保，本次交易后业绩承诺担保股权 仅剩4%。 请公司：（1）结合瑞盛生物业绩持续下滑及行业变化情况，量化分析持有相 关债权和股权对公司财务状况分别有何种影响，以及公司接受美伦公司以股抵债方 案的主要考虑；（2）结合前述问题及本次交易后的业绩承诺保障安排，说明本次 交易后公司风险敞口是否显著增大，本次交易是否有助于维护上市公司利益；（3） 结合美伦公司的资产业务及资信情况、已付对价资金流向等，说明公司在2025 年 9 月调整方案时是否充分尽调美伦公司具备退还交易差价的能力，公司及实际控制 人、董监高等相关方与美伦公司及其相关方是否存在其他未披露的关联关系和利益 安排，以及前次交易方案调整与本次以股抵债是否为一揽子交易。 【公司回复】 （一）结合瑞盛生物业绩持续下滑及行业变化情况，量化分析持有相关债权和股权 对公司财务状况分别有何种影响，以及公司接受美伦公司以股抵债方案的主要考 虑 虽然受相关政策和市场的影响，瑞盛生物业绩出现下滑，但是凭借其在行业细 分领域的龙头地位，在产品品质、成本和业务规模上较竞争对手仍具有较大优势， 因此完成调整后的业绩承诺（2025 年5000 万、2026 年5800 万）具备可实现性，具 体分析详见公司于2025 年10 月29 日披露的《上海海利生物技术股份有限公司关于 对上海证券交易所<关于上海海利生物技术股份有限公司2025 年半年度报告的信息 披露监管问询函>的回复公告》（公告编号：2025-045）中相关问题的回复。在美伦 管理有限公司（以下简称“美伦公司”）明确无法按期还款的情况下，假设瑞盛生 物可以完成业绩承诺，公司持有相关债权和股权对财务状况的影响分别如下： 单位：万元 |Col1|Col2|单位：万元| |---|---|---| ||持有债权（股权 55%）|股抵债后持有股权96%| |对2025 年度的影响||| |应收账款|+34,930|不额外增加| |应计提坏账准备（1 年以 内5%）|+1,746.5|不额外增加| |净利润|&#45;1,484.525|+200&#45;300（注）| |对2026 年度的影响||| |应收账款|+34,930|不额外增加| |应计提坏账准备（1 至2 年20%）|+6,986|不额外增加| |净利润|&#45;5,938.10|+2,378| 注：瑞盛生物前三季度已实现净利润4,305.67 万元，因此第四季度按694.33 万元预测，结合公 司将于2025 年12 月16 日召开股东会审议本次收购瑞盛生物少数股权的议案，因此预计增加 41%股权对本年度公司净利润影响为200-300 万元。 如上表分析，若美伦公司无法按期还款，公司存在较大的应收账款无法回收的 风险，虽然可以通过法律途径追偿，但由于美伦公司为境外主体，在实际追偿执行 过程中存在难度，无论在可现实性和时间上都存在较大不确定性，因此对应计提较 大额的坏账准备无法避免，从而必然对公司净利润产生较大的负面影响。而接受以 股抵债的方案，上述风险则将避免，且公司未新增投资成本、未新增商誉，结合瑞 盛生物的盈利情况，对公司未来的业绩也将产生正面影响。公司大幅度提高对瑞盛 生物的控股比例后，我们将依托瑞盛生物成熟的管理团队和销售队伍，在口腔再生 与种植领域寻找新的投资并购机会，有助于实现公司主营业务在更广阔平台上的转 型升级。 （二）结合前述问题及本次交易后的业绩承诺保障安排，说明本次交易后公司风险 敞口是否显著增大，本次交易是否有助于维护上市公司利益 结合前述问题的回复，若公司不实施本次交易，公司将同时面对大额应收账款 无法回收和业绩承诺未达成美伦公司无法补偿的双重风险，本次交易后大额应收账 款无法回收风险可以避免，同时美伦公司也同意将剩余4%股权（对应股权价值3,896 万元）继续质押给公司且将已支付的5,000 万元转为保证金用于担保其业绩承诺及 减值补偿义务的履行，风险敞口未显著加大。