BRL-303

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 2017 年，美国FDA批准首款CD19自体CAR-T细胞疗法（Kymriah）上市，随后Yescarta等产品陆续获批，确立了基因工程改造的T细胞在血液肿瘤治疗中的临床价值。十余年间，自体CAR-T已在多种B细胞恶性肿瘤中完成关键注册性研究并实现商业化。 然而，自体CAR-T的个体化制造模式存在难以突破的瓶颈：需从患者体内采集 T 细胞，经体外激活、基因转导与扩增后回输，生产周期长达 2-4 周，且制造失败率高、成本居高不下，严重限制了其临床可及性。围绕“规模化生产与可及性提升”这一核心命题，CAR-T技术进入分化发展新阶段，异体通用型CAR-T与体内CAR-T成为两大核心探索方向。 所谓异体CAR-T，即使用健康供体细胞，经基因工程和基因编辑技术改造为现货通用型CAR-T细胞（UCAR-T），从根源上解决了自体CAR-T个性化、周期长、成本高、失败率高的痛点，具备即需即用、安全可控、成本可控的优势，成为CAR-T领域的重要发展方向。 2025 年以来，阿斯利康、艾伯维、BMS、礼来等国际制药巨头纷纷押注体内CAR-T（in vivo CAR-T）——这种无需体外复杂改造、直接在患者体内原位生成CAR-T细胞的技术，凭借“省时、低成本”的理论优势迅速成为行业热点。 事实上，自体CAR-T、UCAR-T、体内CAR-T并非“非此即彼”的替代关系，而是各有侧重、分层共存。自体CAR-T的工艺不断优化，成本逐步下降，短期内在血液瘤末线治疗等领域仍具有较大的不可替代性；而UCAR-T正通过持续技术迭代在特定赛道实现突围，正成为CAR-T领域不可或缺的重要发展方向，这一点从国内创新企业的探索成果中也可清晰窥见。自体CAR-T尚处技术研发的早期阶段，正如 20 年前的自体CAR-T或 10 年前的UCAR-T所处的开发阶段，仍有很大的需完善的空间，才能实现临床可及。 在此背景下，有必要对不同工程化路径的技术成熟度与临床阶段进行分层评估。 一、CAR-T 技术的路径分层：三大方向的差异化博弈 从工程实现方式与产业成熟度来看，当前CAR-T领域形成了三大清晰的技术路径，三者在优势、局限与临床阶段上差异显著，共同构成细胞治疗的多元发展格局，适配不同临床场景与患者需求。 1. 自体CAR-T：商业化成熟，但瓶颈凸显 作为目前最成熟的技术路径，自体CAR-T以“个体化定制”为核心，已在血液肿瘤领域完成充分商业验证，部分产品积累了 5 年以上长期生存数据，在实体瘤、自身免疫疾病领域也展现出潜在治疗价值。但其局限同样突出：生产周期长、成本高昂、批间差异大，且多次化疗后T细胞功能受损的患者，难以采集到高质量细胞用于制备，进一步限制了适用范围。 2. 体内CAR-T：热点赛道，但仍处早期探索 体内CAR-T的核心优势是“省去体外制造环节”，通过慢病毒、AAV等病毒载体或LNP等非病毒载体，将编码CAR的基因直接递送至患者体内原位生成CAR-T细胞，理论上可大幅降低治疗时间与成本，提升规模化可及性。 但该路径技术挑战严峻：体内递送效率与细胞特异性不足，可能导致CAR异常表达引发不良反应；CAR表达强度难以精准控制，影响治疗效果；病毒载体存在致癌风险，LNP载体可能引发肝脏毒性；更重要的是，目前整体仍处于早期临床探索阶段，长期疗效与持久性数据严重不足，落地仍需漫长技术攻坚。 3. UCAR-T：技术迭代，筑牢核心竞争力 作为异体CAR-T的核心形态，UCAR-T采用健康供体 T 细胞，经基因工程与基因编辑技术改造为“现货通用型”产品，可提前批量制备、冷冻储存，患者就诊后即需即用，从根源上解决了自体CAR-T的核心痛点，具备天然优势。 自体CAR-T、UCAR-T、体内CAR-T的技术路径 早期UCAR-T曾面临异体排斥、NK细胞介导的清除、体内存续时间短等技术难题，限制了临床应用。但随着CRISPR-Cas9等基因编辑技术的突破，这些瓶颈正被逐步打破，UCAR-T已从“被动逃逸”进入“主动防御”的技术升级新阶段，成为衔接自体CAR-T成熟性与体内CAR-T前瞻性的关键路径，临床价值正逐步得到验证。 二、UCAR-T的技术迭代：从“被动逃逸”到“主动防御” 早期UCAR-T的核心思路的是通过敲除TCR与B2M分子，降低移植物抗宿主病（GvHD）及宿主T细胞介导的排斥，但NK细胞对HLA-缺失细胞的清除问题，始终限制其体内存续时间与治疗效果，这也是早期UCAR-T面临的核心痛点，制约了其临床转化进程。基于B2M敲除的免疫逃逸策略，已被多项国内外临床实验证实疗效极其有限、开发难度极高，这或许是以该技术策略为分析蓝本的相关人士对UCAR-T缺乏信心的重要原因之一。 UCAR-T要想在提升体内持续性方面取得实质性突破，必须在抗排异新策略的探索上实现突破，事实上，目前已有不少科研与企业团队加速攻关，且取得了不俗的临床突破。 