GFH-312

点击蓝字 关注我们 近日，根据一份美国证券交易委员会（SEC）文件披露，礼来已决定全面终止与Rigel Pharmaceuticals关于RIPK1抑制剂项目的合作。终止生效日期为2026年6月15日。礼来发言人表示，终止合作的原因是候选药物“未能达到我们对持续开发的高标准”。 一项从“大手笔”到“急刹车”的合作 礼来与Rigel的合作始于2021年2月，当时双方签订了一份许可与合作协议。根据协议条款，礼来支付了1.25亿美元预付款，并承诺了高达8.35亿美元的里程碑付款。Rigel将授予礼来关于ocadusertib（原代号R552）用于非中枢神经系统疾病，以及其他RIPK1抑制剂项目用于CNS疾病的全球独家开发、生产及商业化权利。 这并不是礼来第一次对该合作“动刀”。早在2025年11月，礼来就已经终止了该合作中针对中枢神经系统疾病的研发部分。此次全面终止，意味着礼来彻底退出了与Rigel的RIPK1合作。 根据终止协议，Rigel将在协议终止时重新获得ocadusertib及相关RIPK1抑制剂的权益。 巨头撤退潮：GSK、赛诺菲、罗氏纷纷离场 礼来的退出并非孤例。RIPK1抑制剂领域近年遭遇了前所未有的挫折，多家制药巨头正在从这一靶点撤退。 GSK堪称RIPK1抑制剂开发的先驱。早在2014年，GSK就将首个RIPK1抑制剂GSK2982772推进临床阶段，但在多项临床研究中均未能达到主要疗效终点，该管线最终被放弃。2019年，GSK还终止了另一款RIPK1药物联合Keytruda治疗胰腺癌的开发。2021年，GSK将RIPK1药物GSK3502421授权给波士顿制药。目前，GSK已基本退出该靶点的直接研发。 赛诺菲同样在撤退。2018年，赛诺菲与Denali Therapeutics达成合作，开发RIPK1抑制剂。根据赛诺菲2025年财报，已经终止了与Denali合作开发的最后一款RIPK1抑制剂项目。此前，合作中的多款候选药物接连失败：第一款因临床前慢性毒性研究结果不理想被放弃；第二款Oditrasertib在肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症的II期临床试验中均未达到主要终点；第三款eclitasertib也被下调优先级。 罗氏/基因泰克也未能幸免。2026年3月，罗氏旗下的基因泰克决定提前终止其RIPK1抑制剂flizasertib（GDC-8264）的II期试验，原因是中期数据表明该药物在预防心脏手术后急性肾损伤方面不太可能显示出显著的临床益处。该资产已被移出研发管线。 RIPK1：从“希望靶点”到“研发泥潭” RIPK1（受体相互作用蛋白激酶1）是细胞凋亡、程序性坏死和炎症反应的关键调控因子。学术研究表明，RIPK1在多种人类疾病中均被病理性激活，包括神经退行性疾病、自身免疫性疾病和多种炎性疾病。这使得RIPK1一度被视为极具前景的药物靶点。 然而，从临床转化角度看，RIPK1抑制剂的开发面临着多重挑战。首先，早期候选药物DNL747和DNL104因毒性问题被迫终止。其次，已进入临床阶段的药物在疗效验证上频频折戟，尤其是在ALS和MS等中枢神经系统适应症中未能证明临床获益。 学术研究也揭示了RIPK1生物学的高度复杂性。有研究发现，RIPK1激酶结构域之外的功能（如支架功能）同样在疾病进程中发挥关键作用，这提示单纯的激酶抑制可能不足以产生理想的治疗效果。 仍有坚持者 尽管巨头纷纷撤退，但RIPK1领域并非全军覆没。仍有部分企业和研究机构在坚持推进这一靶点的开发。 中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛课题组长期深耕RIPK1领域。2025年8月，该团队在《Cell Discovery》发表研究，报道了一个全新结构的RIPK1激酶抑制剂Nec-34，该抑制剂靶向一个此前未报道的新型结合口袋，为RIPK1抑制剂的开发提供了新的方向。 劲方医药开发的GFH312是国内首个获批临床的RIPK1抑制剂，适应症为炎症领域。此外，PROTAC技术也被应用于RIPK1领域，通过降解RIPK1蛋白而非仅抑制其激酶活性，以期更全面地阻断其病理功能。 结语 GSK、赛诺菲、罗氏、礼来——四家制药巨头相继撤退，这在创新药研发史上并不多见。靶点生物学机制的理解深度与临床转化之间存在巨大鸿沟。即便机制清晰、靶点明确，在体外和动物模型中验证有效的药物，仍可能在人体临床试验中折戟。 声明：文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容。 蒲公英资讯 | 更懂制药人 专注医药产业与行业技术； 提供深度资讯、专业咨询、媒体宣传与资源链接； 助力企业把握行业脉搏，链接产业价值。 欢迎合作交流！ 蒲 公 英 资 讯 END 点击名片  欢迎关注我们

