YHO-1701

1. STAT3背景STAT3（信号转导和转录激活因子3，Signal transducer and activator of transcription 3)是一种转录因子，可调节各种生物过程，包括增殖、转移、血管生成、免疫反应和耐药。在正常细胞中，STAT3受到严格调控以维持瞬时活性状态，而在癌症中持续的 STAT3 激活，且与患者不良预后和肿瘤进展有关。靶向 STAT3 是一种有前途的肿瘤治疗策略。虽然目前尚未有靶向STAT3的抑制剂上市，但一些已成功进入后期临床试验。本综述系统地总结了过去几年在发现靶向STAT3 小分子抑制剂和降解剂方面的进展，主要关注它们的结构特征、设计策略和生物活性。2. STAT3结构和信号通路STAT3包含约770个氨基酸，相对分子量为88 kDa，哺乳动物STAT3有4种亚型，即STAT3α、STAT3β、STAT3γ和STAT3δ。如图1所示，STAT3与该家族其他成员具有共同的结构基序，包括N端结构域（NTD，残基1−138）、卷曲结构域（CCD，139−320）、DNA结合结构域（DBD，321−494）、连接结构域（LD，495−583）、Src同源结构域（SH2，SH2,584−688）和反转录结构域（TAD，689−770），它们在信号转导和基因转录激活过程中发挥着不同的作用。N端结构域是一个保守的序列，具有STAT3二聚体核易位、协助的DNA结合等多种功能。CCD由四个由短环连接的α-螺旋组成，具有一个较大的亲水表面，主要参与STAT3的招募到其受体。DBD，以β桶状结构为特征，负责识别和结合到一个特定的DNA序列。LD是一个由一系列α-螺旋组成的区域，它允许将DBD与SH2结构域连接起来，突变研究发现它对转录激活很重要。SH2结构域是该家族中最保守的区域，它是在TAD中特定酪氨酸残基磷酸化后形成STAT3二聚体所必需的。TAD中的Tyr705和Ser727，是STAT3的两个重要的磷酸化位点。激活后，Tyr705被磷酸化，然后通过磷酸化的一个单体的Tyr705与相对亚基的SH2结构域结合，促进STAT3二聚。此外，Ser727的磷酸化进一步增强了STAT3靶基因的转录。图1. (A)与DNA识别位点结合的STAT3同源二聚体的结构（PDB:1BG1，缺乏N端结构域；如果需要，见PDB:4ZIA）。结构域用不同的颜色表示，虚线表示缺失的残基。球体代表共价结合抑制剂的Cys542或Cys259位点。在STAT3的(B) SH2结构域特征中，蓝色代表亲水区域，橙红色代表疏水区域。图2. STAT3信号通路，通过细胞因子，白介素和癌蛋白等结合对应受体激活JAK2和TYK2，以致STAT3被磷酸化，磷酸化STAT3后形成二聚体，然后入核激活转录活性。3. STAT3在癌症发展中的激活在正常生理条件下，STAT3信号被严格调节以维持短暂的激活状态。然而，持续的STAT3激活经常发生在广泛的人类实体和血液系统恶性肿瘤(约70%)中，包括但不限于结直肠癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤和白血病。此外，STAT3的组成性激活也被发现与癌症的不良预后密切相关。在机制上，过度活化的STAT3可以通过产生和维持肿瘤干细胞(CSC)或通过上调抗凋亡相关蛋白如Bcl-xL, Mcl-1, Bcl-2和Survivin来驱动细胞的不受控制的增殖和生存，并导致细胞毒性和靶向药物治疗的耐药性。此外，异常激活的STAT3还通过诱导基质金属蛋白酶(如MMP-1、MMP-2和MMP-9)和其他STAT3靶基因的表达促进癌症的侵袭和转移。此外，持续激活的STAT3通过下调抗肿瘤免疫应答所需的促炎细胞因子/趋化因子和上调抑制免疫反应的肿瘤/免疫抑制因子(如VEGF、IL-10、PD1/PD-L1和COX2)促进肿瘤免疫逃逸。这些发现支持异常STAT3信号通路常通过多种机制与癌症进展相关。因此，靶向STAT3蛋白是一种潜在的治疗肿瘤的治疗策略。 