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小核酸药物2026开年盛会，详细议程私聊188 0194 0589 一、全球交易情况 小核酸药物在2023年经历一波火热的BD浪潮后，2025年被舶望制药与诺华的一笔总金额超过50亿美元的交易再度点燃，成为领域热烈讨论的话题。siRNA领域全球竞争越来越激烈，资本竞相追捧，小核酸药物逐渐显现出下一个大药的潜力。 二、最新上市药物情况 01 从罕见病拓展至常见病，目前全球上市19款小核酸药物 截至目前，全球共有19款小核酸药物获批上市，另有3款已退市，19款中包含11款ASO药物，7款siRNA药物，1款适配体药物。其中渤健与Ionis开发Spinraza是最畅销药物，于2016年12月获得FDA批准作为首个用于治疗儿童和成人SMA的新药，全球年销售额超过15亿美元，自2016年上市至今累计销售额已超百亿美元。 在已获批的小核酸药物中，遗传罕见病是目前获批最多的适应症类别，主要由于这些罕见病致病靶点明确方便小核酸设计、缺少对应疗法可以加速进行临床以及罕见病对药物安全性耐受度较高等原因。 小核酸药物开发在从遗传病到常见慢性疾病扩展，siRNA介导的靶基因沉默其可编辑性强、药物半衰长、患者依从性高，适合慢性病病因复杂、病程长、服药依从性和持续性差、容易产生耐药性的特点，尤其是代谢类疾病肝靶向方面具有天然优势。Alnylam与诺华共同开发的Leqvio是首款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物，自获批以来销售额迅速增长，2025年上半年达5.55亿美元。 01 Spinraza：爆款仍在迭代给药方式 Spinraza（Nusiersen/诺西那生钠）是一种经修饰的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO），通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，降低被截断的机会，增加全长SMN蛋白的产生，治疗5q脊髓性肌萎缩症，占SMA疾病的95%人群，是中国首个获批治疗SMA的药物。其治疗费用高昂，美国上市后定价212万美元，合计1350万人民币。国内每针定价70万，每4个月需要进行一次维持治疗，在2022年1月1日纳入国家医保正式执行后，Spinraza降至约3万元一针。目前多家国内企业如齐鲁制药、重庆药友制药等的诺西那生注射液仿制药已提交上市申请。 Spinraza通过局部给药（鞘内）的方法，药物直接注入脑脊液中，即刻就能达到较高的药物浓度，因此在给药时能够显著降低剂量，减轻毒副作用。为提高Spinraza患者依从性，2025年9月渤健以8500万美元预付款现金收购Alcyone Therapeutics，共同推进ThecaFlex DRx™的研发，为长期重复腰椎穿刺鞘内给药提供替代方案。目前，ThecaFlex DRx™系统正与Spinraza（诺西那生钠）联合用于脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的临床评估。 02 Leqvio：慢性疾病的成功拓展 Leqvio (inclisiran) 通过GalNAc递送系统进入肝细胞内，通过靶向破坏编码合成PCSK9蛋白的mRNA，从而阻断PCSK9的合成，提高肝细胞表面的LDL受体的数量，降低血液当中的LDL-C，起到降脂的作用，用于治疗高胆固醇血症及心血管患者。Leqvio为皮下注射，初始剂量为一剂，三个月后再注射一剂，然后每六个月注射一剂。 2021年美国获批上市，2023年8月在中国获批，美国定价超3000美元/针，中国定价9988元/针。2025年拓展适应症，取消必须与他汀联用的限制，正式获批作为单药治疗，四期研究覆盖了全球50个国家超6万名患者，Leqvio联合传统降脂治疗（LLT）治疗90天后，85%的患者实现LDL-C目标，而安慰剂联合LLT组仅31%（p<0.0001）。 