作者：甘坛焕、姜铸轩摘要■ 投资逻辑投资逻辑：深耕“难成药”靶点，精准卡位全球关键赛道。公司打造了围绕RAS信号通路为核心的差异化管线矩阵，包括国内首款获批上市的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞、全球研发进展领先的口服KRAS G12D抑制剂GFH375、具同类最有潜力的pan RAS分子胶GFH276、以及针对肿瘤恶病质巨大未满足需求的GDF15/IL-6 双抗GFS202A等。全球癌症患者约30%出现RAS突变，是具有极高的成药价值的开发方向，随着其“不可成药”问题（即缺乏有效结合口袋、导致常规技术难以成药）迎来突破，近年来全球兴起研发浪潮，公司管线布局位列第一梯队；公司于2025年9月完成港股IPO，融资规模为2.68亿美元。GFH375全球研发进展领先，有望颠覆“癌王”胰腺癌的巨大蓝海市场。胰腺癌被冠为“癌中之王”，5年生存率仅约13%，临床亟需更加有效的靶向药物，具有巨大的临床未满足需求。KRAS G12D突变在胰腺癌中尤为高发（43.6%），且肿瘤恶性程度更高；GFH375是全球进展最快的口服KRAS G12D抑制剂，针对胰腺癌在患者基线较差、治疗线数偏后的情况下仍然展现出优于竞品的临床治疗潜力，目前已进入注册临床阶段，在海外亦在I/IIa期剂量递增试验中发现初步抗肿瘤活性和优异的安全性信号。RAS管线矩阵布局全面，多维度充实研发管线。GFH276为具有同类最优潜力的pan RAS分子胶新秀，分子性能优越并抵抗多重耐药，目前处于I期临床；GFS202A为全球首款GDF15/IL-6双抗，针对肿瘤恶病质的巨大未满足临床需求，目前处于I期临床；GFS784为全球首个泛RAS抑制剂载荷ADC，处于IND阶段。后续新分子实体持续产出，研发管线充沛。风险提示商业化进展不及预期风险、市场竞争加剧风险、临床试验进展不及预期风险、产品上市审评进展不及预期风险、限售股解禁风险。+目录目录一、公司概况：深耕“难成药”靶点，产品矩阵丰富 公司管理层具备深厚技术背景，获多家顶级投资机构青睐 尚处于战略亏损期，现金储备充沛二、RAS通路：突破“不可成药”鸿沟，新一代新药研发的关键赛道 RAS为常见的肿瘤驱动基因，突变多发于胰腺癌、结直肠癌、肺癌 RAS蛋白的“不可成药”问题迎来突破，公司管线布局位列第一梯队三、GFH375：进展领先的KRAS G12D抑制剂，挑战胰腺癌蓝海市场 胰腺癌的靶向治疗处于突破前夕，KRAS G12D通路为主战场之一 GFH375：全球进展领先的口服KRAS G12D抑制剂，针对胰腺癌初步展现BIC潜力 NSCLC市场尚无KRAS G12D疗法获批，存在潜在加速注册窗口 CRC和BTC等后续适应症有望进一步扩充GFH375的潜在市场 GFH375海外潜力巨大，美国临床试验初步展示积极信号四、RAS管线矩阵布局全面，构筑深厚护城河 GFH276：pan RAS分子胶新秀，分子性能优越并抵抗多重耐药 氟泽雷塞：国产KRAS G12C排头兵，迈入商业化收获期 GFS784：全球首个泛RAS抑制剂载荷ADC五、聚焦临床未满足需求，多维度充实研发管线 GFS202A：全球首款GDF15/IL-6双抗，针对肿瘤恶病质蓝海市场 研发实力强劲，新分子实体持续产出风险提示正文一、公司概况：深耕“难成药”靶点，产品矩阵丰富劲方医药成立于2017年，深耕“难成药”靶点，打造了围绕RAS信号通路为核心的差异化管线矩阵。公司与信达生物合作开发的氟泽雷塞为国内首款、全球第三款获批上市的KRAS G12C抑制剂；核心产品GFH375为全球进展位列第一梯队的KRAS G12D抑制剂，针对胰腺癌展现同类最佳治疗潜力，已进入注册临床开发阶段；GFS202A为针对肿瘤恶病质的GDF15/IL-6 双抗，瞄准全球大部分地区尚无药物获批的巨大未满足临床需求，目前处于I期临床。管线全面开花，2026年有望成为公司平台价值印证的关键一年：GFH375预计开展2L+ NSCLC的关键性研究，26H1公布单药针对BTC的初步数据，26H2公布联合疗法针对1L PDAC和2L+ PDAC & CRC等适应症的初步数据；GFS202A预计26H1完成针对肿瘤恶病质I期临床研究；GFH276预计26H2完成针对pan-RAS实体瘤I期临床研究。此外，GFS784预计完成I期首例入组（H1），GFH312预计完成II期首例入组（H1）。公司管理层具备深厚技术背景，获多家顶级投资机构青睐公司董事长吕强博士曾任职于惠氏和诺华，回国后曾担任药明康德副总裁、扬子江药业首席科学官（CSO）、誉衡药业CSO及基石药业高级副总裁，在生物医药行业拥有超过20年的研发与管理经验；公司CEO兰炯博士曾在美国 Traid Therapeutic、Neurogen 及诺华公司担任资深研究员和项目负责人，回国后曾任恒瑞医药小分子研发项目总监、上海海燕医药总经理，拥有20余年药物化学与创新药研发经验；公司首席医学官汪博博士（CMO）曾任职于阿斯利康和赛诺菲等跨国药企，负责多项全球及区域性肿瘤临床开发项目，拥有超过15年的临床研发与医学事务经验。深厚的技术背景加持下，公司管理团队兼具跨国药企的严谨科学逻辑与本土药企的高效执行力，实现了从早期药物发现、工程化改造到临床医学转化的全链路闭环。2018年以来，公司累计完成多轮大额融资，即使在全球生物医药资本市场遇冷的周期内，依然保持了强劲的融资能力，多家顶级风险投资机构持续背书。公司于2025年9月完成港股IPO，融资规模达2.68亿美元，在当时创2022年以来港股18A板块之最。尚处于战略亏损期，现金储备充沛公司尚处于战略亏损期，首款产品初步进入商业化阶段。