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DOI：10.1038/s41422-025-01139-y 2025年7月4日，由北京大学的熊亮、徐颖和高昭娅作为共同第一作者主导完成，通讯作者为北京大学医学部的古槿、邓宏魁和曲茂龙研究员的一项研究《A patient-derived organoid model captures fetal-like plasticity in colorectal cancer》发表在Cell Research，本研究团队汇聚了基础医学、胃肠外科、肿瘤学、生物信息学等多个领域的专家，体现了深厚的多学科交叉研究背景。 本研究的核心思想正是通过化学小分子替代不稳定的蛋白因子，构建一个全新的、化学限定的结直肠癌系统，以稳定地捕捉和研究结直肠癌中最具侵袭性的胎儿样可塑性状态。 为此，纪念斯隆-凯特琳癌症中心结直肠外科的Chao Wu、Min Jung Kim及MD安德森癌症中心的J. Joshua Smith(通讯作者)为本研究成果撰写述评，发表于2025年8月29日的Cell Research，他们从临床实践与转化研究的双重角度，对熊亮等人开发的类器官新技术平台及其在结直肠癌胎儿样可塑性研究中的价值进行了专业解读与展望。 下面，我们就为读者解读这篇论文的重点内容： 背景简介：肿瘤可塑性与现有模型的局限 表型可塑性是驱动癌症进展、转移和治疗耐药的关键特征。在结直肠癌中，这种可塑性与胎儿样转录程序（Fetal-like Transcriptional Programs）的重新激活密切相关。这些在胚胎发育过程中活跃的基因表达模式，在肿瘤受到炎症、损伤或化疗等环境应激时重新出现，驱使癌细胞进入高度可塑的状态，获得再生和适应环境压力的能力。然而，对这些胎儿样状态在结直肠癌中作用机制的研究长期受制于体外模型的不足。传统的患者来源类器官培养体系最初旨在维持成人肠道上皮细胞，它们面临两大挑战： 1.因子不稳定：培养基中的关键蛋白因子不稳定且来自异源，难以在长期培养中维持精确的信号通路，导致胎儿样或耐药亚群逐渐丢失。 2.选择压力：传统条件倾向于优势克隆的扩增，引入了选择压力，限制了可塑性细胞状态的保持。 1 本研究的主要发现与结论： 开发了革命性的类器官培养系统（CiPDOs）：针对传统患者来源类器官无法长期维持肿瘤细胞“胎儿样可塑性”这一关键局限，研究团队成功构建了一种化学成分明确的培养系统（4C系统，含EGF, CHIR99021, LDN-214117和FGF2）。该系统能够实现结肠癌细胞的长期扩增，并稳定保留其在高级别肿瘤中特有的胎儿样转录特征。 定义并验证了关键的“癌胎状态（OnFS）”：通过整合泛癌种单细胞图谱与胎儿肠道基因特征，本研究鉴定出一个由28个基因构成的OnFS特征。该状态在晚期（III/IV期）、发生淋巴结转移及治疗耐受的结直肠癌患者中显著富集，并与患者的不良预后密切相关。OnFS细胞表现出上皮-间质可塑性增强、侵袭和转移能力提升以及对标准化疗放疗的抵抗性。 揭示了核心的调控信号轴（FGF2-AP-1）：机制研究表明，OnFS的维持依赖于一条此前未被充分认识的FGF2-AP-1信号轴。其中，转录因子AP-1（特别是JUND和FOS）是维持OnFS及相关恶性表型所必需的。抑制该轴可有效削弱OnFS特征，并降低癌细胞的侵袭性和耐药性。 功能表型重现：模型稳定地重现了结直肠癌细胞的上皮-间充质可塑性增强、侵袭性增强和对一线放化疗的持续耐药等恶性特征。 2 文章重点： 致癌-胎儿状态（OnFS）的临床意义与机制驱动 图1：化学限定培养系统在患者来源结直肠癌类器官模型中实现胎儿样可塑性的长期维持 OnFS的鉴定与预后价值 由于已发表的胎儿基因签名在CRC中应用有限，本研究通过整合泛癌数据和胎儿肠道基因集，鉴定出一个新的、更具临床相关性的28基因OnFS签名。 富集标记物：OnFS细胞富集表达MSLN、TROP2和ANXA1等胎儿相关基因。 临床关联：OnFS评分的升高，与CRC的晚期临床分期III+IV、高组织学分级、以及对新辅助放化疗的无病理完全缓解反应显著相关。这有力地将OnFS状态确定为CRC不良预后和治疗抵抗的可靠生物标志物。 本研究成功开发了一种创新的化学限定患者来源结直肠癌类器官平台，解决了传统体系难以长期维持胎儿样可塑性状态的瓶颈。通过这一平台，研究人员不仅鉴定出一种具有高度临床相关性的致癌-胎儿状态，更重要的是，明确了其背后的信号轴调控机制。 值得注意的是，CiPDOs可以在不同基因型（如KRAS、TP53、BRAF突变）的患者样本中维持高度一致的OnFS相关表型，支持了肿瘤转移和耐药性主要源于非遗传性表型重编程的观点。 本研究突破性进展与意义： 技术突破：CiPDOs模型成功解决了癌症研究领域的一个长期挑战——如何在体外培养中真实地模拟并维持肿瘤细胞的动态可塑性状态。这为研究癌症进展、转移和耐药中最恶性的细胞亚群提供了强大的实验平台。 理论创新：本研究不仅发现了一个具有明确临床预后价值的OnFS，还将其与经典的干细胞程序区分开来，深化了学界对肿瘤细胞身份“可塑性”的理解，而非简单的“干细胞性”。 临床与转化价值：该研究揭示了FGF2-AP-1信号轴作为潜在的治疗靶点，为针对具有高度可塑性和耐药性的癌细胞亚群提供了新的干预思路。同时，OnFS特征本身有望发展成为预测结肠癌患者预后和治疗反应的生物标志物。 总之，这项工作通过一项创新的技术模型，揭示了驱动结肠癌恶性进展的核心细胞状态及其调控机制，为理解并最终攻克肿瘤的可塑性和治疗抵抗开辟了新的道路。 欢迎各位咨询——科途官方客服： 关于科途医学 科途医学是一家专注于类器官培养全流程产品、类器官建模服务、类器官疾病模型库建设、临床前药物发现、转化医学CRO服务的高科技公司，可提供类器官一站式解决方案。基于分泌蛋白质组学筛选技术，公司已经建立了40多种组织的类器官培养方法。产品包括EHSgel 基质胶、多种类器官培养基、类器官相关细胞因子、组织消化酶解液、类器官分离回收液、类器官冻存液等。我们致力于提供高质量、更可靠的类器官产品，助力客户科学研究的进展，欢迎您来电咨询。 使用科途医学类器官产品或模型发表的科研文献列表(部分) 订购及业务咨询：info@K2Oncology.com 技术服务咨询：TechSupport@k2oncology.com 联系电话：010-67889128，13371633638（微信同步），17778038351 网址：www.K2Oncology.com 地址： ●北京市北京经济技术开发区经海六路5号院东尚·E园10号楼1层109 ●浙江省湖州市红丰路1366号6幢10楼1001室   ●河北省廊坊市固安县新兴园肽谷生物医药加速器产业园1号楼A1-1-4室