但上述情况是基于瑞盛生物完成业绩 承诺以及持续盈利的前提，若瑞盛生物业绩持续下滑甚至出现亏损的情况，则由于 公司对其的持股比例在本次交易后由55%增加至96%，相应的负面影响亦会显著增 加，且相比原剩余45%股权对应的业绩补偿和减值保障亦有所减少，从这个角度分 析，有关风险敞口加大。但本次交易后，美伦公司将完全退出瑞盛生物的日常经营 管理，公司的控制力将全面加强，有利于整体资源调配和整合，优化口腔业务的统 一管理，提升运营效率，促使瑞盛生物业绩的顺利达成和持续稳定发展，降低后续 可能发生的业绩下滑甚至亏损的风险，更好的维护上市公司利益。 （三）结合美伦公司的资产业务及资信情况、已付对价资金流向等，说明公司在 2025年9月调整方案时是否充分尽调美伦公司具备退还交易差价的能力，公司及实 际控制人、董监高等相关方与美伦公司及其相关方是否存在其他未披露的关联关 系和利益安排，以及前次交易方案调整与本次以股抵债是否为一揽子交易。 美伦公司基本信息如下： |公司名称|美伦管理有限公司（MAYLION MANAGEMENT LIMITED）| |---|---| |企业性质|于英属维尔京群岛注册成立的有限公司| |注册地址|Palm Grove House, P. O. Box 438, Road Town, Tortola, British Virgin Islands| |负责人|张政武（CHEUNG, Ching Mo）| |公司名称|美伦管理有限公司（MAYLION MANAGEMENT LIMITED）| |---|---| |注册资本|50,000 美元| |注册号|1733417| |成立时间|2012 年9 月13 日| |主营业务|投资控股| |股权结构|张政武100%持有| 美伦公司依法存续且经营正常，截至2025 年9 月30 日美伦公司总资产 104,466.54 万港元，相比2023 年总资产49,688.57 万港元增长110.24%；总权益 102,861.02 万港元，相比2023 年8,356.48 万港元增长113.09%。且与美伦公司同一 实控人的张政武先生在境内亦有相关投资，包括目前瑞盛生物租用的办公场地所有 方陕西艾尔肤组织工程有限公司以及给瑞盛生物提供相关检测服务的深圳艾尼尔角 膜工程有限公司等。美伦公司主营业务是投资，根据其资产规模的增长及交易过程 中的沟通，之前公司已支付对价的资金已主要用于新的投资项目。经查询，美伦公 司及其实控人张政武先生不属于失信被执行人。因此从美伦公司及张政武先生总体 资产规模及增长情况分析，公司认为其具备退还交易差价的能力。 基于张政武先生在公司收购瑞盛生物时做出的“关于规范和减少关联交易”的 承诺，在重大资产购买完成后，公司基于谨慎性原则新增认定美伦公司为关联方， 导致相关交易构成关联交易。但实际美伦公司、张政武先生及其相关方与公司及实 际控制人、董监高等相关方均无关联关系，不存在其他未披露的关联关系和利益安 排。公司与美伦公司签署的《关于收购陕西瑞盛生物科技有限公司55%股权之交易 的补充协议》中未对剩余股权的收购有明确约定，且协议生效后，双方均严格按协 议履行，2025 年10 月11 日美伦公司支付5,000 万元的首期交易差价，同时于2025 年10 月27 日完成将美伦公司剩余股权追加质押用于担保上述交易差价退还义务履 行的变更登记手续。直至2025 年11 月21 日，公司收到美伦公司发出的《关于无法 按期退还交易差价、建议以股权进行抵偿的沟通函》后，为避免大额应收账款无法 收回的风险，及时与美伦公司进行了沟通并接受了其以股抵债的方案。因此前次交 易方案调整与本次以股抵债不构成一揽子交易。 问题3：关于交易方案审慎性。 本次交易系公司在2025 年9 月变更交易方案后，再次变更前期交易方案。 请公司：（1）结合瑞盛生物业绩持续下滑情况和短期内行业变化趋势，说明 公司全体董监高在交易谈判过程中是否勤勉尽责，相关尽职调查工作是否完备、审 慎；（2）结合标的公司在本次交易前后的经营管理模式，以及公司对标的公司并 表后的人员及业务管理安排，说明公司是否有能力实现对瑞盛生物的有效管理并保 证其稳定发展。 