公司2023/24/25年年分别实现营业收入0.74/1.05/1.30亿元，主要来自于知识产权授权；公司首款商业化产品氟泽雷塞于2024年获批、2025年底纳入国家医保，后续有望提供持续现金流；2023/24/25年分别实现归母净利润-5.08/-6.78/-17.95亿元，亏损原因主要包括：（1）公司多款核心产品尚处于临床研发阶段，导致较高研发投入；（2）随着公司价值增加，权益股份赎回负债的公允价值变动带来亏损（2023/24/25年分别为2.57/3.83/15.19亿元）等科目，调回影响后2025年亏损收窄。维持高水平研发投入，IPO提供充沛的现金储备。公司2023/24/25年研发费用分别为3.13/3.32/2.82亿元，维持较高投入水平；截至2025年底公司账上现金及等价物为11.97亿元，2025年9月公司于港股IPO，融资规模达2.68亿美元，极大充实了现金储备，为后续的研发支出提供充分保障。二、RAS通路：突破“不可成药”鸿沟，新一代新药研发的关键赛道RAS为常见的肿瘤驱动基因，突变多发于胰腺癌、结直肠癌、肺癌全球癌症患者约30%出现RAS突变，其中KRAS突变为主。RAS是一类具有三磷酸鸟苷（GTP）酶活性的蛋白质家族，在“活化”（ON）与“失活”（OFF）状态间循环，参与调节多种信号转导，在细胞过程控制（包括细胞增殖和细胞分裂）的级联中发挥作用。RAS的致癌突变导致其GTP水解酶活性被破坏、主要以活化的GTP结合形式存在，导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。作为人类肿瘤中最常见的致癌驱动基因之一，RAS突变广泛存在于胰腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）等高致死率瘤种中，全球癌症患者约30%出现RAS突变。编码蛋白质异构体的三种RAS基因为KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS是最常见的突变癌基因，约占所有致癌RAS亚型的75%。RAS处于信号传导的关键节点，具有极高的成药价值。RAS蛋白的上游为EGFR、FGFR、HER2等受体酪氨酸激酶（RTKs），如生长因子（EGF）与EGFR结合时诱导受体聚合并磷酸化、进而导致RAS进入活化状态；RAS蛋白激活的下游则包括：（1）负责细胞周期调节和增殖的RAF-MEK-ERK通路，也是临床研究较为成熟的通路；（2）负责细胞存活和代谢的PI3K/AKT/mTOR通路，肿瘤产生耐药性的重要逃逸路径；（3）涉及细胞骨架重组和迁移的Ral-GDS通路，肿瘤转移相关。胰腺癌、结直肠癌、肺癌存在较高的KRAS突变相关治疗需求。KRAS突变率最高的三大癌症分别是胰腺癌、NSCLC及CRC：约90%的胰腺癌患者、30-40%的CRC患者、15-20%的肺癌患者被检测出存在KRAS突变。癌症患者中不同类型KRAS突变的患病率因种族而异，东西方人群的KRAS突变发生率存在差异。根据美国的数据，最常见的五种KRAS突变亚型分别为KRAS G12D(29%)、G12V (23%)、G12C (15%)、G13D (7%)及G12R (5%)，合共占所有KRAS突变的约80%。根据对中国肿瘤样本的综合分析，KRAS G12C占所有KRAS突变的14.5%，KRAS G12C与KRAS G12D突变较为常见。RAS蛋白的“不可成药”问题迎来突破，公司管线布局位列第一梯队得益于结构生物学发展，RAS通路的靶向药物研发正在迎来突破。尽管RAS存在广泛的肿瘤突变和重要的抗肿瘤活性，但曾长期被称为“不可成药”靶点，主要原因包括：（1）结构上，RAS蛋白表面相对平滑、缺乏适合药物的结合口袋；（2）RAS蛋白与对GTP/GDP的亲和力极高、达到皮摩尔级别，传统的药物难以与GTP/GDP竞争结合位点。近年来，随着结构生物学突破，2013年KRAS蛋白的隐蔽变构口袋“Switch II”被发现，提供了可供靶向药物结合的作用位点，打破了长期以来的研发僵局，目前已经形成了进度各异的不同研发赛道：以KRAS G12C抑制剂为代表的Switch II Pocket RAS-OFF抑制剂：安进公司的Sotorasib、BMS/Mirati公司的Adagrasib等分子，基于Switch II结构，通过共价结合，将KRAS锁定在失活GDP结合状态（RAS-OFF），从而阻断下游致癌信号，目前进展最为成熟，已进入商业化阶段。然而，KRAS G12C仅覆盖了RAS突变谱系中的一小部分，更为普遍且预后更差的突变亚型，如KRAS G12D和KRAS G12V等突变依然缺乏有效的针对性疗法，仍处于研发阶段。以Pan-RAS抑制剂为代表的分子胶（RAS-ON抑制剂）：以Revolution Medicines（RVMD）的Daraxonrasib（RMC-6236）为代表，药物结合细胞内高度表达的Cyclophilin A（CypA等）伴侣蛋白、同时结合活化状态的RAS-ON蛋白，进而形成三元复合物、全面阻断RAS蛋白（例如，与RAF等下游效应蛋白的结合位点被遮蔽）。理论上，无论RAS癌基因的具体突变位点为何处，泛RAS抑制剂均可通过三重复合物抑制剂发挥阻断作用；因此，其针对RAS-ON状态、以及G12D和G12V等非G12C突变均提供了可行的治疗手段。公司的管线布局在多个RAS赛道均位列全球第一梯队：（1）KRAS G12C抑制剂（RAS-OFF）：研发率先迎来突破，目前全球已有5款产品获批上市，其中公司研发的氟泽雷塞为国内首款、全球第三款获批上市的KRAS G12C抑制剂；（2）KRAS G12D抑制剂：公司的核心产品GFH375已进入III期临床，是目前全球研发进展最快的口服KRAS G12D抑制剂；（3）pan RAS分子胶：GFH276处于早期研发阶段，临床思路与RVMD存在差异化。