The purpose of this study is to assess the safety and tolerability of DS-1055a in participants with relapsed or refractory locally advanced or metastatic solid tumors for which no standard treatment is available.

开始日期2020-10-09

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

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2021-07-23·International Immunology3区 · 医学

Novel anti-GARP antibody DS-1055a augments anti-tumor immunity by depleting highly suppressive GARP+ regulatory T cells

3区 · 医学

Article

作者: Tuettenberg, Andrea ; Sugiyama, Daisuke ; Hata, Masato ; Hayashi, Shinko ; Satoh, Kazuki ; Nishikawa, Hiroyoshi ; Hirahara, Kazuki ; Agatsuma, Toshinori ; Ishida, Saori ; Sato, Takahiko ; Jonuleit, Helmut ; Kozuma, Shiho ; Wakita, Kenichi ; Fujimaki, Kaori ; Maruyama, Shoichi ; Amano, Masato ; Okamoto, Atsushi ; Wada, Teiji ; Watanabe, Ichiro ; Lim, Kyungtaek ; Kobayashi, Yoichi ; Tanemura, Atsushi ; Miyamoto, Megumi ; Kadokura, Michinori

AbstractRegulatory T (Treg) cells, which are essential for maintaining self-tolerance, inhibit anti-tumor immunity, consequently hindering protective cancer immunosurveillance, and hampering effective anti-tumor immune responses in tumor-bearing hosts. Here, we show that depletion of Treg cells via targeting glycoprotein A repetitions predominant (GARP) induces effective anti-tumor immune responses. GARP was specifically expressed by highly suppressive Treg cells in the tumor microenvironment (TME) of multiple cancer types in humans. In the periphery, GARP was selectively induced in Treg cells, but not in effector T cells, by polyclonal stimulation. DS-1055a, a novel afucosylated anti-human GARP monoclonal antibody, efficiently depleted GARP+ Treg cells, leading to the activation of effector T cells. Moreover, DS-1055a decreased FoxP3+CD4+ T cells in the TME and exhibited remarkable anti-tumor activity in humanized mice bearing HT-29 tumors. We propose that DS-1055a is a new Treg-cell-targeted cancer immunotherapy agent with augmentation of anti-tumor immunity.