Today’s deal is a good fit for Tokyo-based Kaken, which scooped up the Japan rights to another late-stage HAE asset in April.\n Kaken Pharmaceutical is paying $16 million upfront for the Japanese rights to Astria Therapeutics’ phase 3-stage hereditary angioedema (HAE) drug.Astria took the candidate, a monoclonal antibody inhibitor of plasma kallikrein called navenibart, into a late-stage study off the back of a phase 1b/2 trial last year that tied the drug to up to a 92% reduction in HAE attacks at six months.In return for the rights to develop and commercialize navenibart in its home territory of Japan, Kaken is handing over $16 million upfront, with potentially another $16 million to follow in commercialization and sales milestones. Astria could also be in line for tiered royalties on net sales and partial reimbursement for its phase 3 costs.“We are thrilled to partner with Kaken for the development and commercialization of navenibart in Japan, which advances our strategy to enable broad access to navenibart globally,” Astria CEO Jill Milne, Ph.D., said in an August 6 release.“In addition to our shared values that put patients first, Kaken brings strong relationships with the Japanese medical community that we believe will support both our phase 3 Alpha-Orbit trial as well as the potential commercialization of navenibart in the future,” Milne added.HAE is a genetic disease marked by low levels or dysfunction of the C1 inhibitor. Patients can be struck with bouts of severe swelling across the body, and attacks can be fatal if they impact the lungs.CSL’s HAE preventative treatment Andembry was approved in Japan earlier this year, before gaining the go-ahead from the FDA in June. It set up CSL to take on Takeda’s blockbuster Takhzyro and BioCryst Pharmaceuticals’ fast-rising Orladeyo in a competitive market to treat patients with the rare genetic condition.Today’s deal is a good fit for Tokyo-based Kaken, which scooped up the Japan rights to another late-stage HAE asset in April in the form of KalVista Pharmaceuticals’ sebetralstat. The drug was approved by the FDA last month under the brand name Ekterly.  Earlier in the year, Kaken also acquired the Japanese rights to develop Alumis’ late-stage tyrosine kinase 2 (TYK2) inhibitor as a dermatology treatment in Japan.Kaken already markets a variety of products in Japan, including hyaluronate sodium for osteoarthritis and Fiblast for skin ulcers. The company has also licensed a number of drugs from other companies, including seladelpar for primary biliary cholangitis from CymaBay Therapeutics and tildacerfont from Spruce Biosciences for congenital adrenal hyperplasia.“Our partnership with Astria for the development and commercialization of navenibart supports our strategy of providing therapies that address unmet medical needs in the Japanese community,” Kaken’s president, Hiroyuki Horiuchi, said in today’s release.“We believe that navenibart is a complementary fit with our HAE portfolio, providing patients in Japan with the potential for low-burden treatments to better manage their disease,” Horiuchi added.