早期发现的STAT3抑制剂是分子探针，包括多肽、肽模拟物和寡核苷酸，这些方法存在许多挑战，如稳定性有限、亲和力低、细胞通透性和生物利用度。另外，肽和寡核苷酸也容易启动宿主的免疫原性反应。拟肽类药物是第一批靶向STAT3的抑制剂，但尚未进入I期临床试验。与分子探针相比，非肽小分子探针具有细胞通透性好、理化稳定性高、靶点特异性强等优点。因此，近年来更多的研究转向开发靶向STAT3的小分子抑制剂，如TI-101、OPB- 31121、OPB-111077已进入临床试验，用于治疗肿瘤。直接STAT3抑制剂可根据其作用机制分为不同的类别，包括阻断STAT3磷酸化、乙酰化、二聚化、核易位和STAT3 DNA结合活性。根据其来源，STAT3抑制剂可分为天然的、半合成的和合成的，而根据其结合位点，STAT3抑制剂在功能上分为4大类:(1)N端结构域;(2) Cys和tyr磷酸化;(3) SH2结构域;(4) DNA结合域。SH2结构域是许多非肽分子(如S3I-201、Stattic和STA-21)的重要结合位点(图3)。如图1中STAT3: STAT3- DNA三元复合物的晶体结构所示，SH2结构域蛋白表面包含3个溶剂可及的子袋，可被小分子STAT3抑制剂靶向。这些子口袋包括:(1)磷酸化Tyr705 (pTyr705)结合口袋(pY子口袋，残基591,609 - 620);(2) Leu706子位点(pY+1子口袋，残基626 ~ 639);(3)疏水侧口袋(pY-X子口袋，残基592 - 605)。pY子口袋广泛由极性残基Lys591、Ser611、Glu612、Ser613和Arg609组成，这些残基可以在STAT3与其他STAT家族成员的同源二聚化或异源二聚化过程中与p-Tyr705形成氢键和盐桥。与pY子口袋相反，子口袋pY+1和pY- x主要是非极性和疏水性的。pY+1口袋被Thr620、Trp623、Lys626、Gln635、Val637和Ile659包围，是最动态和最难靶向的。pY-X子口袋由Glu594, Arg595, Ile597和Ile634等残基组成，是STAT3所特有的，可能有助于设计选择性STAT3抑制剂。需要注意的是，大多数STAT3抑制剂通常占据一个以上的子口袋。然而，这三个子口袋对结合亲和力的贡献并不相等，其中pY子口袋是最突出的一个。虽然靶向SH2结构域的小分子已成为研究的主流，但干扰SH2结构域从而抑制STAT3磷酸化和二聚化并不能完全抑制异常的STAT3信号传导。研究表明，STAT3可能在没有酪氨酸磷酸化的情况下参与肿瘤的发生和转录调控，未磷酸化的二聚体STAT3可与DNA结合实现其生物学功能。因此，靶向STAT3的DNA结合域(DBD)可能是消除STAT3信号传导的另一种有效方法。尽管靶向转录因子的DNA结合域具有挑战性，因为潜在的选择性有限(活性DNA结合位点太浅或太相似，使得小分子不能紧密和特异性地结合相应的DBD)。研究表明，通过靶向STAT3的DBD抑制STAT3功能是一种切实可行的方法，成功的例子包括C48, MMPP, inS3 – 54。相反，针对LD和CCD的化合物鲜有报道。图3. 针对SH2或DBD结构域的代表性STAT3抑制剂的化学结构。4. STAT3抑制剂的最新进展4.1.基于BTP的衍生物作为STAT3抑制剂。BTP是一种重要的药效团，存在于多种STAT3抑制剂中，如Static(1)、HJC0123 (2)和HJC0146(3)（图4）。具有这部分物质的抑制剂通常通过抑制STAT3的Tyr705磷酸化和促进活性氧（ROS）的产生，对肿瘤细胞表现出的抗增殖活性和凋亡诱导作用。Stattic刺激ROS形成，减少线粒体ATP产生。乙烯基砜基通过共价不可逆相互作用抑制STAT3是必不可少的。通过对BTP在STAT3蛋白中对接模式的分析，发现其平面支架仅占据所必需的p-Tyr705结合位点，与Arg609、Ser611和Ser613残基形成3个氢键。图4. BTP基衍生物的化学结构1−4。（氢键用虚线表示，阳离子-π相互作用用绿线表示。）