三、GFH375：进展领先的KRAS G12D抑制剂，挑战胰腺癌蓝海市场胰腺癌的靶向治疗处于突破前夕，KRAS G12D通路为主战场之一胰腺癌被冠为“癌中之王”，具有巨大的临床未满足需求。作为对人类最致命的恶性肿瘤之一，胰腺癌的5年生存率仅约13%，临床治疗存在多重困难：（1）发病隐蔽，手术治疗效果有限。初期胰腺癌患者几乎无症状，早期诊断率仅5%，尽管根治性手术是治愈胰腺癌的唯一方法，但确诊时可切除的胰腺癌占比仅15-20%，且术后2年内复发率为66%~92%；（2）缺乏有效的治疗方案，由于可手术比例较低，80%~85%的胰腺癌患者在确诊时应接受药物治疗，但长期以来药物治疗仍以传统化疗为主，靶向治疗可及的患者比例低。目前晚期胰腺癌的治疗仍以化疗方案为主，响应率与生存率具有较大提升空间。基于目前美国NCCN指南，针对局部晚期及转移性胰腺癌的标准一线治疗为FOLFIRINOX化疗（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂，适用于状况良好的患者）或AG化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇），ORR约23~32%、mPFS约5.5~6.4个月、mOS约8.5~11.1个月；二线治疗主要为切换化疗方案，ORR约13%~17%、mPFS约2.9~5.2个月、mOS约5.9 ~ 9.2个月；三线及以上国内外尚无标准治疗方案。KRAS G12D突变在胰腺癌中尤为高发，且肿瘤恶性程度更高。胰腺癌有若干常见的基因突变，最常见的突变基因为KRAS及肿瘤抑制因子的功能丧失突变（TP53、CDNK2A、DPC4/SMAD4及BRCA2等）。胰腺癌KRAS突变频率约80-90%，其中最常见的亚型为G12D，占所有KRAS突变胰腺癌的43.6%。同时，KRAS G12D突变是胰腺癌的独立预后不良标志物，携带KRAS G12D突变的胰腺癌恶性程度更高，患者中位OS及中位RFS在各亚型中最短。多款RAS通路新药在研，靶向治疗处于突破前夕。随着RAS通路的可成药性迎来突破，高选择性（RAS ON/OFF）抑制剂、Pan KRAS (SWII pocket 抑制剂)、Pan RAS（分子胶）等多种作用机制的药物陆续步入临床研发阶段，有望为胰腺癌的靶向治疗带来曙光。其中，公司研发的GFH375、恒瑞医药研发的HRS-4642是已进入III期临床的KRAS G12D抑制剂，RVMD研发的Daraxonrasib是已进入III期临床的pan RAS分子胶。GFH375：全球进展领先的口服KRAS G12D抑制剂，针对胰腺癌初步展现BIC潜力KRAS G12D抑制剂开发难度较高，GFH375进度领先。相比KRAS G12C，KRAS G12D蛋白的GTP酶活性进一步削弱，ON/OFF状态的转换过程缓慢，导致KRAS G12D在肿瘤细胞中主要保持在ON状态。因此，仅捕捉OFF状态的KRAS G12D（类似已获得成功的KRAS G12C抑制剂）可能无法实现足够的靶点抑制。公司自主研发的小分子抑制剂GFH375能够同时靶向ON和OFF状态的KRAS G12D，且展示出强劲的结合亲和力，兼具良好的口服生物利用度及抗肿瘤活性。GFH375针对胰腺癌初步展现BIC治疗潜力。GFH375单药治疗KRAS G12D突变型PDAC的数据于2025 ESMO以LBA和口头报告披露，报告聚焦600 mg QD（RP2D）剂量组PDAC患者的研究数据，要点包括：患者基线较差：95.5%患者入组时合并肿瘤转移（均为IV期），常见的远处转移包括肝转移（78.8%）、肺转移（28.8%）、腹膜转移（28.8%）；治疗线数偏后：68.2%的患者既往已接受过二线及以上治疗（主要为化疗），其中1/3的患者既往已接受过免疫治疗；临床疗效优异：59例晚期及后线患者接受首剂GFH375治疗距数据截止日至少4个月、并接受至少一次治疗后评估：ORR为40.7%，DCR为96.7%，中位随访时间为5.65个月，mPFS为5.52个月，4个月OS率为92.2%。横向对比竞品，GFH375的疗效具有BIC潜力。相比RVMD研发的KRAS G12D抑制剂Zoldonrasib（分子胶形式），GFH375除临床进度具有领先优势外，还展示更高的ORR响应率。相比RVMD研发的pan RAS分子胶Daraxonrasib，GFH375的响应率具有优势，mPFS在数值上低于RVMD最新披露的数据（8.5 mo），但二者的基线具有较大差异：（1）GFH375大部分患者为3L+（68.2%），但Daraxonrasib的8.5mo mPFS仅囊括2L患者，而160-300mg的3L+患者mPFS为4.4mo（更加可比）；（2）GFH375仅针对KRAS G12Dm突变亚型，如前文所述，该亚型的预后不良更为明显（生存期更短），而Daraxonrasib尚未披露针对KRAS G12Dm突变亚型的亚组数据；（3）中外患者的既往治疗基线存在异质性，GFH375囊括33.3%的免疫检查点抑制剂经治患者，这种off-label治疗在海外较为少见，而亚组分析表明，免疫检查点抑制剂经治可能导致GFH375在后线治疗中的安全性变差，进一步导致GFH375的实际作用受到干扰。