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有着“魔法子弹”之称的ADC，近年来在肿瘤治疗中展现出显著潜力，同时市场规模以及产品数量均逐年增长。当前全球已有19款ADC产品获批上市，其市场规模预计在2030年，将达到 647 亿美元。
但繁荣之下，亦有隐忧。ADC产品的肿瘤异质性和耐药性问题，成为亟待解决的挑战。所谓肿瘤异质性即指肿瘤内部或不同患者间可能存在多重细胞亚群，使得部分肿瘤细胞可能对ADC药物不敏感，临床研究显示，现有ADC产品的客观缓解率（ORR）普遍低于50%。耐药性主要是由于主流微管抑制剂等细胞毒性药物作用机制单一，使得肿瘤细胞易产生耐药性，直接影响ADC的整体疗效。为了克服肿瘤异质性与耐药性，双载荷ADC应运而生。
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双载荷ADC的发展历程
所谓双载荷ADC（dual-payload ADC），即在同一抗体上偶联两种相同或不同机制的有效载荷（payload），或同一种载荷的两种不同连接子（Linker），通过精确调控总药物抗体比（DAR）等，形成多维度、协同化的肿瘤杀伤策略，从而克服传统 ADC 依赖单一载荷的局限性，延缓甚至抑制肿瘤异质性与耐药问题，甚至实现适应症拓展等目的。
与传统单载荷ADC相比，双载荷ADC从理论上来说，具有如下优势：（1）可以同时靶向多个肿瘤相关通路，或对同一通路的不同节点进行联合打击，从而降低耐药发生率，提升肿瘤杀伤效率。（2）双载荷ADC的部分载荷可靶向肿瘤相关成纤维细胞或免疫抑制细胞，以此重塑肿瘤微环境，增强旁观者效应，提高整体疗效。（3）双载荷ADC通过抗体靶向递送，减少全身暴露；同时通过DAR与释放时序的精细调节，可以达到剂量优化、降低毒性，并可发挥协同增效作用。
双载荷ADC的发展历史并不长。其概念是由Matthew R. Levengood等在2017年首次提出。Levengood等制备的ADC，在含有正交保护的半胱氨酸残基的短肽连接体上，偶联两种不同微管蛋白聚合抑制剂（MMAE和MMAF），DAR为16（8+8）。他们的 ADC将MMAE和MMAF与CD30抗体偶联，发挥互补的抗癌活性，并在单药耐药的间变性大细胞淋巴瘤异种移植模型中表现出显著的治疗效果。这让市场第一次对于双载荷ADC有了基本概念。
2018年，Kumar等人报道了第二个双载荷ADC，它由MMAE和吡咯并二氮杂卓（PBD）二聚体构成。利用三功能Linker将两种药物偶联到抗体上的相同位点。这种策略在表达HER2的MDA-MB-453细胞中显示出明显的体外抗肿瘤效果。
2021年，Kyoji Tsuchikama等开发的双载荷ADC，通过点击化学生成均一ADC，DAR组合可灵活调整为2+2，4+2和2+4。其中，DAR为4+2的MMAE/MMAF双有效载荷ADC在治疗剂量下显示出特异性的HER2细胞杀伤能力、理想的药代动力学特性、最小的炎症反应和边际毒性。
经过几年发展，虽然目前全球尚无双载荷ADC获批上市，但在研究者的不断努力下，双载荷ADC取得了不少进展，海内外已有多家药企布局该赛道。
海内外药企布局概况
双载荷ADC站在“巨人”的肩膀上，已展现出极大的研发热度。据ApexOnco等公开数据显示，目前全球已有超过20家药企公布了其在双载荷ADC领域的布局情况。
全球部分在研双载荷ADC
（根据Nature、ApexOnco数据库等公开资料整理）
中国药企作为ADC研发主力军，在双载荷ADC赛道上依然少不了中国药企身影。目前，以成都康弘药业、信达生物、杭州多禧、上海亲合力等为新锐代表。
康弘药业的KH815是全球首个进临床的双载荷ADC，该产品靶向TROP2，同时搭载TOP1抑制剂和RNA聚合酶Ⅱ抑制剂，通过半胱氨酸和糖苷抗体偶联技术实现了平均DAR约为7.5（4+3.5）。KH815的双重作用机制能够同时抑制RNA合成并诱导DNA双链断裂，从而在体外和体内异种移植小鼠模型中，与其它TOP1i-TROP2靶向ADC相比，在等效甚至更低剂量下展现出了更强的抗肿瘤活性，并且证明了KH815具有克服TOP1i-ADC耐药的潜力。目前，KH815正在中国、澳洲开展I期多中心临床试验。