项与 DS-1055 相关的新闻（医药）

2024-04-20

·CPHI制药在线

GARP/TGFβ1：肿瘤治疗潜力靶点，或成PD-1/L1新搭档

关注并星标CPHI制药在线日前，艾伯维「Livmoniplimab 注射液」在国内获得临床试验默示许可，用于治疗肝细胞癌。 Livmoniplimab(ABBV-151/ARGX-115)一款人源化抗GARP(LRRC32)/TGFβ1单抗，最早由Argenx公司与比利时天主教鲁汶大学Duve研究所合作开发，其利用Argenx特有的SIMPLE Antibody技术平台，通过以GARP为靶点，阻止抑制免疫系统攻击恶性肿瘤细胞的转化生长因子-β（TGF-β）的产生。 2016年4月，艾伯维与Argenx公司就Livmoniplimab达成合作协议，交易总额6.85亿美元。2018年8月，艾伯维获得该药的独家许可。目前，Livmoniplimab被开发联合PD-1抑制剂Budigalimab治疗肝细胞癌、NSCLC等晚期/进展性实体瘤，其中Livmoniplimab+Budigalimab+化疗治疗NSCLC的临床试验已进入3期阶段。关于GARP/TGF-β1及其靶点进展 GARP（糖蛋白A主导重复序列）是Lrrc32基因编码的一个分子量为72 kDa的I型跨膜蛋白，由662个氨基酸组成。GARP是潜伏性转化生长因子-β1（LTGF-β1）的对接受体，在调节性T淋巴细胞（Tregs）、活化的B细胞和血小板上大量表达。而且，研究发现许多预后不良的癌症都出现GARP表达增加。 GARP是TGF-β1表达和激活的关键调节因子，其通过与LTGF-β1结合，将LTGF-β1集中在细胞表面并增强其活性。在细胞表面，GARP与LTGF-β1复合物与整合素（αVβ6和αVβ8）结合，释放活性TGF-β1。而TGF-β1是一种多效性细胞因子，在细胞增殖、发育、凋亡、纤维化、血管生成、伤口愈合和癌症等生物学过程中发挥重要作用。 GARP/TGF-β1是Treg细胞具有免疫抑制功能的核心机理之一。研究发现，GARP通过调节固有和适应性免疫系统支持TGF-β1驱动的癌细胞生长和扩散，并有利于肿瘤免疫逃避。活性TGF-β1通过直接抑制CD8+细胞毒性T细胞（CTL）的克隆扩增和细胞毒性，损害适应性抗肿瘤免疫。 GARP/TGF-β1被认为是肿瘤治疗的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已有几款药物进入临床试验阶段，详见下表。整体来看，在研GARP/TGF-β1靶向药相对较少，且大多处于早期临床，此外，BMS、先声药业在该领域也有布局，但相关药物处于临床前阶段。资料来源：公开资料具体品种上，第一三共的DS-1055a是一种具有增强 ADCC 活性的人源化抗GARP单抗，其通过消耗活化的GARP阳性Treg 细胞显示增强的抗肿瘤免疫力，目前正在实体瘤患者中开展1期临床试验。济民可信的JYB1907是其自主研发的一款GARP/TGF-β1靶向重组人源化单抗，通过特异性结合GARP/TGF-β1，阻断GARP介导的TGF-β1的释放，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制效应，提高抗肿瘤免疫应答。临床前研究显示JYB1907具有良好的安全性和有效性：在多种人肿瘤细胞PBMC人源化肿瘤动物模型中，JYB1907表现出不同程度的肿瘤生长抑制作用，其中在ZR-75-1人乳腺癌模型中可观察到超过一半比例的小鼠肿瘤完全消退。此外，JYB1907联合抗PD-L1抗体在A375人黑色素瘤模型中诱导了部分小鼠的肿瘤完全消退，显著优于抗PD-L1抗体单用的抑瘤效果。2023年1月，JYB1907在美国获批临床，2023年6月在国内获批临床。 HLX60是复星医药自主研发的创新型抗GARP单抗，通过与GARP结合，特异性阻断GARP介导的TGF-β1的释放，从而解除TGF-β1形成的免疫抑制，提高抗肿瘤免疫应答。而且，HLX60还可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用清除GARP阳性肿瘤细胞和Tregs等免疫抑制性细胞，从而发挥抗肿瘤作用。临床前研究结果显示：HLX60与斯鲁利单抗(PD-1单抗)联用的抗肿瘤效果明显优于斯鲁利单抗或HLX60的单药治疗效果。2022年8月，该药联合斯鲁利单抗治疗晚期/转移性实体瘤的1期临床试验在澳大利亚获批开展。2022年10月，该药在国内获批临床，用于治疗实体瘤和淋巴瘤。总结整体来看，GARP/TGF-β1赛道处于早期研发阶段，但其潜力不可小觑。2020年Nature上发表的标题为《选择性抑制GARP表达的Tregs产生的TGF-β1克服了癌症患者对PD-1/PD-L1阻断的耐药性》的文章表明，抗GARP-TGF-β1单抗可以作为一种免疫疗法，通过选择性阻断Treg产生TGF-β1诱导肿瘤消退。目前，GARP靶向药除被开发作为单药疗法，还有望成为PD-1/PD-L1单药的新搭档。【智药研习社近期会议预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期临床1期临床结果抗体药物偶联物临床终止

