在今年刚结束的 2024 年分子靶点和癌症治疗会议上(AACR-NCI-EORTC),BMS 旗下 Mirati 公布了 BMS-986504(MRTX1719) 首次人体试验的临床数据,该研究被大会选为 LBA 口头报告。
截图来源:大会官网
这是一项在晚期实体瘤纯合子 MTAP 缺失(MTAP-del)患者中的 I/II 期多重扩展队列研究结果,终点是安全性、药代动力学和临床活性。
截至 2024 年 5 月 15 日,共有 125 名患者入组(既往系统治疗 1 - 9),其中包括 36 名胰腺导管腺癌(PDAC)患者、24 名非小细胞肺癌(NSCLC)患者、10 名胆管癌(CCA)患者和 8 名间皮瘤(meso)患者。
中位随访时间 5.8 个月(95% CI 4.2-7.6),在多个剂量组中观察到抗肿瘤活性,最高至 800 mg 剂量组。在 107 名患者中整体 ORR 为 19.6%(21/107),其中包括多个肿瘤类型的患者,NSCLC 患者 ORR 为 30%(6/20)、PDAC 患者中 ORR 为 10%(3/30),间皮瘤患者中 ORR 为 42.9%(3/7),胆管癌患者中 ORR 为 22%(2/9)。所有患者的中位响应时间为 4.2 个月。
截图来源:Insight 数据库
在所有剂量组中,有 74% 的患者出现了治疗相关不良事件(TRAEs),其中 12% 的患者出现了≥3 级 TRAEs。最常见的 TRAEs(发生率≥10% 的患者)包括恶心、呕吐、疲劳、腹泻和食欲下降。
严重的 TRAEs 出现在 3% 的患者中,其中 2% 的患者因 TRAEs 导致治疗中断;没有患者因治疗相关的骨髓抑制而中断治疗。没有观察到与治疗相关的死亡。三名患者出现了剂量限制性毒性,其中两名在 800 毫克每日一次剂量组(一名出现 2 级癫痫发作;一名出现 2 级呕吐/疲劳),一名在 400 毫克每日两次剂量组(2 级皮疹)。
研究者得出结论,BMS-986504 在首次人体研究中,表现出良好的耐受性,在多种肿瘤中观察到抗肿瘤活性,在重度预处理的人群中,疾病控制率达到 72%。这些有希望的结果支持继续开发 BMS-986504 作为 MTAP-del 的晚期实体瘤患者潜在的 first-in-class 治疗药物。
BMS-986504(MRTX1719)最早是由 Mirati 研发,2023 年百时美施贵宝收购 Mirati,将该药物收入囊中。
截图来源:企业官网
PRMT5,是一种精氨酸甲基转移酶,它通过对底物精氨酸的甲基化修饰参与 DNA 修复、细胞周期、转录调控,对各种细胞功能具有至关重要的影响。
PRMT5 与 MTAP(甲基硫代腺苷磷酸化酶)构成「合成致死」,MTAP 基因与 CDKN2A 相邻,且经常与其同时缺失,CDKN2A 是人类癌症中最常见的肿瘤抑制基因,其缺失与多种肿瘤的发生相关。
MTAP 纯合基因缺失会导致其底物甲硫腺苷 (MTA) 积累,MTA 与 PRMT5 的辅助因子 SAM 竞争形成 PRMTS-MTA 复合物,这种复合物创造了一种新的针对 MTAP 缺失肿瘤的特异性靶点。
截图来源:企业官网
BMS-986504 的设计就是特异性结合 PRMTS-MTA 复合物,同时不影响 MTAP 野生型细胞中的 PRMT5 的活性,这样就可以实现肿瘤的选择性。
截图来源:企业官网
目前临床在研的 PRMT5 抑制剂多数不结合 PRMTS-MTA,也不表现出对 MTAP 缺失肿瘤的选择性。由于 PRMT5 对癌症和正常细胞的生存能力至关重要,这可能会导致治疗指数较窄的问题。
据 Insight 数据库显示,全球在研的 PRMT5 靶向药共有 14 款进展到临床阶段,但是最快的也才进入 II 期临床阶段,其中多家跨国药企处于第一梯队。
截图来源:企业官网
葛兰素史克的 GSK3326595 是第一代 PRMT5 抑制剂,对 MTAP 野生型和缺失型不具有选择性。
安进的 AMG 193 也是与 PRMT5-MTA 特异性结合,在 2024ESMO 大会上公布的初步结果显示,在非小细胞肺癌(N=11)、PDAC(N=16)、BTC(N=11)中的 ORR 分别为 18.2%、12.5%、18.2%。没有出现第一代 PRMT5 抑制剂所观察到的临床显著骨髓抑制迹象。
Tango Therapeutics 的 TNG462 最近也公布了初步临床数据,在已入组的 7 名胆管癌患者中,观察到其中 3 名患者获得确认缓解(ORR=43%)。4 名胆管癌患者仍在治疗中,中位治疗时间为 24 周,并仍在增加。
此外,阿斯利康的 AZD3470 也是新一代 PRMT5 抑制剂,目前已进展到 II 期临床,暂未披露临床结果数据。
国内企业在该靶点上也有布局,百济神州的 BGB-58067、上海湃隆生物的 GTA182、先声药业的 SIM0272、石药集团的 SYHX2001 等均启动了I 期临床。
封面来源:企业 Logo
免责声明:本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。
编辑:vvy
PR 稿对接:微信 insightxb
投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn
多样化功能、可溯源数据……
Insight 数据库网页版等你体验
点击阅读原文,立刻解锁!