三、国际龙头企业研发与布局 01  Alnylam：RNAi领域龙头 Alnylam成立于2002年，于2004年上市，是RNAi领域的龙头企业，近4年内有5款siRNA新药成功获批上市，Alnylam从罕见病适应症出发，覆盖领域逐渐向常见病领域发展，针对靶点也从肝部向其他组织推进，计划推出6个或更多的商业化产品，目前公司在研管线已经包括高血压、乙肝、NASH、II型糖尿病等慢性病。 其在2025年的发展计划包括几个方面：1. 递送技术：系统性突破肝外靶向瓶颈，从“肝脏优先”向“多组织覆盖”迈进；2.新靶点筛选：通过GWAS和功能基因组学的结合，精确锁定了多个高置信度靶点，逐步拓展至肥胖、神经退行性疾病等领域；2.制造革新：酶促连接技术降低成本，通过利用DNA连接酶实现RNA片段的酶促拼接，取代传统的固相合成（SPB）方法。 02 Ionis：ASO药物领域龙头 Ionis成立于1989年，专注于ASO药物的研发，目前有5款产品上市（2款已退市），目前总市值49亿美元。  公司的领先能力一方面体现在对核苷酸的化学修饰带来的ASO药物稳定性的提升，目前的第2.5代化学修饰药品相比第2代化学修饰药物效力高达10倍。另一方面体现在公司拥有的核心技术平台——配体共轭反义技术（Ligand Conjugated Antisense, LICA），通过配体与细胞表面受体特异性偶联，可以将药物高效递送至目标细胞。其2.5代化学修饰技术与LICA平台的结合共同打造了公司目前丰富的在研产品组合。同时公司也在积极开发LICA结合技术，以推进ASO药物在靶向肝以外组织的能力，2022年第四季度，公司成功推进了第一个基于LICA结合技术靶向肌肉组织的药物进入临床前研究。  Ionis基于自身的技术平台和阿斯利康、GSK、诺华等诸多大药企达成一系列合作，共同推进覆盖包括心血管、神经、呼吸系统、肿瘤、抗感染等在内的诸多领域的临床管线。管线处于临床后期有7款产品，分别是：用于治疗ATTRv-PN的Eplontersen(2022年12月提交NDA）、用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征/甘油三酯偏高的Olezarsen、用于治疗遗传性血管水肿的Donidalorsen、用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的ION636以及Tofersen(2022年7月提交NDA，PUDFA日期2023年4月25日)、用于降低脂蛋白(a)的Pelacarsen以及用于乙型病毒性肝炎的Bepirovirsen。 03 Sarepta：精准疗法的罕见病RNA疗法与基因治疗 Sarepta成立于1980年，专注于罕见病的RNA疗法和基因治疗，目前有三款针对杜氏肌营养不良症（DMD）的药物上市，分别适用于确认肌营养不良蛋白基因突变的外显子45、51、53跳跃。目前总市值128亿美元。 Sarepta的第一代PMO技术平台，使用吗啉代替RNA中的核糖，在保持PMO与特定RNA序列正常结合的同时，也保持了高度抗降解性。DMD是一种罕见的X连锁隐性遗传病，特征是进行性肌肉退化和无力，是最常见的肌营养不良症类型。DMD是由抗肌萎缩蛋白缺乏引起的，而蛋白缺失则来自于一个或多个外显子缺失导致编译无法进行。目前上市的三款产品都基于公司的二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物（PMOs）与外显子跳跃技术，让pre-mRNA在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解DMD症状的抗肌萎缩蛋白。 Sarepta的第二代PPMO修饰技术正在快速推进，在PMO上通过共价键连接了细胞穿透肽，从而增强细胞内的递送能力。基于此开发的SRP-5051在临床前研究中，发现与PMO相比，抗肌萎缩蛋白的产量增加，反应时间更持久。此外，PPMO产品在非人灵长类动物的骨骼、心脏和平滑肌组织中带来了高水平的外显子跳跃，表明PPMO可能可以以更低的给药频率地送到肌肉以外的其他器官。 04 Arrowhead：围绕TRiMTM进行深入开发和优化 Arrowhead成立于1989年，专注于利用RNAi机制来开发治疗顽固性疾病的药物。