2023-06-16

·美通社

济民可信GARP/ TGF-β1单抗创新药临床试验获批

上海 2023年6月16日 /美通社/ -- 济民可信集团宣布，旗下子公司上海济煜医药科技有限公司（以下简称"上海济煜"）自主研发的注射用JYB1907已获国家药品监督管理局批准，开展用于晚期恶性实体瘤治疗的临床试验。 JYB1907是上海济煜大分子创新研究院自主研发的靶向GARP/ TGF-β1重组人源化单克隆抗体创新药，拥有自主知识产权，属生物制品1类新药，拟用于治疗局部晚期或转移性实体瘤，具有优良的成药性和临床治疗潜力，此前已于2022年12月17日获得美国FDA临床试验许可，这是国内率先在美国申报获批临床的GARP/ TGF-β1单克隆抗体药物。糖蛋白A主导重复序列（glycoprotein-A repetitions predominant，GARP）是潜伏转化生长因子β1（LTGF-β1）的I型跨膜细胞表面对接受体，在活化的调节性T细胞（Tregs）和血小板上大量表达。GAPR能够介导转化生长因子-β1（TGF-β1）的释放，在肿瘤内部，TGF-βs，尤其是TGF-β1，会刺激基质细胞增生、新血管形成、癌细胞转移及抑制免疫细胞浸润 [1][2]。新研究发现，TGF-β是免疫检查点抑制剂在肿瘤微环境中耐药的主要原因。基于此，GARP/TGF-β1是Treg细胞具有免疫抑制功能的核心机理之一。抑制肿瘤微环境Treg细胞表面GARP释放TGF-β1功能，是此靶点主要的成药机制, 也是精准免疫肿瘤治疗寄与厚望的潜力靶点 [3] 。 JYB1907通过特异性结合GARP/ TGF-β1，阻断GARP介导的TGF-β1的释放，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制效应，提高抗肿瘤免疫应答，临床前研究结果显示出良好的安全性和有效性。在多种人肿瘤细胞PBMC人源化肿瘤动物模型中，JYB1907均表现出不同程度的肿瘤生长抑制作用，其中在ZR-75-1人乳腺癌模型中可观察到超过一半比例的小鼠肿瘤完全消退。JYB1907与PD-L1抗体联用，在A375人黑色素瘤模型中诱导了部分小鼠肿瘤完全消退，显著优于PD-L1抗体单用的抑瘤效果，显示出联合用药具有药效增强作用。未来，济民可信计划快速推进该药物临床I期试验，早日为患者带来福音。参考文献： [1] Metelli, Alessandra et al. "Immunoregulatory functions and the therapeutic implications of GARP-TGF-β in inflammation and cancer." Journal of hematology & oncology. 2018, 11(1): 24 [2] Satoh, Kazuki et al. "Novel anti-GARP antibody DS-1055a augments anti-tumor immunity by depleting highly suppressive GARP+ regulatory T cells." International immunology. 2021, 33(8): 435-446. [3] Cuende, Julia, et al. "Monoclonal antibodies against GARP/TGF-β1 complexes inhibit the immunosuppressive activity of human regulatory T cells in vivo." Science translational medicine. 2015, 7(284): 284ra56. 关于上海济煜医药科技有限公司上海济煜医药科技有限公司是济民可信集团全资子公司，致力于成为具有全球影响力的药物研发中心，其研发管线涵盖生物大分子创新药、化学小分子创新药、创新中药、复杂仿制及高端制剂。关于济民可信集团济民可信集团创建于1999年，总部位于中国南昌，主要产品管线为肾病、肿瘤、心脑血管、呼吸抗感染、疼痛五大领域，致力于为患者提供高质量的药品和创新医药解决方案。作为中国领先的大型现代制药集团之一，济民可信集团已连续多年位列中国医药工业百强前十。更多信息请访问： www.jemincare.com 或联系： PR@jemincare.com

临床1期临床申请申请上市

100 项与 DS-1055 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期癌症	临床1期	加拿大	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2020-10-09
晚期癌症	临床1期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2020-10-09
晚期癌症	临床1期	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2020-10-09
转移性实体瘤	临床1期	加拿大	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2020-10-09
转移性实体瘤	临床1期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2020-10-09
转移性实体瘤	临床1期	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2020-10-09