图5. 基于BTP的衍生物6−8作为STAT3抑制剂的结构。鉴于姜黄素(curcumin)在抑制多种致癌过程(包括阻断JAK2/STAT3通路和诱导ROS产生)方面的生物活性(5，图5)，在STAT3抑制剂且具有ROS产生活性的姜黄素- BTP偶联物57在其结构中，哌嗪基团作为中心连接体被引入以提高代谢稳定性。值得注意的是，最有效的杂合物6显示出显著的抗肿瘤活性和对MCF-7细胞的选择性，IC50为0.52 μM，并在体内抑制MDA-MB- 231异种移植瘤的生长，腹腔注射剂量为10 mg/kg，而没有明显的毒性。它能有效地下调IL -6诱导的STAT3磷酸化和STAT3特异性癌基因的表达，并阻断STAT3介导的DNA结合活性。此外，6诱导的细胞内ROS积累促进了癌细胞凋亡和细胞周期阻滞。分子对接研究表明，6通过与Arg609、Lys626和Gln635残基形成3个氢键，与STAT3的SH2结构域紧密结合。其哌嗪连接体为与STAT3的两个结合袋（Leu706和pY705位点）相互作用提供了合适的长度和角度。4-溴取代的衍生物7也通过阻断STAT3的激活，在体外和体内显示出对乳腺癌细胞生长的强大抑制作用。4.2.磺酰胺衍生物作为STAT3抑制剂。图6. BP-1-102的结构改造。如上所述，SH2结构域包含三个能够与小分子配体结合的关键子袋。然而，大多数报道的STAT3抑制剂只能结合其中的两种。为了提高STAT3结合的亲和力和抑制效果，一些tripedal SH2域抑制剂通过同时占据这三个口袋被开发出来。早期发现的五氟苯基磺胺衍生物BP-1- 102(9，图6)是一种口服生物利用的STAT3 SH2域抑制剂，被认为是最有希望转化为临床实践的抑制剂。在SPR实验中，BP-1-102以504 nM的强结合亲和力(Kd)与STAT3结合，并在EMSA中以6.8 μM的IC50抑制STAT3的DNA结合活性。它可以选择性地抑制STAT3依赖性肿瘤细胞的生长、存活、迁移和侵袭，并抑制乳腺癌(MDA-MB-231)和肺癌(A549)异种移植瘤模型的肿瘤生长。以BP-1-102为起点，后续的HIT优化工作产生了几个有吸引力的STAT3抑制剂，例如基于异羟肟酸的类似物SH5-07(10)和基于苯甲酸的衍生物SH4-54(11)，两者都比BP-1-102有显著改善(EMSA:IC50分别为4.7和3.9 μM)。图7. 作为STAT3抑制剂的磺酰胺衍生物的结构TTI-101（19，图7），也被称为C188-9，是一种口服STAT3抑制剂，目前正在进行临床试验（III期）。Ball研究组合成并评估了一系列TTI-101类似物作为STAT3抑制剂。SPR分析表明，萘环上1、2、4位的取代基显著影响了抑制剂对STAT3的分子识别。在这些实体中，含有全氟苯环的s-链化合物20在基于SPR的实验中显示出显著的结合亲和力，是TTI-101的6倍（半抑制浓度值分别为0.7和4μM）。此外，化合物20对AML细胞系（HL-60、MOLM-13和半抑制浓度-1）的STAT3磷酸化水平呈剂量依赖性下降，半抑制浓度值在0.8和1.9 μM之间。AML的异种移植模型进一步验证了其在减少肿瘤进展中的作用。利用铑-小分子偶联物靶向STAT3的非传统方法。Rh-萘基磺酰胺偶联物21在STAT3结合、磷酸化抑制和诱导凋亡方面都远远大于TTI-101。氯硝柳胺（25, Niclosamide）是FDA批准的抗蠕虫药物，但已被发现具有STAT3抑制活性。考虑到−SO2NH2是一个关键基团与STAT3（包含氢键供体和氢键受体，广泛发生在许多STAT3抑制剂），亲水−SO2NH2基团氯硝柳胺提高其水溶性和生物利用度。用−SO2NH2替代−Cl，得到化合物NGT 02（26），亲水性提高，但抗肿瘤活性降低。NGT 02的进一步结构修饰导致化合物27，这是本系列中活性最高的，对过表达STAT3的MDA-MB-23a、1-31、HCT-116和SW480肿瘤细胞系的半抑制浓度值为0.61−1.11μM（略高于氯硝柳胺）。