Arrowhead通过使用广泛的RNA化学修饰与高效的递送方式触发RNAi机制，从而快速、深入、持久地实现靶基因的下调，抑制靶蛋白的产生。 Arrowhead经过十余年开发，建立了TRiMTM平台 (Targeted RNAi Molecule)，利用配体介导的递送方式，形成结构简单的具有组织靶向特异性的药物系统。 TRiMTM平台可以为每个候选药物优化包括高亲和力靶向配体、多样化的连接子和化学物质、增强药代动力学的结构以及具有可以稳定特异性序列的化合物的高亲和力RNAi trigger。TRiMTM平台的优势包括制造流程简单、成本低以及支持多种给药途径，同时也在利用TRiMTM平台探索肝脏、肺、肿瘤、肌肉等器官或组织的递送。 四、国内管线与公司 国内部分小核酸管线如下，截至2025年9月，公开资料整理。 01 舶望制药 舶望制药（Argo Biopharma）成立于2021年4月，是一家专注于小干扰RNA（siRNA）药物开发的临床阶段生物科技公司 。在成立不足三年的时间内已建立起多元化的产品管线，适应症覆盖心血管疾病、罕见病、中枢神经系统疾病、病毒感染及代谢疾病等领域。 BD交易： 2024年1月与MNC诺华达成重大合作，将数款处于临床早期阶段的siRNA候选药物许可给诺华，交易首付款达1.85亿美元，总潜在金额高达41.65亿美元 。这一里程碑式的合作使舶望制药成为国内RNAi领域首个拿下大额国际授权交易的创业公司。 2025年9月，舶望制药宣布与诺华深化战略合作，加速心血管疾病新药研发。此次合作涉及多款siRNA药物，包括2款早研阶段分子的中国外权益的选择权，用于治疗sHTG和混合型血脂异常，以及ANGPTL3 siRNA的优先谈判权，该产品处于二期临床阶段，另一款临床前的siRNA药物中国外权益，预计2026年启动一期临床。根据协议，诺华支付1.6亿美元预付款，潜在里程碑总金额52亿美元。同时，诺华已经初步意向参与舶望制药下轮融资。 管线布局： 公司拥有超20条管线涉及心血管疾病、罕见病、病毒感染及代谢疾病等多领域，重点布局心血管、抗病毒、罕见病治疗方向，也有差异化管线，针对代谢大市场药物正面与龙头公司对擂。 在心血管领域，BW-00163是重点项目，通过作用于血管紧张素原基因（AGT）从源头上减少血管紧张素的产生，从而达到长效降血压的作用 ，目前已推进到2期临床，对标Alnylam公司的同靶点降压siRNA（Zilebesiran），得到诺华下注。 罕见病领域， BW-20805是一款siRNA药物，目前该产品正在澳大利亚进行临床I期试验，该研究旨在评估BW-20805的安全性、耐受性，以及PK/PD；于2023年10月获得CDE临床默示许可，用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)。 抗病毒方面，BW-20507是公司自主研发的一种靶向HBV的siRNA药物，瞄准了乙肝功能性治愈的市场，目前正在中国香港、澳大利亚和泰国进行I/II期临床，以评估在健康受试者及慢乙肝患者中的安全性、耐受性、药代特征及疗效。 02 瑞博生物 瑞博生物成立于2007年，在小核酸药物化学修饰领域积累深厚，同时也基于GalNAc递送方法开发了独有的RIBO-GalSTAR®技术平台，在肝脏以外的递送系统研究取得了一定进展。 公司于2025年4月25日向港交所递交招股书，中金、花旗为保荐人。瑞博生物目前拥有6款自研管线处于临床试验阶段，涉及7种适应症，其中4款处于2期临床试验中，一款已进入III期临床试验。公司还有20个计划推进到临床开发阶段的临床前项目。 核心产品RBD4059（靶向FXI的siRNA）为全球首款、也是临床开发进展最快的用于治疗血栓性疾病的siRNA药物，通过选择性抑制FXI，RBD4059可在不显著增加出血风险（传统抗凝剂的常见局限性）的情况下降低血栓形成的风险，同时以低频率的给药产生持久的疗效，提高患者的依从性。 03 圣诺医药 圣诺医药成立于2007年，2021年登陆港交所，成为“国内小核酸药物第一股”。圣诺医药开发了超过20条管线适用于广泛的适应症领域，尤其是在肿瘤领域进行了深入的探索，及纤维化疾病、心脏代谢、病毒性疾病和肝脏疾病均有布局，已有治疗实体肿瘤的siRNA药物管线进入临床3期阶段。