【公司回复】 （一）结合瑞盛生物业绩持续下滑情况和短期内行业变化趋势，说明公司全体董监 高在交易谈判过程中是否勤勉尽责，相关尽职调查工作是否完备、审慎 瑞盛生物2020 年至2025 年11 月营业收入及净利润情况如下： |项目|2020 年|2021 年|2022|2023 年|2024 年|2025 年 1&#45;11 月| |---|---|---|---|---|---|---| |营业收入|3,418.63|6,611.30|11,709.95|22,525.88|26,521.19|11,144.85| |净利润|827.57|1,775.21|5,064.97|11,171.89|13,925.21|4,228.06| 如上表所示，瑞盛生物2020-2024 年经营稳定，业绩呈现快速健康的发展趋势， 直至2025 年业绩出现显著下滑，主要原因如下： （1） 受国家政策影响导致行业竞争者增加引发“价格战”，导致2025 年二 季度以后整体市场产品价格快速走低，直至目前才逐步趋于平稳，本轮整体的下降 幅度高达60%-70%，为确保市场份额，瑞盛生物亦只能被动降价，相比2024 年由 于降价对收入利润造成的负面影响超过50%； （2） 根据财税[2014]57 号、财税[2009]9 号、国家税务总局公告“2012 年第 20 号”文件规定，瑞盛生物的主营产品关键原材料为动物组织，以往可申请办理一 般纳税人按3%简易征收增值税。2024 年开始，国家对该税收优惠政策的执行开始 收紧，瑞盛生物自2025 年5 月起已按税务要求改为一般计税方式即按13%的税率 征收增值税。同时由于瑞盛生物原材料进价较低，可供抵扣的进项税较少，因此对 瑞盛生物收入利润的负面影响预计将超过700 万元。 因此可见其业绩下降确系受有关外部客观因素的影响，而非其内部的生产经营 出现了问题。但对于上述可能发生的风险实际公司在尽调过程中已经有所发现并重 点关注，包括但不限于可能发生的税收风险（高新技术企业复审未能通过、增值税 优惠税率政策执行收紧）、美伦公司关联方对瑞盛生物的资金占用问题、瑞盛生物 新厂房未能通过GMP 认证的风险以及2024 年3 月国家药监局器审中心增补了包括 骨粉、骨膜在内的相关具体产品的临床评价的推荐路径，降低了市场的准入门槛可 能导致的竞争加剧问题等事项，并与美伦公司进行了充分的沟通。因此才能在有关 情况发生时及时与美伦公司进行谈判，使其同意调整估值退还交易差价的方案，而 不是待三年业绩承诺期满后再来沟通有关业绩承诺及减值补偿义务的履行，降低了 投资风险和业绩承诺无法达成风险以及由此造成的大额商誉减值风险。虽然短期内 由于美伦公司资金周转的问题导致方案再次变更，但交易对手方非公司可以控制， 而公司始终以其剩余的45%股权为抓手，坚持要求其办理抵押手续，才使得本次以 股抵债方案可以实施，避免了大额应收账款无法回收的风险。同时，经过谈判让其 同意将之前已支付的5000 万转为保证金并继续将剩余的4%股权质押用于担保其业 绩承诺及减值补偿义务的履行，避免了有关风险敞口的加大。公司董监高在交易谈 判过程中始终坚持以公司和股东利益为首位，相关尽职调查工作完备、审慎，将相 关问题、相关风险提前考虑，争取了后续谈判的主动，有效维护了上市公司和全体 股东的利益。 （二）结合标的公司在本次交易前后的经营管理模式，以及公司对标的公司并表后 的人员及业务管理安排，说明公司是否有能力实现对瑞盛生物的有效管理并保证其 稳定发展 瑞盛生物本次交易前后，其公司治理的有关变化对比如下： |Col1|本次交易前|本次交易后| |---|---|---| |董事会|3 名，公司提名2 人，美伦公司提|3 名，均由公司提名| |Col1|名 1 人，董事长由公司提名人员 担任|Col3| |---|---|---| |总经理|美伦公司提名人员担任|公司提名人员担任| |财务总监|公司提名人员担任|公司提名人员担任| |财务部长|美伦公司提名人员担任|公司提名人员担任| 从上表可见，本次交易后美伦公司将全面退出对瑞盛生物的经营管理，仅作为 持有4%股份的小股东按照瑞盛生物《章程》规定来履行义务和享受权益。