4.3.醌类似物作为STAT3抑制剂。图8. 醌类类似物28−31作为STAT3抑制剂的结构。醌类衍生物作为STAT3抑制剂也已被广泛证实。醌衍生物(含有1,4-或1,2-片段)是一种高效的亲电子分子，在生物学和药理学中有着广泛的应用。1,4-苯醌是具有多种生物活性的醌衍生物中最简单的骨架。化合物28 (BPMP，图8)是一种不可逆的STAT3抑制剂，在荧光素酶报告实验中，它可以抑制STAT3依赖的转录活性(IC50 = 3.57 μM)，并显著抑制3 μM的组成型表达STAT3的人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231和MDA-MB-468)的增殖。化合物28抑制STAT3的机制不同于许多靶向SH2结构域和/或DNA结合结构域的其他STAT3抑制剂。这种化合物不影响Tyr705和Ser727的磷酸化和核定位，而通过质谱分析，它能够通过Michael加成反应选择性地在连接结构域(LD)内烷化Cys550。因此，28被报道为第一个STAT3 LD抑制剂。医学将老药新用作为抗癌药物的开发提供了一个很有前途的策略。最近发现了萘醌基衍生物阿托瓦酮（29），一种被FDA批准的抗菌药物，是一种有效的STAT3抑制剂。它可以显著下调关键生存和增殖相关靶基因的表达，包括survivin、Bcl-2家族成员和细胞周期蛋白D1。图9. 萘醌类似物32−36作为STAT3抑制剂的结构。Plumbagin（PL，32，图9）是从黄花中分离出来的天然萘醌，通过抑制STAT3磷酸化显示出对乳腺癌的潜在抗癌活性。它与有效的STAT3-SH2抑制剂（1,4-萘醌核心，如STA-21和LLL-3）具有非常相似的结构，并通过与Ser611形成氢键和与Lys591的阳离子-π相互作用延伸到pTyr705口袋，但不能与侧口袋相互作用。为了增加PL的STAT3结合亲和力，在PL中引入了一个芳香环，使新的衍生物能够同时嵌入pTyr705位点和侧袋中。SARs的结果表明，C-5处的羟基对STAT3的抑制活性至关重要。此外，在芳香环上引入额外的基团和合适的连接剂也有利于其活性。化合物33被证实是本系列中最有效的一种，在对抗三种癌细胞系（MDA-MB-MB-231、HepG2和A549）时，它的效力是PL的2倍。因此，它可以抑制STAT3磷酸化和下游基因（Survivin和Mcl-1）表达，而不影响其上游酪氨酸激酶（Src和JAK2）的表达和p-STAT1的磷酸化水平。 图10. Napabucasin衍生物的结构37−42。芳香族环融合萘醌类作为STAT3阻滞剂也已被研究，其中呋喃萘醌类尤其值得关注。Napabucasin(37，也称为BBI608，图10)于1982年被分离并确定为通过靶向STAT3通路的干性抑制剂(stemness inhibitor)，已于2016年底被FDA批准作为治疗胃癌/胰腺癌的孤儿药。在许多研究中，napabucasin被声称可以通过结合STAT3的SH2结构域来抑制STAT3，但缺乏晶体学证据。通过广泛的分子动力学和集合对接模拟发现，所有研究的13种选择性STAT3抑制剂均非特异性地与STAT3和STAT1的几乎整个蛋白表面结合，这与实验观察到的结果相差甚远。图11. angular isonapabucasin衍生物的结构43−47。angular isonapabucasin衍生物作为其同分异构体也被报道具有STAT3抑制活性。基于napabucasin 和β-lapachone（43、图11），发现了44，它是两倍的磷酸化抑制活性（HTRF，EC50为0.87和2μM，），这两种药物对MDA-MB-MB231细胞（IC50=0.74和2.1 μM）。图12. 苯或杂环融合醌类类似物48−50作为STAT3抑制剂的结构。除上述呋喃融合萘醌外，还有少数苯或杂环或杂环融合醌具有STAT3抑制活性（图12）。苯融合的萘醌（蒽醌）衍生物48通过结构筛选，被发现为STAT3的抑制剂。