圣诺医药正推进优先产品管线及在美国就主要临床候选药物STP705及STP707连同STP122G开展五项siRNA临床试验，这两种药物均通过双靶点（TGF-β1和COX-2）小干扰核酸和专有的PNP导入系统来增强肝细胞和肿瘤细胞靶向性。此外还有其非全资附属公司RNAimmune主导的mRNA疫苗项目RV-1730及RV-1770，已获得美国FDA的研究用新药申请批准。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 小核酸药物2026开年盛会，详细议程私聊188 0194 0589 戳“阅读原文”立即领取小核酸药物论坛免费参会名额!

小核酸药物2026开年盛会，详细议程私聊188 0194 0589 前言 小核酸药物是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，通过干扰或调控基因表达实现疾病治疗目的。与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，小核酸药物具有研发周期短、研发成功率高、候选靶点丰富、适应证分布广泛和治疗精准化等优点。 小核酸药物主要包括反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide，ASO)、小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)、微小RNA(microRNA，miRNA)、小激活RNA(small activating RNA，saRNA)、向导RNA(small-guide RNA，sgRNA)、适配体(aptamer)以及抗体核酸偶联药物(antibody-oligonucleotide conjugates，AOCs)、多肽核酸偶联药物(peptide-oligonu cleotide conjugates，POCs)等。 ASO是一类化学合成的单链寡核苷酸分子，通常由13~30个核苷酸组成，ASO通过沃森-克里克(Watson-Crick)碱基配对原则与靶标序列形成双链结构，从而影响靶基因的表达。 RNA干扰(RNA interference，RNAi)是将外源或内源RNA导入细胞后与靶基因的信使RNA(messenger RNA，mRNA)结合，从而阻断靶基因mRNA的翻译，进而抑制靶基因表达的一种技术。基于RNAi的小核酸药物有siRNA和miRNA，其中siRNA是一类长度为20~25个核苷酸的双链RNA分子，miRNA是内源性生成的单链RNA分子，长度通常为21~23个核苷酸。 saRNA是一种双链RNA分子，能够在转录水平上激活基因表达，而sgRNA则是单链RNA分子，在CRISPR/Cas9系统中起到导航作用，引导Cas9核酸酶到特定的基因位点进行编辑。适配体是一类具有特定三级结构的单链短核苷酸分子，与其他小核酸药物不同，适配体不通过碱基配对，而是类似于抗体，依靠其三维结构特异性结合配体。， AOCs和POCs将小核酸药物与抗体或多肽结合，提高小核酸药物的靶向性和递送效率。 自20世纪90年代初以来，小核酸药物领域经历了多次重大突破。1993年，Ambros和Ruvkun在秀丽隐杆线虫中首次发现miRNA，揭示了其在转录后基因调控中的重要作用。1998年，Mello和Fire进一步阐明了RNAi的机制，为小核酸药物的发展奠定了理论基础，并于2006年荣获诺贝尔生理学或医学奖。2023年，Karikó和Weissman因在核苷碱基修饰方面的贡献获得诺贝尔生理学或医学奖，其发现极大推动了mRNA疫苗和疗法的发展。2024年，诺贝尔生理学或医学奖再次授予Ambros和Ruvkun，以表彰其在miRNA发现及miRNA在转录后基因调控中的作用方面作出的开创性贡献。这些重要科学发现推动了小核酸药物的发展，国内外各大制药企业纷纷通过自主研发或合作引进管线等方式布局。本研究使用科睿唯安公司的药物早期研发情报数据库(Cortellis Drug Discovery Intelligence，CDDI)检索上市及临床在研的小核酸药物，分析其分类、研发国家及机构、靶点、适应证和递送系统等信息，总结小核酸药物研发现状，探索其未来发展方向。 