瑞盛生 物董事长、法定代表人由公司副总经理项小强先生担任，项小强先生于2009 年入职 瑞盛生物，从2012 年2 月起担任其副总经理主持工作，迄今已经16 年；财务总监 由公司财务副总监郭利苹女士担任，郭利苹女士2017 年入职瑞盛生物，迄今已经8 年；总经理崔杰勇先生2017 年入职瑞盛生物，2018 年开始担任总经理且主要分管 销售工作，迄今已经8 年。瑞盛生物销售模式稳定，一直以经销为主，分区域、大 区、总监三级管理模式，实施季度考核，市场销售团队规模近三年来始终保持在100 人左右，且平均司龄在4 年以上，整体稳定。其他核心管理人员包括：生产总监王 红刚先生2013 年入职，迄今已经12 年；质量总监任国华先生2016 年入职，迄今已 经9 年；首席技术官戚朦女士2020 年入职，迄今已经5 年；人事行政总监师小燕女 士2009 年入职，迄今已经16 年。由此可见，瑞盛生物销售团队稳定、整体管理团 队稳定，均系职业经理人队伍，与美伦公司及张政武先生均没有关联关系，不会因 为随着美伦公司的退出而出现核心人员变动的情况。本次交易完成后，公司基本可 以实现对瑞盛生物的完全控制，有利于公司将更多的资源向瑞盛生物进行倾斜和整 合，促使其进一步的发展。同时，公司在今年全面推行“海利生物数字化转型项目”， 上线用友YonSuite 企业数字化管理平台，建立集团化财务和生产供应经营数字化系 统，为更好实现对子公司的管理提供了技术支撑。因此，公司有能力实现对瑞盛生 物的有效管理并保证其稳定发展。 上海海利生物技术股份有限公司董事会

自计算机辅助药物发现与设计（Computer-Aided Drug Discovery & Design, CADD）诞生以来，这一领域长期依赖实验经验与数据驱动的统计模型。尤其人工智能迅速发展的当下，机器学习与深度学习算法被广泛应用训练AI模型，用于候选药物分子属性的预测与优化。然而，这类依托大规模数据训练的“黑箱”模型往往缺乏足够的透明度与可解释性，其泛化能力亦受限于数据本身的数量、质量、分布及训练集的偏差。与此形成对比的是，第一性原理强调回归本质——以基础物理定理与生物学机制为出发点，通过严格的计算与推理，以可解释的方式实现对分子结构与功能的关键属性实现量化计算。这一范式以可解释性与物理真实为核心，旨在推动药物发现与设计从经验与预测驱动，迈向基于物理原理与生物学机制的模块化计算与多目标优化。 本文以治疗性单克隆抗体为例，基于第一性原理与高性能计算平台，构建一套涵盖抗原-抗体亲和力、结合特异性、免疫原性、人源性、聚体形成等关键属性的计算框架。通过引入高维属性矩阵与优化搜索算法，该框架旨在推动药物发现与设计范式向更具可解释性与可搜索性的方向演进，为治疗性单克隆抗体及相关生物大分子的理性设计提供一个基于第一性原理的计算框架。同时，该框架所生成的矩阵化数据可直接用于未来AI模型的训练，支持非统一、非端到端、模块化的基于AI算法的分子属性预测模型构建，提高药物发现与设计精准度与效率，加速精准药物发现与设计成为现实。 一、当前AI驱动药物发现与设计面临的挑战 当前主流计算机辅助药物发现与设计（CADD），尤其是人工智能驱动的药物发现与设计（AI-driven Drug Discovery & Design,AIDD），主要依赖基于大量历史数据训练的统计模型、机器学习与深度学习算法。首先，AIDD高度依赖大规模、高质量的标注数据，其性能与可靠性直接受数据数量、质量、分布与样本覆盖范围的制约。其次，目前的AI算法尚未解决时空维度的物理规则对齐以及基于物理规则的推理，同时依然可能产生幻觉。此外，AI模型往往属于典型的“黑箱”系统，难以解释预测背后的具体机理，缺乏透明度与可解释性，模型预测结果在很大程度上依赖已有经验，泛化能力有限，对新分子结构或未知体系的适应性较差。