除KH815外，康弘药业还布局了靶向HER3的双载荷ADC—KHN922，正朝着平台化ADC迈进。
信达生物的IBI3020是一款全球首创靶向CEACAM5（癌胚抗原相关细胞粘附分子5）的双载荷ADC，基于公司自研ADC平台DuetTx产出。在临床前研究中，IBI3020在多种荷瘤模型中展现出了良好抗肿瘤活性，并具有旁观者杀伤效应；同时安全性特征良好，目前正在国内开展I期临床研究。
杭州多禧生物的DXC018靶向HER2双表位，搭载TOP1抑制剂和抗代谢抑制剂，临床前试验表明，DXC018能够以高亲和力结合HER2结构域II和IV，从而确保其靶向特异性和治疗有效性。
上海亲合力生物利用其开发的肿瘤微环境激活（TMEA）平台开发了多款双载荷ADC。在今年AACR上，上海亲合力生物展示了利用该平台开发的双载荷ADC：IMD526（HER2）、IMD2126（PD-L1）和IMD2113（EGFR/TROP2）的临床前数据：在各种荷瘤模型中，这些双载荷ADC均表现出显著的剂量依赖性抗肿瘤活性，并能够诱导肿瘤完全消退，且无明显毒性。
除了国内药企，海外也有Araris、Sutro、CrossBridge Bio、BrickBio等Biotech已经披露了相关管线布局。其中CrossBridge Bio已在双载荷ADC赛道上布局了4条管线，目前仅披露了研发进度最快的靶向TROP2的双载荷ADC——CB-120。去年11月，公司完成了1000万美元的私募融资，用于推进双载荷ADC的研发。
Araris Biotech开发了创新型连接子偶联平台AraLinQ，该平台无需对抗体改造，即可在抗体的特定氨基酸上连接载荷，进而通过高效的一步反应将多个协同载荷偶联到单一抗体上。除了双载荷ADC，Araris还开发了一个靶向Nectin-4的三载荷ADC，该产品采用了两种不同的TOP1抑制剂加MMAE的组合，值得期待。
基于Araris Biotech优秀的技术平台，今年1月，罗氏控股的中外制药与Araris Biotech达成一项总额7.8亿美元的合作，将共同开发多载荷ADC。今年3月，大冢制药旗下大鹏制药与Araris Biotech达成最终协议，大鹏制药将以11.4亿美元完全收购 Araris Biotech，充分认可了其技术平台的价值。
双载荷ADC的局限
双载荷ADC虽然临床前在某些肿瘤中表现出更好的抗肿瘤效果，但仍有许多阻碍。双载荷ADC通过在一种抗体上偶联两种或多种不同载荷或同一载荷的两种不同Linker，两种生物活性分子因作用机制不同、生物活性各异、药代性质差别，其起效剂量、毒性剂量均有不同，如何对抗体、连接子及有效载荷进行协同优化，以平衡疗效和安全性，是一个高壁垒难题。
另外，双载荷ADC可能需要多步偶联和纯化步骤，在CMC稳定性、质量标准设定、双毒素偶联的均一性控制等方面，均面临更高监管门槛。
总之，双载荷ADC不仅是“1+1大于2”的简单叠加，而是不同载荷的协同作战、治疗窗口的优化等。未来开发方向上，新载荷的探索将是一个重要方向，目前大多数选择的是机制已经较为成熟的微管抑制剂和DNA抑制剂，未来可以探索免疫调节剂（如STING/TLR7/TLR8激动剂等）、DDR抑制剂（如ATR抑制剂）等新载荷的应用。双载荷ADC作为ADC领域新秀，目前虽仍在负重前行，但其爆发趋势已不可挡。
主要Ref：
1.https://www.nature.com/articles/d41573-025-00121-y.
2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3098.
3.Homogeneous antibody-drug conjugates with dual payloads: potential, methods and considerations.
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来源：CPHI制药在线
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