数据来源 以科睿唯安公司CDDI数据库为检索来源，利用CDDI数据库检索“药物和生物制剂(Drugs&Bi ologics)”，在“药物分类(Product Category)”字段，限定“Antisense Therapy和Oligonucleotides，siRNA，mi croRNA，aptamer，saRNA，sgRNA，AOC，POC”，在“最高研发状态(Highest Phase)”字段，限定“Launched，Pre-Registered，PhaseⅢ，PhaseⅡ/Ⅲ，PhaseⅡ，PhaseⅠ/Ⅱ，PhaseⅠ”，共检索到17个已上市的小核酸药物和192个研发活跃(12~18个月内有进展的小核酸管线，去掉暂停/停止/未报告进展/非积极的项目)并处于临床研究阶段的小核酸药物，检索时间为2024年9月18日。 数据处理 数据处理阶段，对每种药物进行详细的临床试验匹配。利用CDDI数据库，针对研究范围内的192个小核酸药物，逐一访问其“临床试验(Clinical&Studies)”模块，并通过查阅和对比，实现了药物与相应临床试验的精确关联。 已上市药物情况 截至2024年9月18日，全球共有17款小核酸药物获批上市，见表1。1998年，首款ASO药物福米韦生获美国FDA批准上市，用于治疗获得性免疫缺陷综合征患者并发的由巨细胞病毒(cytomegalov irus，CMV)引起的视网膜炎。随着高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)的发展，CMV感染病例显著减少，导致福米韦生的市场需求和销售额大幅下滑，该药于2002年在欧洲退市。 TTＲ: 转甲状腺素蛋白， transthyretin; SOD1: 超氧化物歧化酶1， superoxide dismutase 1; DMD: 抗肌萎缩蛋白基因; APOC3: 载脂蛋白C3， apolipoprotein C3; SMN2: 运动神经元存活基因2， survival of motor neuron 2; LDHA: 乳酸脱氢酶A， lactate dehydrogenase A; PCSK9: 前蛋白转化酶枯草溶菌素9， proprotein convertase subtilisin /kexin type 9; HAO1: 羟基酸氧化酶1， hydroxyacid oxidase 1; ALAS1: 5-氨基乙酰丙酸合酶1，5 -aminolevulinate synthase 1; LNP: 脂质纳米颗粒， lipid nanoparticle; PS: 硫代磷酸酯; 2＇-O-MOE: 2＇-O-甲氧基乙基; 2＇-O-Me: 2＇-O-甲氧基; 2＇-F: 2＇-氟; 5mC: 5-甲基胞苷; PMO: 磷酰二氨基吗啉代寡核苷酸， phosphorodiamidate morpholino oligomer 2006年，RNAi机制获得诺贝尔生理学或医学奖，极大推动了该领域的研究与开发。然而，RNAi的不稳定性、潜在的免疫原性及递送系统的缺乏导致研发进展缓慢，大型制药企业削减投资，行业发展陷入停滞。2014年，N-乙酰半乳糖胺偶联物(N-acetylgalactosamine conjugate，GalNAc)作为一种小核酸偶合递送系统飞速发展，促进了小核酸药物研发的迅速复苏。随着化学修饰和递送系统技术的进步，小核酸药物进入了稳健且快速发展的时代。2016年后多款重磅小核酸药物陆续上市，见图1。仅2023年全球共批准了4款小核酸药物，包括2款ASO药物、1款siRNA药物和1款适配体药物。全球17款获批小核酸药物中ASO药物数量最多(共10款)，其次为6款siRNA药物和1款适配体药物。国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)共批准了2款ASO药物和1款siRNA药物，分别是tofersen(2024年)、nusin-ersen(2019年)和inclisiran(2023年)。 