更为重要的问题在于，这些方法缺乏明确的物理规则与生物学机制支撑，设计过程更多依赖经验规律与统计相关性，而非源于基于物理规则的计算。尽管数据驱动方法在效率与广度上表现突出，但缺乏从基础规律出发的设计逻辑，难以确保结果的可解释性与可泛化性。因此，药物发现与设计有必要经历一次范式转移：从经验与预测驱动到基于物理原理与生物机制的关键参数计算与多目标优化，回归第一性原理，实现可解释、可泛化、可搜索的药物发现与设计。 第一性原理是一种方法论：从最基础、最本质的事实或规律出发，通过严格推理构建新认知体系，强调回归事物本质，摒弃经验主义的假设与间接推断，直接基于最基本的物理、化学与生物学定律，建立逻辑自洽且可验证的推理体系。在科学与工程领域，基于第一性原理的研究意味着不依赖历史经验或“黑箱”模型，不依赖经验数据的统计拟合，而是通过基本规律、逻辑推理与精确计算，获得可解释、可泛化的数据。 基于第一性原理的药物发现与设计范式，其核心在于实现“可解释性”、“可搜索性”与“可泛化性”的统一：以物理、化学与生物学基本定律为支撑，结合结构生物学、计算化学与免疫生物信息学等精确可验证的建模方法，聚焦关键参数，对分子结构、能量分布及相互作用特征进行模块化逐层计算，摆脱经验拟合与数据驱动的不确定性与偏差。在此基础上，“可搜索性”意味着将药物发现与设计形式化为多目标优化与多参数平衡的计算问题，通过构建高维属性矩阵与搜索算法，在庞大的分子空间中高效定位最优候选分子，在干湿闭环、持续迭代的基础上，加速有效性、安全性与可及性的协同优化。 二、基于第一性原理的药物发现与设计——以治疗性单克隆抗体为例 如前所述，基于第一性原理的药物发现与设计旨在推动药物研发从经验驱动、黑箱预测向透明、可解释、可搜索的计算框架转变。以治疗性单克隆抗体为例，这一范式从外延上涵盖结构建模、能量计算、免疫原性评估等多维度属性的计算与优化，通过计算建模与搜索算法，实现候选药物发现与设计方案的高效筛选与迭代优化。基于第一性原理的药物发现与设计范式转移的核心在于构建基于数学模型的系统计算框架，即以y=f(x)形式实现药物候选单抗分子关键属性的全面计算与搜索化设计。其中，输入变量x表示抗体序列，输出变量y对应候选单抗分子的关键属性，包括但不限于：与靶标的结合亲和力与特异性、结构稳定性、溶解性、聚集性、免疫原性、人源性、翻译后修饰、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、产量及纯化工艺复杂度等。通过这一函数形式，可以系统地建立分子序列与功能属性间的映射关系，实现关键参数可搜索的药物发现与设计，类似读者去图书馆寻找一本书，需要提供书名、作者、出版社、出版年份等关键参数。 目前，已有多种成熟工具可用于支持这些关键属性的计算。在生物物理层面，借助 Rosetta等结构相关软件以及分子动力学（Molecular Dynamics,MD）模拟和理化性质计算，可为蛋白质（包括抗原、抗体及其复合体）进行结构建模、结构稳定性分析及结合亲和力等核心参数的计算。以Rosetta为例，其可计算总计55个基于结构的参数，涵盖蛋白质突变效应预测的关键维度，包括整体能量评分、分子间相互作用能、结构稳定性、表面特征、进化保守性，以及突变对蛋白稳定性与结合亲和力的影响。同时，它还考虑局部环境变化，如氢键与盐桥数量、柔性变化与电荷分布差异，全面反映了蛋白质的结构、动力学与功能特征，从而支持对突变效应的高维分析与预测。在免疫原性与人源性评估方面，依托免疫生物信息学工具如NetMHCIIpan、IEDB、IgBLAST和IMGT，对T细胞与B细胞表位、免疫排斥风险及人源化程度进行多维量化分析、定位，为抗体优化与免疫安全性评估提供支持。 现实中，实现药物发现与设计的“可搜索化”需在庞大的序列空间中进行有效约束与优化。例如，可聚焦特定功能域或关键变异位点，以缩小搜索范围、提高搜索效率。