GFH375整体安全性可控，耐受性良好。最常见治疗相关不良事件（TRAE）包括腹泻、中性粒细胞减少、呕吐等；TRAE多数为1-2级，经支持性治疗后恢复、安全性可控；3级及以上TRAE发生率为31.8%，其中仅1例患者发生4级TRAE（中性粒细胞减少，经支持性治疗后恢复）。未发生5级TRAE。横向对比RVMD研发的pan RAS分子胶Daraxonrasib，GFH375的整体≥G3 TRAE发生率略低，在毒性谱上，GFH375的胃肠道毒性更高，但肝毒性、尤其皮肤毒性较低。GFH375针对胰腺癌已进入注册临床阶段， 一线治疗2026年预计首次读出数据。作为全球范围内研发进展最快的口服KRAS G12D抑制剂，GFH375已于2025年进入III期关键性试验阶段，适应症为2L+ PDAC（既往至少接受过1种系统性治疗），与研究者选择化疗对照，主要终点指标为PFS、OS，有望2027年数据读出并递交NDA；此外，GFH375联合治疗在晚期一线胰腺癌处于Ib/II期临床阶段，与西妥昔单抗或AG方案联用，预计2026H2披露初步数据。NSCLC市场尚无KRAS G12D疗法获批，存在潜在加速注册窗口NSCLC整体已进入靶向治疗时代。NSCLC的治疗方案主要取决于疾病阶段和特定基因突变，一线治疗主要包括免疫疗法、化疗或联合疗法。若存在靶向基因突变，一线治疗首选靶向药物（如奥希替尼等）；线选择主要根据一线用药情况进行调整，如一线治疗采用免疫疗法、则应转用化疗或靶向药物（若发现新的突变），若一线治疗采用靶向药物，则应转用其他靶向药物、或采用化疗联合免疫疗法。目前KRAS G12C抑制剂已经在NSCLC领域进入商业化阶段，在二线的应用逐渐普及。KRAS G12D抑制剂目前市场仍为空白，治疗需求迫切。目前NSCLC中的KRAS突变整体仍缺乏有效的靶向疗法。在中国，约90%的晚期NSCLC患者接受一线治疗、其中约有55%进入二线治疗阶段。研究表明，其中KRAS突变的NSCLC患者为对化疗不敏感、预后较差；此外，EGFR突变患者的原发性和获得性耐药亦与KRAS突变有关。尽管KRAS G12C抑制剂已进入商业化阶段，但其他（如G12D突变）仍为空白市场。GFH375针对NSCLC疗效优异。GFH375单药治疗KRAS G12D突变型NSCLC的数据于2025 WCLC以LBA和小型口头报告披露，I/II期研究显示GFH375治疗KRAS G12D突变NSCLC患者的整体安全性良好，初步展示出显示突出疗效。26名可评估NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为57.7%、疾病控制率（DCR）为88.5%，其中600 mg QD (RP2D)剂量组ORR为68.8%、DCR为93.8%，横向对比同类竞品，响应率指标均展示出临床治疗优势。GFH375有望在后线NSCLC获得加速注册窗口，已获突破性疗法认定，同时一线联合疗法有望刷新标准治疗。GFH375单药治疗KRAS G12D突变型NSCLC的初步数据优异，后续有望进一步披露详细数据，后续有望通过单臂注册临床获批上市（预计2026Q1启动、2027年递交NDA）；在一线NSCLC，GFH375潜在的联用伴侣包括PD-1/PD-L1、化疗、西妥昔单抗等，具体潜力有待进一步探索。2026年2月13日，GFH375针对NSCLC适应症已纳入突破治疗药物程序。CRC和BTC等后续适应症有望进一步扩充GFH375的潜在市场CRC存在较大未满足临床需求，KRAS靶向治疗有望填补空白。CRC为全球第二致命及第三高发的癌症，发病人数持续上升。转移性CRC具有复杂性及异质性，导致预后不佳，同时使有效靶向治疗方案的开发较为困难。目前针对转移性CRC患者常见基因突变的疗法仍相对缺乏。KRAS G12C及G12D突变是CRC发病中最常见的癌基因突变之一，有望填补靶向疗法的空白。GFH375针对CRC处于临床探索阶段。公司已开展GFH375联合西妥昔单抗针对CRC的Ib/II临床，公司预计未来潜在的开发方向包括：（1）联合西妥昔单抗或化疗，针对三线CRC开展单臂II期临床；（2）联合西妥昔单抗，针对二线CRC开展与化疗头对头的III期临床。GFH375针对BTC（胆管癌）等其他适应症预计2026年迎来数据读出，存在潜在的单臂加速注册窗口。GFH375单药针对BTC预计2026 ASCO初步披露胆管癌及其他适应症的临床数据，存在通过单臂注册临床获批上市的潜在可能。GFH375海外潜力巨大，美国临床试验初步展示积极信号公司就GFH375的海外权益与Verastem Oncology达成合作。 2023年8月，公司与纳斯Verastem Oncology（VSTM）就公司开发的3款产品达成授权及早期合作开发协议。2025年1月，Verastem宣布对GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之外的开发和商业化权利。GFH375美国I/IIa期剂量递增试验显示初步抗肿瘤活性及优异安全性，多项临床试验进行中。