近年来，全球UCAR-T技术迎来迭代爆发，核心方向聚焦于“免疫调控”，通过多重基因编辑优化实现战略转变，多家企业的创新探索已进入临床验证阶段： ——“伪装术”：Caribo公司在敲除TCR和B2M的同时，敲入编码B2M-HLA-E融合蛋白的基因，双重削弱患者T细胞与NK细胞对UCAR-T细胞的排斥，延长体内存续时间； ——“反杀术”：科济生物通过装载抗NKG2A CAR，让UCAR-T细胞遭遇NK细胞时实现“反戈一击”，提升治疗持久性； ——“增强术”：敲除TGFBR2可有效抵抗T细胞耗竭；而国内邦耀生物实现进一步突破，在敲除PD-1的同时过表达PD-L1，从代谢调控与免疫抑制双维度优化UCAR-T细胞功能。 尤为值得关注的是，策略性敲除HLA分子的技术创新，成为破解UCAR-T免疫排斥难题的关键——该技术可让UCAR-T细胞在逃逸异体 T 细胞杀伤的同时，从根源上避免NK细胞活化，双维度解决异体细胞排斥问题。在这一核心技术路线的探索中，邦耀生物自主研发的策略性敲除HLA分子相关技术，成功实现了UCAR-T细胞在体内的高效存续与功能发挥，成为国产UCAR-T技术升级的重要参考。 三、赛道突围：自免领域成UCAR-T核心主场 血液肿瘤领域，自体CAR-T已实现商业化，市场趋于红海，UCAR-T单纯比拼疗效难以形成差异化优势。而自身免疫疾病领域仍是未充分开发的蓝海，且UCAR-T技术与之有着天生适配性： 一是患者自身T细胞质量差，系统性红斑狼疮、硬皮病等自身免疫疾病患者，T细胞功能本就紊乱，难以采集高质量自体T细胞制备CAR-T； 二是UCAR-T的现货属性可提前制备、冷冻储存，患者无需等待即可获得治疗，为治疗争取宝贵时间。 国内企业已率先抢跑：邦耀生物、启函生物、华夏英泰、先博生物等均已将各自UCAR-T疗法推进至自身免疫疾病的IIT或IND阶段。 自身免疫疾病领域，正在成为UCAR-T技术证明其临床价值的第一个关键战场。 四、UCAR-T的核心壁垒：安全性与清淋优化 自身免疫疾病患者免疫功能紊乱，对治疗耐受性更低，CAR-T细胞回输前的清淋强度与长期免疫恢复情况，成为评估UCAR-T成熟度的核心指标，也是其相较于体内CAR-T的重要优势。 传统UCAR-T治疗需依赖强效化疗清淋，这为患者带来感染、粒细胞缺乏等额外健康风险。如今，降低清淋强度甚至实现“零清淋”，成为UCAR-T技术升级的重要方向： 国外企业Allogene公司在早期临床试验发生严重不良事件后，已停用了相关的清淋抗体，新的技术设计（例如 Dagger 技术）正致力于降低对清淋的依赖；Fate公司更是宣称，通过多重基因编辑和多重基因工程修饰，有望实现“零清淋”。 国内企业探索同样走在前列，以邦耀生物的BRL-303 UCAR-T为例，其通过首创的多重基因编辑策略，在解决传统异体CAR-T排异问题的同时，也突破了对高强度清淋的依赖，其在临床安全性与耐受性上树立了行业新标杆。 更值得关注的是，UCAR-T的长期安全性优于体内CAR-T：体内CAR-T的病毒载体存在致癌风险、LNP载体存在肝脏毒性，长期安全性需大量数据积累；而UCAR-T是体外精准编辑、严格质控的“成品药”，每一批次都经过全面安全性检测，长期安全性数据更扎实、更可控，这也是其在自免领域的核心竞争力之一。 五、分层共存而非替代：UCAR-T的价值重构与未来展望 自体CAR-T、UCAR-T、体内CAR-T是基于技术成熟度、临床需求的分层共存格局：自体CAR-T聚焦肿瘤精准治疗，适配病情稳定、可等待制备周期的患者；UCAR-T重点突破可及性与标准化，在自身免疫疾病领域展现不可替代价值，适配病情紧急、无法采集高质量自体T细胞的患者；体内CAR-T代表长期创新方向，但落地仍需突破诸多瓶颈，短期内难以替代现有路径。 2026 年将成为UCAR-T临床价值验证的关键一年：Cellectis、Allogene、Caribou等国际企业计划公布相关临床数据，相关国内企业也将进一步披露UCAR-T在自身免疫疾病领域的进展。这些数据将让市场对UCAR-T的风险-收益比形成清晰认知，推动行业进入“数据驱动”新阶段。 CAR-T技术竞争的核心，是在不同疾病场景中实现安全性、持久性与可及性的平衡。体内CAR-T的热潮，不仅没有淘汰UCAR-T，反而推动其加速技术迭代、明确赛道定位——UCAR-T的价值，不在于取代自体CAR-T，而在于在可预见的临床阶段内，提供一种风险-收益结构更清晰、可及性更高的工程化解决方案，与其他路径互补，共同推动细胞治疗产业发展。 结语 CAR-产业正从“技术验证”向“平台分化”过渡，体内工程化与体外工程化路径，分别代表不同的实现逻辑与时间维度。在这一过程中，对技术成熟度的冷静评估与数据驱动判断，比简单的路线之争更具现实意义。 UCAR-T的价值，或许并不在于取代自体CAR-T，而在于在可预见的临床阶段内，提供一个风险—收益结构相对清晰的工程化解决方案。随着技术持续优化与临床数据积累，UCAR-T必将在细胞治疗领域占据重要地位，同时相信国内创新企业，也将凭借扎实的技术与临床积累，引领这一赛道走向更广阔的未来，让细胞治疗真正惠及更多患者。 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味