随后，通过实验验证与模型更新构建计算—实验闭环，不断提升预测准确性与设计实用性。由此，药物发现过程得以从静态预测迈向动态优化，在基于第一性原理的计算框架中实现系统化、可追溯与自进化的理性设计。 三、非统一、非端到端、模块化的基于第一性原理的候选药物分子关键属性计算框架 基于当前先进的计算工具和机器学习技术，构建一个涵盖生物物理、免疫原性与人源性等多属性的端到端映射模型，将药物发现与设计问题转化为搜索问题，理论上是可行的。然而，实际应用中仍面临多数据融合、计算效率和生物复杂性等挑战。多尺度、多模态数据的标准化与集成尚需突破，高精度结构预测与动力学模拟的计算成本高昂，而模型在处理新颖分子序列时的泛化能力亦有限。因此，药物发现与设计需要从“统一端到端”转向“非统一、模块化”的计算框架。该框架基于第一性原理，针对关键属性（如稳定性、亲和力、免疫原性等）独立计算，实现可解释、可泛化、可搜索的药物发现与设计体系。这一体系的核心目标并非构建单一的端到端模型，而是通过聚焦关键属性的模块化计算，实现多参数优化、多参数平衡的药物发现与设计。 在这一框架下，现有工具如AlphaFold与Rosetta可用于结构预测与能量计算，而免疫原性则依赖NetMHCIIpan、IEDB、IMGT等免疫信息学工具。其他如聚集性、溶解性等属性亦可通过物理化学计算方法获得。实际中，研究者多采用“计算+预测”混合策略，以在准确性与效率之间取得平衡。目前，免疫原性预测仍是其中最具挑战性的环节。Rosetta虽能提供高质量结构与能量参数，但缺乏免疫原性预测模块。免疫原性涉及抗原呈递与个体免疫背景等复杂生物过程，仅凭能量信息难以全面捕捉。因此，将Rosetta的结构与能量信息与免疫生物信息学预测结果（如NetMHCIIpan、IEDB等）相结合，可能是提升单抗免疫原性评估准确性的有效途径之一。 四、针对特定管线的药物发现与设计的多参数优化——技术与计算可行性分析 从全局视角看，抗体序列空间随着序列长度的增加呈指数级扩展，几乎不可穷尽。然而，当研究聚焦于特定研发管线时，序列空间可被有效限定，从而具备计算可行性。对于单克隆抗体而言，关键突变通常集中在互补决定区（CDR）环，尤其CDR-H3区域，而框架区则相对稳定。这种结构性限制使得候选序列的变异组合通常处于103至106数量级，现有硬件资源（比如超算、GPU芯片）可以覆盖，从而使局部序列空间的多参数计算成为可能。 在工具与方法层面，当前已有多种成熟的计算平台支持这一局部空间的高效评估。结构预测方面，Rosetta与AlphaFold-Multimer能够快速生成突变体的高精度三维结构模型；能量计算工具如Rosetta ΔΔG与FoldX可评估突变对结构稳定性与能量平衡的影响；分子间相互作用与结合亲和力预测可借助RosettaDock、HADDOCK或 MM/PBSA实现自由能估算；而在免疫原性与人源性分析中，NetMHCIIpan、IEDB、Humab与AbCheck等工具则用于定量预测突变对免疫表位暴露与潜在免疫排斥风险的影响。通过多工具协同使用，可以形成一套涵盖结构生物物理属性与免疫学特征的模块化关键属性计算框架，用于基于第一性原理的治疗性单抗发现与设计。 基于上述计算结果，可进一步构建多维属性矩阵，将候选序列的结构稳定性、结合亲和力、免疫原性、人源性等关键参数进行系统集成，从而将药物发现与设计问题形式化为多目标优化搜索问题。通过加权函数迭代，可在有限且可控的序列空间内高效搜索最优候选分子，实现药物发现过程中不同目标（如有效性、安全性、可开发性）之间的最优平衡。这一以局部序列空间约束为核心的计算策略，不仅显著降低了计算复杂度，也为结构生物学、计算化学与免疫信息学的交叉融合奠定了坚实基础，加速基于第一性原理的药物发现与设计向精准化与高效化迈进。 以抗原–抗体结合亲和力为例（参考链接二），2024年的一篇预印本提出了一种基于计算方法的高通量合成数据生产流程，用于复合体结构建模及基于物理规则的分子间结合亲和力（Kd）计算。