化合物48直接与STAT3蛋白结合，SPR的结合亲和力为4.59 μM，显著抑制STAT3的磷酸化和转录活性，有助于其对持续激活STAT3的MDA-MB-468乳腺癌细胞的高生长抑制。不幸的是，该化合物还抑制了STAT1和STAT5的磷酸化。4.4.黄酮类化合物及其类似物作为STAT3抑制物。图13. 天然黄酮51−54作为STAT3抑制剂的结构。黄酮类化合物是一类治疗上重要的酚类衍生物，包括黄酮、黄酮醇、黄酮、查尔酮、异黄酮和黄烷醇。有关黄酮类化合物的研究因其多种生物学功能和低毒性而受到广泛关注。的潜在机制广泛的天然类黄酮发挥抗癌活性尚未完全阐明。最近的研究表明，天然的类黄酮的细胞毒性效应至少来自干扰STAT3通路，如图13所示，黄酮类化合物（51）是一种直接的STAT3抑制剂，通过结合SH2结构域和DNA结合结构域，从而阻碍了STAT3的激活、二聚化、核易位、DNA结合和转录活性图14. 类黄酮衍生物55−61作为STAT3共价抑制剂的结构。STAT家族成员之间的高度同源性可能为开发STAT3抑制剂提供了一种方法。考虑到这一点，色酮酰肼STAT3抑制剂通过将各种替换6位置和改变的末端苯环STAT5抑制剂55（图14），其结构熊色酮支架的黄酮和异黄酮。118值得注意的是，引入叔丁基的6位置（化合物56）导致增加8倍STAT3抑制效力伴随着一个巨大的损失活动对STAT5 FP-based的竞争结合试验与最初打55相比，是最活跃和选择性STAT3抑制剂。用分子模型来解释，即叔丁基占据了一个由Pro639、Glu612和Ser613形成的疏水口袋。图15. 类黄酮类似物62−64作为STAT3共价抑制剂的结构。由于类黄酮类似物生物利用度差和低效力，姜黄素需要结构修改，和一些成功的例子主要集中在环化β-二酮连接剂等化合物62和63（HO-3867，图15）。与姜黄素相比，这些化合物显示对STAT3抑制活性增强。基于合理药物设计的生物等位空间性原理，合成了一系列HO-3867衍生物作为抗癌药物。4.5.萜烯作为STAT3抑制剂。图16. 萜烯作为STAT3抑制剂的结构。天然产物是鉴定新药物先导物的重要来源。与上述的黄酮类物质一样，天然产生的萜烯也具有广泛的药理特性，如抗菌、抗炎和抗肿瘤活性。从细菌中筛选了细胞毒性成分，发现bruceantinol（65，图16）在低纳摩尔浓度下对人结直肠结直肠癌细胞具有强大的抗增殖活性。机制研究表明，bruceantinol介导的抗癌作用伴随着对STAT3-DNA结合活性的显著抑制，在EMSA分析中半抑制浓度值为2.4 pM。与体外实验结果一致，在bruceantinol治疗结束时，HCT-116异种移植模型的肿瘤体积减少了54%。4.6.其他杂环化合物作为STAT3抑制剂。图17. 嘧啶衍生物77−82作为STAT3抑制剂的结构。芳香族杂环部分，如嘧啶、喹唑啉、喹啉和唑类杂环，经常出现在许多化学物质中，并与包括抗癌特性在内的各种生物活性有关。这些杂环具有显著的偶极矩，能够与生物大分子形成有利的氢键。嘧啶和嘧啶样衍生物大多被称为激酶抑制剂，但它们也可以作为STAT3相关通路抑制剂。图18. 作为STAT3抑制剂的喹啉衍生物83−85的结构。喹啉衍生物STX-0119（83，图18）是由Asai研究组通过虚拟筛选方法发现的STAT3二聚抑制剂，其多效抗癌作用已在包括替莫唑胺耐药细胞系在内的多种恶性肿瘤中包括胶质母细胞瘤细胞系中得到证实。最近，对STX-0119进行了结构优化，鉴定了喹啉羧酰胺衍生物YHO-1701（结构尚未公开），在生化分析中比STX-0119更有效。图19. STAT3抑制剂其他芳香杂环衍生物的结构。STX-0119中的恶二唑环是抑制STAT3的一个关键分子特征。Kim等人通过基于结构的高通量筛选，发现了基于恶二唑的ODZ10117（86，图19）作为特异性的STAT3抑制剂。与已知的STAT3抑制剂S3I-201，STA-21，nifuroxazide,，ODZ10117更抑制STAT3激活通过直接阻断STAT3的SH2结构域，然后抑制其同源二聚和转录活性，介导其不同的抗癌作用对乳腺癌细胞包括凋亡诱导以及减少迁移和入侵。