合作伙伴Verastem开展的VS-7375-101研究中，单药400 mg QD到900 mg QD的所有剂量水平均已完成DLT观察期、未出现剂量限制性毒性事件，无药物相关肝功能异常，腹泻现象经对症服用标准口服药物后迅速缓解；联合疗法400 mg QD到600 mg QD的剂量水平完成评估，未出现DLT。基于FDA反馈，Verastem将制定II期注册导向性试验方案，评估VS-7375 单药用于二线胰腺癌、二/三线NSCLC，以及联合西妥昔单抗用于二线及以上CRC的疗效。四、RAS管线矩阵布局全面，构筑深厚护城河GFH276：pan RAS分子胶新秀，分子性能优越并抵抗多重耐药泛RAS疗法覆盖患者面更广，市场潜力巨大。在RAS通路的靶向药物研发进程中，尽管KRAS G12C抑制剂虽已取得商业化成功、KRAS G12C抑制剂已进入注册临床阶段，但均只能覆盖RAS突变谱系中的一部分，且易因耐药问题导致临床获益受限。泛RAS疗法可针对更广泛的RAS突变人群发挥作用，且有望通过分子胶等独特的新作用机制克服小分子抑制剂的耐药问题，有望极大扩充RAS疗法的市场空间。Pan RAS分子胶作用机制独特，兼具广谱结合力与克服耐药作用。如前文所述，传统的KRAS G12C抑制剂针对Switch II口袋发挥功效，因此大多仅作用于RAS蛋白的失活状态，通过锁定GDP结合构象发挥作用，被归类为“RAS OFF抑制剂”；而RAS分子胶通过三元复合物机制发挥作用，介导RAS蛋白与CypA等伴侣蛋白结合，从而阻断下游效应蛋白的激活。因此，相比于传统的RAS OFF抑制剂（无论KRAS G12C抑制剂或泛KRAS抑制剂），RAS分子胶具有独特作用优势：非结合口袋依赖的广谱性：分子胶通过介导RAS蛋白与伴侣蛋白结合发挥作用，不依赖于于特定的G12C/G12D Switch II结合口袋，即使发生位点突变，只要蛋白表面整体构象未发生剧变，分子胶依然能发挥作用（克服二级突变带来的易耐药）；RAS ON作用活性：由于限定RAS OFF的结合模式，小分子泛KRAS抑制剂针对G12R、Q61X等GTP酶活性被大幅削弱的突变亚型疗效不佳（活化状态比例高）。分子胶提供了与传统RAS OFF小分子抑制剂不同的结合模式，作用于GTP态的RAS ON蛋白，针对G13D、G12V、G12R、G12A、G61H、Q61L等GTP水解酶活性弱、核苷酸交换酶活性强的突变亚型更加具有优势，有望抑制癌细胞通过加速核苷酸交换产生的逃逸。阻断代偿途径：针对RAS OFF状态的KRAS抑制剂（包括泛KRAS抑制剂）一般不影响NRAS及HRAS蛋白，因此易受到由上游RTK信号（如EGFR、HER2、MET等）通过MAPK再激活引起的适应性耐药影响，进而导致KRAS在RAS ON状态下的再合成、或通过野生型NRAS及HRAS蛋白的信号旁路代偿。Pan RAS分子胶通过遮蔽面积较大的三元复合物发挥作用，不仅抑制突变形式，还能部分抑制野生型的代偿作用，有望带来更好的临床效果。GFH276靶向不同亚型活化RAS蛋白，分子性能优越并抵抗多重耐药。GFH276是公司自主研发的pan RAS抑制剂，在携带各类RAS突变的肿瘤细胞系、或因各种机制而对KRAS G12C抑制剂具有获得性耐药的的细胞系中显示出潜在抗增殖活性；此外，GFH276的活性不受上游受体酪氨酸激酶RTK的激活影响（导致对KRAS G12C共价抑制剂的适应性耐药）。相比全球进展领先的RVMD RMC-6236（目前处于III期临床），临床前研究中GFH276展示出相当的抑制活性、更强的生物利用度、更低的有效剂量和较少的正常组织分布，在未来有望转化为临床治疗优势。GFH276在初步临床研究中已展示出更宽泛的潜在治疗窗口，具有同类最佳潜力。GFH276在针对RAS突变实体瘤的研究中，在截至2026年3月的最高剂量水平下未观测到≥G3皮疹，且能够实现数倍于RMC-6236 RP2D（300 mg QD）的人体暴露量；此外，GFH276整体未观察到3级及以上TRAE，所有皮疹发生均为1级，有望进一步突破RMC-6236的疗效和安全性瓶颈。GFH276 开发进展位列全球前三、国内第一。GFH276于2025年9月完成首例入组，公司预计26年完成GFH276的I期研究，且未来规划多项单药和联合疗法试验，治疗胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等大瘤种。氟泽雷塞：国产KRAS G12C排头兵，迈入商业化收获期NSCLC是KRAS G12C抑制剂的主要市场。KRAS G12C突变约占所有KRAS突变的15%，也是NSCLC中最普遍的KRAS突变，在约13%的NSCLC、3%~4%的CRC中发生。全球范围内每年新增约30万例KRAS G12C突变NSCLC患者、约7万例KRAS G12C突变CRC患者，目前针对该等患者的一线治疗方案（包括化疗、免疫疗法及其联合疗法）疗效有限，未满足临床需求较高。同时，伴随诊断的快速应用促进了精准医疗的发展，为KRAS G12C抑制剂市场奠定了坚实基础。氟泽雷塞为公司研发的高效口服KRAS G12C小分子抑制剂，与信达生物达成授权合作。氟泽雷塞通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平。2021年9月公司与信达生物宣布达成授权合作，信达生物作为独家合作伙伴获得氟泽雷塞在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利。