图1 2016—2023 年全球获批的小核酸药物数量分布 遗传性疾病是目前获批最多的适应证类别，17种上市的小核酸药物中，有11种针对遗传性疾病(遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性、杜氏肌营养不良症、家族性乳糜微粒血症综合征、脊髓性肌萎缩、急性肝卟啉症)、1种用于眼科疾病(年龄相关性黄斑变性引起的地图样萎缩)、1种用于神经退行性疾病(肌萎缩侧索硬化症)、1种针对心血管疾病(高胆固醇血症)、1种用于血液肿瘤(骨髓增生异常综合征)、2种用于代谢疾病(1型原发性高草酸尿症)。2021年inclisiran作为饮食的辅助疗法获批，用于成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常患者的治疗，该药适用于在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)目标水平的患者。 Inclisiran的获批标志着小核酸药物开始在慢性病管理中展现其独特的优势和潜力。 未经修饰的小核酸药物稳定性差且特异性低，容易引起脱靶毒性。化学修饰可以增强小核酸药物对核酸酶的抗性，减少免疫原性和脱靶效应，同时提高靶向性。常见的化学修饰涉及对磷酸骨架、核糖和碱基的修饰，包括PS，2'-O-Me，2'-O-MOE，2'-F和5mC。目前上市的11种ASO药物和6种siRNA药物均采用了骨架、核糖和碱基的化学修饰。PMO呈电中性，骨架中磷酸二酯键被磷酰二氨基键取代，核糖被吗啉环取代。PMO具有生物稳定性强、带中性电荷以及不依赖核糖核酸酶H(ribonuclease H，RNase H)的作用机制等优点。基于PMO修饰的4种ASO药物eteplirsen，golodirsen，viltolarsen，casimersen获批用于杜氏肌营养不良症的治疗。 核酸药物由于相对分子质量较大、容易降解和无法自由进入细胞等缺点，难以在体内发挥作用。递送系统可以保护核酸药物免于降解，确保其稳定性，并将其有效递送到靶组织。目前上市的小核酸药物采用了2种递送系统LNP和GalNAc，见图2。GalNAc是唾液酸受体(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)的靶向配体，可以与肝脏实质细胞表面的ASGPR特异性结合，实现细胞的快速胞吞，该技术具有高度的肝靶向特异性。在6种使用递送系统的siRNA药物中，5种采用了GalNAc偶联递送系统、1种使用了LNP递送系统。eplontersen是首个获批上市的GalNAc偶联ASO药物，是Ionis公司继inotersen之后的第2种遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性治疗药物，相比inotersen，eplontersen的给药剂量更小、给药频率更低。 临床研究阶段的药物研发情况 截至2024年9月18日，全球共有192个研发活跃并处于临床研究阶段的小核酸药物，其中ASO药物86个，是临床研发数量最多的小核酸药物，约占45%; siRNA药物也是小核酸药物领域的研究热点之一，约占35%。此外，适配体、sgRNA、miRNA及saRNA的药物研发尚处于早期阶段，数量较少，见图3。 小核酸药物的研发在全球多个国家和地区均有分布，其中美国、欧洲和中国是主要的研发基地。美国在小核酸药物的研发方面处于领先地位，目前有109个小核酸药物处于临床研究状态，远超其他国家。在欧洲，英国、瑞士、荷兰和德国的小核酸药物临床研究较为活跃。我国有25个小核酸药物处于临床研究状态，其中siRNA和sgRNA研发管线布局较多，ASO药物研发参与较少，见表2。 全球范围内研发小核酸药物的企业中，Ionis公司和Alnylam公司布局最为广泛。Ionis公司专注于ASO药物研发，有32个临床在研的小核酸药物。Alnylam公司是RNAi领域的领军企业，有12个临床在研的小核酸药物。此外，Biogen公司、Arrow head公司、Lilly公司也较为活跃。