4.7.抑制剂与STAT3之间的相互作用总结。在细胞水平上，上述大多数抑制剂对具有构成性STAT3激活的人类癌细胞表现出很强的抑制活性。具有构成型激活STAT3的各种类型的人类癌细胞系。STAT3抑制剂发挥功能通过抑制STAT3磷酸化，结合到SH2域，直接扰乱STAT3-DNA结合，或抑制STAT3转录活性。由一些体外化验包括EMSA，MST，ELISA，SPR，FP，MST，BLI，荧光素酶测定，HTRF，alphaScreen分子水平。鉴于STAT3和STAT1在癌症进展中发挥的相反作用，许多这些化合物被证明是选择性的STAT3抑制剂，对STAT1有轻微或没有抑制作用。5. STAT3蛋白降解剂图20. PROTAC SI-109作为STAT3降解剂的设计，及其与STAT3的共晶结构（PDB: 6NUQ）。目前，开发诱导蛋白质降解的靶向嵌合体的蛋白水解（PROTACs）技术是一种很有前途的技术。该技术用于解决由疾病相关蛋白的异常表达驱动的疾病。典型的PROTACs是由三个基本成分组成的异双功能分子：用于结合目标蛋白（POI）的配体，用于结合和招募E3连接酶降解复合物的第二个配体，以及将两个配体连接在一起的连接体。PROTACs同时与POI和E3-泛素连接酶结合，从而导致细胞中蛋白酶体对POI的泛素化和降解。Wang的研究组最近首次发现了一种高效、选择性的STAT3 PROTAC降解剂，该剂可以在低纳摩尔浓度下诱导STAT3的快速降解。他们对模板分子CJ- 887（96，图20）进行了几轮优化，这是STAT3 SH2结构域的有效抑制剂（Ki = 47 nM），将SI-109（97）作为结合STA3（Ki = 14 nM）的合适配体。由SI-109的共晶结构发现，SI-109中的八元环的氨基暴露在溶剂结构中，这表明它是连接E3配酶配体的合适位点。对连接子优化发现SD- 36（98）是最好的。SD-36可降低急性髓系白血病Molm-16和间变性大细胞淋巴瘤SU-DU-HL-1细胞系的STAT3和p-Y705水平，DC50值分别为0.06和0.028 μM。毫不奇怪，他们的有效STAT3降解结果在两种细胞系中都与细胞生长抑制有良好的相关性（半抑制浓度值分别为0.013和0.61μM）。此外，SD-36在Molm-16异种移植模型中非常有效。每周给予50 mg/kg，可有效抑制肿瘤生长，连续3周，同时肿瘤完全消退。6. STAT3抑制剂总结与展望早期治疗试验已经验证了靶向STAT3的临床重要性。已进入临床试验的主要STAT3小分子抑制剂，其中一些显示出了令人鼓舞的结果。在这些临床试验中，STAT3抑制剂已单独使用，或与化疗药物或靶向药物联合使用。在过去的20年里，人们发现了大量不同的化合物通过各种策略直接抑制STAT3活性，如虚拟和高通量筛选以及基于结构和配体的分子建模。成功的STAT3抑制剂不应影响密切相关的蛋白STAT1的活性，该蛋白在SH2结构域序列上与STAT3具有很大的相似性。由于靶向SH2结构域缺乏对STAT3的完全抑制，STAT3的其他结构域，包括DBD、LD和CCD，以克服SH2靶向分子的局限性。除了直接阻断STAT3的活性外，STAT3的降解可能是另一种有效的癌症治疗策略。Wang小组使用PROTAC技术验证了这一点。然而，靶向STAT3的PROTACs的开发似乎比发现抑制剂更具挑战性。例如，最近设计并合成的基于甘蓝甘素的PROTACs。出乎意料的是，这些PROTACs诱导了ZFP91的显著降解，而不是STAT3。除了异双功能的PROTACs外，发现有效的单价降解物可能是靶向STAT3的另一种替代策略。参考文献：linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0968089623002304声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