该流程建立在我国“太湖”超算平台上，以Modeller为核心进行不依赖分子对接的复合体结构建模，结合PRODIGY软件进行基于结构生物物理学的结合能计算，高通量、自动化地模拟蛋白质–配体、抗体–抗原等相互作用界面，实现对Kd值的高通量计算。这一流程所生成的复合体结构与分子间结合亲和力数据可用于虚拟筛选与抗体序列优化，同时，也可作为未来的AI模型训练的合成数据源之一。 五、基于多参数优化的可搜索的单抗药物发现与设计——以Rosetta为例 以Rosetta为例，其可计算总计55个基于结构的参数。由此，以“55 × n”数据矩阵的形式，可以涵盖蛋白质突变效应预测的多个关键属性。这里，n代表候选单抗序列的数量（103至106），每个序列用xᵢ表示，而55对应每个序列的属性数量，包括Rosetta能量项、免疫原性、人源性、聚集性等多个具有物理或生物学意义的特征，每个特征记作fⱼ。对每个分子xᵢ，计算出的55个属性值形成一个特征向量f(xᵢ)= [f₁(xᵢ),f₂(xᵢ),...,f₅₅(xᵢ)]，进而对于n个候选序列，构成一个n行55列的二维数据矩阵，如果引入一定时间段的分子动力学（MD）模拟，则可以进一步扩展时间维度。 这一数据矩阵对于药物发现与设计的意义在于：矩阵的每一行对应一个候选分子的关键属性画像，反映其稳定性、亲和力、免疫原性等多维度特征；每一列则代表一个独立且具备特定生物物理属性的候选单抗序列。这样的矩阵不仅便于进行多目标优化搜索，比如在稳定性、亲和力和免疫原性之间寻找多参数平衡。在为具体管线项目提供参考的同时，同时也一个基于第一性原理的合成数据生产过程，作为未来训练机器学习模型的部分输入。 从技术层面看，聚焦某一特定研发管线，n通常介于数千到十万之间，这在现代高性能计算平台上是可管理的，特别是其矩阵式数据结构尤其适合GPU芯片进行高效的运算、处理。因此，回归第一性原理，将药物发现与设计过程转化为一个基于数据矩阵的计算-搜索框架，不仅可解释、具备科学合理性，也具备现实可操作性。 六、基于第一性原理的药物发现与设计——未来依然面临的挑战 与传统CADD与AIDD一样，基于第一性原理的药物发现与设计也面临计算资源供应和效率瓶颈的限制。本文提出的治疗性单抗发现与设计框架，虽然聚焦关键属性，其涉及的高精度结构预测、分子动力学模拟及能量计算计算量庞大，计算时间和硬件（尤其是GPU）资源消耗极高。虽然GPU和分布式计算技术发展迅速，但算法优化和资源高效利用仍是实现大规模高通量计算的限速步骤。其次，虽然非统一、非端到端的模块化计算框架不需要多尺度、多模态数据的高效整合，在免疫原性领域，生物过程的复杂多样性和个体差异使得聚焦免疫原性的单一计算框架可能难以完全捕捉免疫安全性风险，需要结合实验数据和先进的生物信息学工具，持续迭代完善免疫风险评估体系。此外，基于第一性原理的药物发现与涉及虽减少了对经验数据的依赖，其实施过程一样会涉及数据安全、隐私保护与合规风险等领域的挑战。 七、结语 本文以治疗性单克隆抗体为例，基于第一性原理，提出一个候选药物关键属性计算框架，旨在推动药物发现与设计向基于物理规则与生物学机制、可解释、可泛化、可搜索的范式演进。这一范式不同于AI驱动的“黑箱”预测，强调可解释性和关键属性计算，旨在构建一个模块化的多维计算框架，推动药物研发从经验驱动、数据驱动向第一性原理驱动的范式转变，为具体管线提供分子设计参考的同时，也为未来的AI模型训练积累矩阵格式、可以直接被AI算法处理的数据，用于训练非统一、非端到端、模块化的基于AI算法的分子属性预测模型，从而提升精准药物发现与设计的成功率、效率与降低成本，加速精准药物发现与设计成为现实。 参考链接/文件： 1.https://www.preprints.org/manuscript/202208.0213 2.https://www.preprints.org/manuscript/202405.1739 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。