我国小核酸药物发展呈现良好态势，多家企业积极布局小核酸药物的研发管线，瑞博生物公司、圣因生物公司、舶望制药公司和本导基因公司等企业都在积极推进多个项目的临床试验。 全球临床在研的小核酸药物仅有9%的药物最高研发状态为预注册和Ⅲ期临床试验，大多数集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验阶段。处于Ⅲ期临床试验的药物中以ASO和siRNA药物为主，适配体、sgRNA、miRNA、saRNA药物大多处于早期临床研究阶段，见图4。 小核酸药物因其独特的机制和广泛的治疗潜力，能够针对多种疾病中的关键基因进行精准调控。与传统药物相比，小核酸药物能够作用于更广泛的靶点。目前，全球临床在研的小核酸药物中，针对HBV和DMD的靶点研究最为集中。此外，针对心血管疾病(如载脂蛋白和AGT)以及代谢性疾病[如PCSK9和patatin样磷脂酶结构域蛋白3(patatin-like phospholipase domain containing3，PNPLA3)]靶点也有多个药物正在进行临床研究，见表3。我国小核酸药物的靶点多集中于乙型肝炎和慢性病领域，较少涉及罕见病。 全球小核酸药物的适应证分布广泛，涉及遗传性疾病、肿瘤、神经系统疾病、代谢疾病、感染、心血管系统疾病等多个疾病领域，见图5。目前上市的小核酸药物大多集中在遗传性疾病领域，如杜氏肌营养不良症、脊髓性肌萎缩症和遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性。然而，临床在研的小核酸药物适应证已逐渐从早期的遗传病拓展到肿瘤、心血管疾病、代谢疾病等慢性病领域。在这一趋势中，我国制药企业大多将布局重心放在慢性病领域，如信达生物公司的高血压治疗药物SGB-3908、圣因生物公司的高血脂治疗药物SGB-9768、舶望制药公司的高血脂治疗药物BW-01、瑞博生物公司的高血脂治疗药物RBD-7022。此外，乙型肝炎也是我国制药企业布局较为集中的领域，包括浩博医药公司、瑞博生物公司、恒瑞医药公司、舶望制药公司、星曜坤泽公司和正大天晴公司在内的多家企业均有相关药物在研。 化学修饰和递送系统的进步推动了小核酸药物的发展和临床应用。目前已上市的ASO药物大多仅采用化学修饰，未使用特殊的递送系统。eplontersen是唯一获批上市的GalNAc-ASO偶联药物。多家制药公司如Ionis公司、CiVi Biopharma公司和Novartis公司正在积极开发GalNAc-ASO偶联药物。其中Ionis公司的临床进展最为迅速，已有2款产品进入预注册阶段、1款产品进入Ⅲ期临床试验，见表4。 GalNAc是目前小核酸药物应用最广泛的递送系统，但仅能靶向肝脏细胞。为了实现肝外递送目的，多项临床研究开发了新型递送系统，包括AOCs、POCs、外泌体和聚合物基质等，见表5。 AOCs将小核酸药物的靶点特异性与抗体的组织特异性相结合，协同发挥了这2种分子的优势。Avidity Biosciences公司和Dyne Therapeutics公司在AOCs研发领域表现突出，其中Avidity Biosciences公司的强直性肌营养不良药物AOC-1001已进入Ⅲ期临床试验阶段。 POCs将多肽与小核酸药物偶联，显著改善了小核酸药物的递送、细胞摄取和生物利用度。细胞穿透肽(cell-penetrating peptides，CPP)是一类能够有效穿过细胞膜的短肽序列，是POCs中研究最多的偶联物之一。进展较快的POCs已进入Ⅱ期临床试验阶段。Sarepta Therapeutics公司的vesleteplirsen是已获批上市的eteplirsen与CPP偶联而成，用于治疗杜氏肌营养不良症。PepGen公司基于其增强递送寡核苷酸(enhanced delivery oligonucleotide，EDO)技术平台设计的PGN-EDO51也是一种多肽-寡核苷酸偶联物，用于治疗杜氏肌营养不良症。外泌体是内源性的纳米级细胞外囊泡，具有免疫原性低、安全性高的特点。Codiak BioSciences公司研发的exoASO-STAT6已进入Ⅰ期临床试验，该药物能够选择性递送ASO以破坏肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAM)中的STAT6信号传导并诱导抗肿瘤免疫反应。