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美国东部时间2022年9月21日，礼来宣布，高选择性RET抑制剂Retevmo® （Selpercatinib）新适应症的上市申请获FDA加速批准，用于治疗转染重排（RET）基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者，这些患者在全身治疗期间或之后发生了疾病进展，或没有其它满意的替代治疗选择。这也是全球首个且唯一一个不限癌种用于治疗RET基因融合的实体瘤RET抑制剂。该适应症在基于（ORR）和反应持续时间(DOR)的加速批准下得以批准。该适应症的完全批准将取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。来源：礼来官网此外，FDA还拓宽了Selpercatinib治疗非小细胞肺癌的适应症范围，纳入局部晚期疾病患者，并将2020年5月对NSCLC的加速批准转为完全批准。此次批准主要基于I/II期LIBRETTO-001试验（NCT03157128）的ORR和DOR结果。本研究总共纳入702名初治患者和经治的各种晚期实体肿瘤患者，包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET改变的实体肿瘤。在全球多个国家进行包括剂量递增阶段（I期）和剂量扩大阶段（II期）。主要目标是通过盲法独立审查委员会（BIRC）确定的ORR（其他目标包括DOR、CNS ORR和DOR）、安全性和可行性研究。来源：药渡数据库在41名RET融合阳性实体瘤受试者中的结果如下，客观缓解率为44%，中位缓解持续时间为24.5个月，67%的患者缓解持续时间超过6个月。来源：礼来官网在初治或接受含铂治疗的RET融合阳性NSCLC患者中，ORR分别为84%和61%，中位缓解持续时间分别为20.2个月和28.6个月，缓解持续时间超过12个月的患者比例分别为50%和63%。来源：礼来官网SelpercatinibSelpercatinib（LOXO-292）是Loxo Oncology开发的首个具有中枢神经系统活性的口服、高选择性、强效RET激酶抑制剂。2019年1月，礼来花费80亿美元收购Loxo Oncology公司，从而获得了该靶向疗法。来源：doi:10.1007/s40265-020-01343-7RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，包括肺癌、甲状腺癌以及其他一些肿瘤类型中。当RET发生融合或突变时，会导致表达RET的细胞生长增加。Selpercatinib可以结合并靶向RET，从而导致肿瘤细胞的死亡和阻止癌症生长。目前，Selpercatinib已在多个国家和地区获批上市，用于治疗RET融合阳性NSCLC和RET突变甲状腺癌等。Selpercatinib获批时间轴来源：药渡数据库 里程碑事件2022年9月21日，Selpercatinib新适应症上市申请获FDA加速批准，用于治疗转染重排（RET）基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者。2021年8月26日，Selpercatinib获NMPA授予优先审评资格认定，用于治疗携带RET突变、需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者。2021年8月26日，Selpercatinib获NMPA授予优先审评资格认定，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2021年2月11日，Selpercatinib获PMDA批准上市，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌患者。2020年5月8日，Selpercatinib获FDA授予加速批准资格认定，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和携带RET突变、需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者。2018年10月1日，，Selpercatinib分别获FDA、EMA授予孤儿药资格认定，用于治疗胰腺癌患者、甲状腺髓样癌患者。2018年9月1日，Selpercatinib获FDA授予突破性疗法资格认定，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和携带RET突变、需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者。目前，Selpercatinib的国内最高研发状态为申请上市，适应症为实体瘤。Selpercatinib国内临床研发进展（部分）来源：药渡数据库RET靶点RET（Rearranged during Transfection）是一个原癌基因，位于10号染色体。RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）。截至目前，RET点突变/融合的具体促癌机制都还没有被彻底阐明，但大多数研究认为这两种变异都会强力激活下游的PI3K/AKT、RAF/MEK/ERK等信号通路，延长细胞生存、促进细胞恶性增殖，还会增强侵袭性并促进新生血管生成。此外，RET活化诱导的促炎性蛋白表达，还可能招募更多淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞向肿瘤浸润，这些免疫细胞也有一定水平的RET表达，从而可能在GFLs的激活下，参与促癌增殖和侵袭性转移的过程。已有研究提示在MEN2中，对应类型的RET突变会导致抑制性肿瘤微环境，从而不利于免疫治疗。来源：Frontiers in PhysiologyRET基因融合/突变在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%，在甲状腺乳头状癌（占所有甲状腺癌的85%左右）中的发生率为10%~20%，在甲状腺髓样癌中的发生率为60%左右。RET靶点竞争格局目前MKI激酶抑制剂已有多款上市，虽然也可以满足一部分发生RET基因融合/突变的癌症患者的需求，但是，特异性RET激酶抑制剂无疑是上述患者的“量身定制”。截至目前，全球已获批的RET激酶抑制剂共2款，分别是礼来的Selpercatinib和Blueprint的Pralsetinib。Pralsetinib根据药渡数据调研，Pralsetinib最早于2020年在美国上市，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、RET突变的需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）或对放射性碘治疗无应答的成人和12岁及以上儿童患者。2018年6月4日，Pralsetinib和其他2款候选药物以总计高达38.6亿美元的价格由基石药业引入中国，开展相关适应症的临床研究。2019年3月，Pralsetinib获NMPA批准上市，用于治疗既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者、需要系统性治疗的转染重排（RET）突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者。根据药渡数据库统计，除了已上市的2款RET激酶抑制剂，目前全球有多家企业布局RET激酶抑制剂研究管线。来源：药渡数据库临床研究进展位于前排的全部为国内企业。进展最快的是科伦博泰的KL-590586、广州白云山的BYS-10以及上海药物所的SYHA-1815，目前全球最高研发状态均为II期临床，适应症为实体瘤或肿瘤。处于I期临床阶段的有多家企业的多款产品，其中豪森药业以最多适应症位于该研究阶段候选药物的榜首。同源康医药的TY-1036b已于2021年9月30日同同时向FDA和NMPA提交IND申请，适应症为实体瘤。还有多款药物处于临床前阶段。在RET激酶抑制剂这片“红海”中，全球多家企业”下海试水”。期待未来会有更多的药物获批，为RET基因融合/突变的肿瘤患者带来“更精准更优效”的治疗选择。参考来源礼来官网、公告药渡数据库扫一扫，申请药渡数据免费试用