氟泽雷塞国内率先获批上市，KRAS G12C抑制剂已经入商业化收获期。2024年8月，氟泽雷塞片的NDA被CDE正式批准，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。此外，全球另有4种KRAS G12C小分子抑制剂获批上市，分别为在中国获批的格索雷塞（正大天晴/益方生物）、戈来雷塞（艾力斯/加科思），以及在海外获批的Adagrasib（BMS）、Sotorasib（安进）。三款国产KRAS G12C抑制剂均纳入于2026年1月开始执行的新版医保目录，放量有望快速爬升。氟泽雷塞针对NSCLC患者在透脑性、缓解时间、胃肠道和肝脏安全性等方面展示BIC优势。相比传统的2L NSCLC化疗方案，氟泽雷塞大幅延长mPFS达9.7个月、提升ORR约2~4倍，同时突破性改善脑转移患者预后；相比同类竞品的2L NSCLC试验，氟泽雷塞较同类品种入组患者基线较差（脑转比例最高、PS=1评分患者比例最高），同时较同类品种mPFS较长、DCR较高、颅内ORR较高；安全性方便，氟泽雷塞无≥3级胃肠道不良反应，肝毒性也显著低于同类品种，有望进一步带来临床治疗优势。公司握有氟泽雷塞海外全部权益，初步展现积极疗效信号。在单药疗法之外，公司主导的氟泽雷塞、西妥昔单抗联合疗法于2023年在欧洲开启多中心I/II期试验，以欧洲肺癌专家Rafael Rosell教授领衔、治疗一线NSCLC患者，为全球首个一线KRAS+EGFR双靶点肺癌治疗方案。该研究（KROCUS）展现了优秀疗效和超越单药后线治疗的安全性，II期联合疗法研究数据曾登陆ASCO、ELCC的突破性研究摘要和口头报告环节。GFS784：全球首个泛RAS抑制剂载荷ADC公司的RAS管线布局向大分子生物药延展。通过建立FAScon（Functional Antibody & Synergistic conjugate）平台，公司开发了全球首个泛RAS抑制剂载荷的抗体偶联药物（ADC）。作为一种新兴的治疗范式，ADC的崛起正在快速改变多个肿瘤领域的治疗格局，而传统ADC主要使用非特异性的细胞毒素（如MMAE或喜树碱衍生物Dxd）作为载荷，载荷主要发挥化疗细胞毒作用，而抗体主要起到靶向作用；FAScon采用具有较强生物学活性的功能性抗体端、以及协同性泛RAS靶向药物作为载荷，结合针对同一信号通路中不同部位的抗体和小分子药物，以期实现临床疗效的突破。GFS784为全球首款泛RAS抑制剂载荷ADC，已进入IND阶段。GFS784由阻断EGFR（RAS的上游细胞表面受体）的抗体和小分子泛RAS抑制剂组成。此外，FAScon的设计还结合了一种高度亲水性的连接子，其足够稳定以防止在血液中过早释放有效载荷，并能够在高药物抗体比率下偶联疏水性小分子。2026年1月，/GFS784的IND获CDE受理，是全球首款IND申请的RAS ADC药物。EGFR与RAS双重机制协同，同时靶向RAS突变及EGFR突变、耐药肿瘤。在临床前研究中，GFS784针对细胞毒载荷耐药细胞系仍可保持高效抑制（克服传统ADC耐药），同时带来强效旁观者杀伤效应（杀伤肿瘤活性高）；在动物模型中，GFS784能够有效抑制多重KRAS突变亚型、同时高效抑制TKI耐药肿瘤生长，针对KRAS突变肿瘤及EGFR突变肿瘤均有较高的治疗潜力。五、聚焦临床未满足需求，多维度充实研发管线GFS202A：全球首款GDF15/IL-6双抗，针对肿瘤恶病质蓝海市场恶病质常见于肿瘤，是20%肿瘤患者的直接死因。恶病质是一种与慢性疾病相关的代谢失调综合征，涉及全身多个系统/器官，以持续性骨骼肌丢失（伴或不伴脂肪丢失）、体重减轻、炎症状态和/或厌食为特征，常规营养治疗不能完全缓解。恶病质常见于肿瘤、心力衰竭、慢性肾脏病、COPD、类风湿关节炎等恶性肿瘤及慢性非恶性疾病；其中肿瘤恶病质最为常见，60~80%的肿瘤患者合并恶病质，恶病质是20%肿瘤患者的直接死因。肿瘤恶病质的总患病率达37.0%，严重影响患者预后。肿瘤部位是肿瘤恶病质患病率重要决定因素之一，胰腺癌（62.8%）、胃癌（56.4%）、食管癌（51.8%）是与肿瘤恶病质患病关联最密切的三种肿瘤；此外，肺癌作为中国恶性肿瘤中发病率和死亡率均最高的恶性肿瘤，恶病质患者占比达32.2%。研究表明，肿瘤恶病质严重影响免疫治疗等抗肿瘤疗法的效果，并带来患者超进展风险；如IV期或术后复发NSCLC肿瘤恶病质期患者接受帕博利珠单抗单药治疗后mOS相较于非恶病质期患者显著缩短，胰腺癌中亦观察到类似趋势。全球针对肿瘤恶病质缺乏有效治疗手段，新药研发需求迫切。肿瘤恶病质长期以来缺少针对性的治疗方法，但研究表明抗肿瘤治疗期间的体重增加可以显著改善患者生存结局，提供了药物开发思路。目前国内尚无针对肿瘤恶病质的药物治疗获批上市，海外仅有阿拉莫林（Ghrelin受体激动剂）在日本获批上市，作用机制为促进食欲类药物；针对恶病质另有多类新药研发方向，包括促进合成代谢类药物、阻断肌肉萎缩类药物、阻断单一炎症因子等，但目前均处于研发阶段，尚无获批上市产品。GDF15单抗疗效优异，成药潜力初获验证。GDF15在多种晚期肿瘤及肿瘤恶病质患者中过度表达，结合GFRAL受体后激活下游PI3K/MAPK通路（与肿瘤恶病质的发生发展有关）；GDF15的浓度与体重、脂肪量、肌肉和食欲呈负相关，因此GDF15和GFRAL已成为全球肿瘤恶病质研发的主流靶点。