siG12D LODER是一种由可生物降解的聚合物基质包裹的针对KRAS G12D突变的siRNA，临床研究(NCT01676259)表明siG12D LODER联合化疗可延长KRAS G12D/V突变局部晚期胰腺癌患者总体生存期9.3个月。 总结 目前获批上市和处于临床研究状态的小核酸药物中，ASO药物因上市较早和成熟的商业化发展在小核酸药物研发中的占比较高，其次为siRNA药物。在靶点和适应证方面，上市的小核酸药物主要集中在罕见病领域，临床在研项目已开始向肿瘤、糖尿病、高血脂、乙型肝炎等领域拓展，但靶点已出现同质化现象，针对HBV、载脂蛋白、PCSK9的研究较为集中。临床分期方面，大多数小核酸药物仍处于早期研发阶段，而处于Ⅲ期临床试验的药物主要以ASO和siRNA药物为主。 欧洲和美国在小核酸药物研发领域仍处于领先地位，以Ionis公司和Alnylam公司为代表的大型制药企业在行业发展初期主要聚焦于致病机制明确、缺乏有效治疗手段的遗传性罕见病，通过快速验证潜在治疗靶点的有效性，借助孤儿药(orphan)、快速通道(fast track)、加速审批(accelerated approval)、优先审评(priority review)和突破性疗法(break- through therapy)等多条特殊认定和审评途径，实现了药物的快速获批和上市。在化学修饰和递送系统技术成熟后，逐步向心血管疾病及代谢疾病过渡。相比之下，我国对罕见病的研究相对较少，而更多集中在乙型肝炎和高血压、高血脂等慢性病领域，这可能与国内罕见病政策体系有待完善和罕见病药物研发成本较高有关。尽管我国在小核酸药物研发方面起步较晚，但在政策扶持和科研投资增加的推动下，国内多家企业正积极布局临床开发。 2024年瑞博生物公司和舶望制药公司先后完成了License-out授权，将企业的专利技术、药物候选物或研发平台授权给国际制药企业，展现了国内制药企业在全球小核酸药物研发领域中的活跃参与和贡献，再次证明了我国核酸药物发展的良好态势。未来随着国内小核酸药物研发能力的不断提升，有望逐步进入突破型创新阶段。 核酸药物具有其他药物所不具备的独特优势，但也面临诸多挑战。其在体内的稳定性较差、难以穿透细胞膜、靶向性不足，因而递送系统的开发一直是研发过程中需要解决的关键难题。目前，Gal-NAc-siRNA递送系统已较为成熟，已上市的6种siRNA药物中有5种采用了GalNAc系统。但上市的ASO药物大多数仅采用了结构修饰，虽然在一定程度上解决了直接递送的难题，但大剂量给药可能会限制其临床应用以及增加用药风险。首款Gal NAc-ASO药物eplontersen的获批以及多项GalNAc ASO药物临床试验的推进标志着ASO药物开始进入“GalNAc递送系统”时代。GalNAc递送系统具有高效的肝脏靶向性，在治疗肝脏疾病方面表现出显著优势，但要实现对肝外组织/细胞的靶向递送并达到更安全、更稳定和更高效的递送效果，仍然面临巨大挑战。目前多项临床试验对肝外递送系统进行了研究，包括开发AOCs、POCs、外泌体、聚合物基质等，但同时也面临提高递送效率、降低毒性和免疫原性、减少研发成本等问题。 小核酸药物作为一种新型治疗方式，在罕见病和慢性病治疗领域已展现出显著潜力。为了充分释放其治疗潜力，需要克服一系列挑战，探索新的治疗靶点和拓展适应证、避免靶点同质化对于推动小核酸药物的发展至关重要。同时需要来自物理、生物、化学和工程学等多学科的科研人员共同努力，推动肝外递送系统的发展，以解决当前递送技术的局限性。此外，加强产学研的深度合作、促进基础研究与临床应用的紧密结合、加快药物的临床转化是实现小核酸药物广泛应用的重要途径。 未来，小核酸药物有望成为具有更大应用潜力的治疗手段，进一步丰富治疗药物的选择，为患者的健康和福祉作出更大的贡献。 文章来源：迪易生命科学公众号。如有侵权，请联系删。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 小核酸药物2026开年盛会，详细议程私聊188 0194 0589 戳“阅读原文”立即领取小核酸药物论坛免费参会名额!