其中，进展领先的辉瑞Ponsegromab已在II期临床研究中展现出优异治疗效果，12周时与安慰剂组相比所有剂量水平的Ponsegromab均观察到体重的增加、且具有剂量依赖性，同时食欲评分获得大幅改善。IL6针对恶病质具有治疗潜力，有望改善肌肉萎缩与远期生存获益。相较于健康成年人，肿瘤恶病质患者体内IL-6水平明显增高。IL-6与受体IL-6Rα/gp130或者sIL-6Rα结合后，在外周通过激活萎缩相关基因和抑制mTOR通路促进肌肉萎缩，激活JAK/STAT3信号通路促进脂肪组织分解；在中枢影响下丘脑神经元抑制食欲，与瘦素呈相反作用。研究表明，IL6单抗托珠单抗联合标准抗肿瘤治疗组的OS相较于标准抗肿瘤组显著延长，且能够改善善晚期胰腺癌患者肌肉萎缩与远期生存获益。GFS202A结合GDF15和IL-6双通路，有望带来协同作用，具有巨大的治疗扩展空间。GFS202A同时高亲和力靶向GDF15和IL-6，是全球首个进入临床的恶病质双抗产品；两靶点的协同作用，有望进一步增加肿瘤恶病质患者体重、改善食欲及其他恶病质相关症状/体征，目前正在国内开展I期临床研究，单药在前四个剂量组整体安全性优异，无DLT事件、治疗相关严重不良事件及特别关注不良事件，同时已在多个剂量组观察到参与者给药后体重增加且食欲改善。基于GDF15和IL-6通路潜力，未来GFS202A有望进一步将治疗领域扩展至IO疗法增效、以及抗心力衰竭等。GFS202A的成药性有望在近期初步验证。公司预计GFS202A于26H1完成I期临床试验。研发实力强劲，新分子实体持续产出依托多分子类型的先进平台，公司持续产出针对大适应症的新分子实体，预计从2026年开始每年交付3-5个PCC（新分子实体到IND enabling阶段），目前已有多款新药处于早期研发阶段：GFH009：高选择性CDK9抑制剂，针对急性髓系白血病，海外权益授权SELLAS；GFH312：小分子RIPK1抑制剂，针对外周动脉病变（伴间歇性跛行）、原发性胆管炎等适应症；GFH946: 口服STAT6降解剂，针对自身免疫疾病。风险提示商业化进展不及预期风险。处方药品的院内销售环节存在较高的壁垒，包括在建立及管理商业团队、进行全面的市场分析、获得许可证及医保报销，以及管理公司药物的分销商及销售队伍等。若公司获批上市的产品未能在医生、患者、医院或医疗卫生领域相关的各方取得认可，将给公司商业化过程造成不利影响。公司首款产品氟泽雷塞已获批上市，其商业化放量高度依赖于合作伙伴（信达生物）的执行力及复杂的市场准入环境；后续的公司核心产品，如KRAS G12D抑制剂、泛RAS抑制剂等均处于临床研发阶段，公司亦尚未搭建相应销售团队，未来的商业化成绩取决于后续公司的对外授权情况、或公司自建的商业化团队的销售水平，存在销售不及预期风险。市场竞争加剧风险。新药的开发及商业化竞争激烈，公司面临来自全球主要制药公司及生物技术公司的竞争。在全球范围内，RAS 赛道的竞争趋于激烈，KRAS G12C抑制剂在国内面临2款竞品（来自正大天晴、艾力斯）的竞争，在海外未来若要上市销售，也至少面临2款海外竞品（来自BMS、安进）的竞争；在KRAS G12D领域，尽管公司在口服小分子抑制剂的研发进展全球领先，但面临RVMD的分子胶、以及恒瑞的注射剂等G12D抑制剂竞品的临床竞速；在RAS分子胶领域，RVMD的竞品在全球具有较强的领先优势，未来缺乏差异化竞争布局的产品可能面临较强的进度压制，从而导致产品临床注册、乃至后续的进院与放量爬升均存在不确定性。临床试验进展不及预期风险。药品的临床开发耗时耗资庞大，且其过程及结果具有高度不确定性。公司候选药物的临床前研究及早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果，试验的初始或中期结果也可能无法预测最终结果。目前公司有多项临床试验正在进行，虽然KRAS G12C抑制剂已经研发成功，但针对RAS家族其他亚型（如G12D、G12V、pan RAS）的早期探索，面临着比G12C更高的科学门槛，开发难度更大。若公司的核心研发产品无法在后续的临床试验中展现理想的安全性及有效性，将面临产品开发进展延缓甚至开发的失败。产品上市审评进展不及预期风险。随着RAS领域近年来的极大发展，监管门槛正在持续提高，如针对KRAS G12C抑制剂的注册路径，已从单臂加速获批转向全面的正规大规模临床试验；后续公司的其他产品也面临各异的上市注册门槛。此外，中国CDE、美国FDA和欧洲EMA 等监管机构对药物的上市批准均有各自的相关规定，不同国家的监管规定、审批流程及审评时限可能有所差异，这可能延迟或阻止公司候选药物进入特定区域。公司产品存在无法及时获得或根本无法获得各国家和地区监管机构批准的风险。限售股解禁风险。公司于2025年9月完成港股IPO，上市后的股东架构中，约2.35亿股（占总股本63.56%）预计将于2026年9月19日解禁，届时存在解禁的流通股抛售风险。阅读全文《劲方医药-B：突破RAS领域“不可成药”鸿沟，新生代Biotech标杆》＋报告信息证券研究报告：《劲方医药-B：突破RAS领域“不可成药”鸿沟，新生代Biotech标杆》报告日期：2026年4月14日作者：甘坛焕 SAC执业编号：S1130525060003姜铸轩SAC执业编号：S1130525070015http://weixin.qq.com/r/70zq8mTEGjllrSCR9xn9 (二维码自动识别)