SCG-142

导语：宫颈癌作为全球女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，始终是威胁女性生命健康的重大公共卫生问题，而人乳头瘤病毒（HPV）感染正是引发宫颈癌的核心元凶。尽管预防性HPV疫苗已在全球推广，却无法覆盖所有致癌型别，对已发生的感染和病变也难以发挥治疗作用，免疫检查点抑制剂等现有免疫疗法同样面临响应率低、患者异质性显著的瓶颈。 通讯作者 金腾川 教授 中国科学技术大学 生命科学与医学部结构免疫学实验室课题组长，长期从事感染与免疫的分子机制及抗体药物等免疫干预策略研究。2014年入选中国科学院“人才计划”A类，2021年入选教育部“长江学者奖励计划”特岗学者。申请中国／PCT专利10余项，主编英文专著一部。主持国家自然科学基金委面上项目，联合基金，中科院战略性科技先导专项，马云基金会新冠专项等项目。主持研发新冠IgA／IgM／IgG抗体诊断试剂盒（化学发光法），已经获得欧盟认证。 研究方向： 1. 天然免疫系统的结构生物学基础； 2. 病原体与宿主相互作用的分子机制； 3. 炎症反应及自身免疫病的分子机理； 4. 蛋白质工程和蛋白药物研发。 一、HPV相关宫颈癌T细胞 应答机制与免疫治疗新策略 2026年3月14日，中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室金腾川教授团队在 iNew Medicine 上发表题为The T-Cell Response Mechanism in Human Papillomavirus-Associated Cervical Cancer and New Strategies for Immunotherapy的综述文章。该综述系统解析了HPV相关宫颈癌中T细胞免疫应答的核心机制，全面梳理了基于T细胞的免疫治疗前沿策略，为攻克这一女性高发肿瘤带来了全新的理论视角与临床转化思路。 宫颈癌的全球疾病负担十分严峻，2022年数据统计显示，每年全球新发宫颈癌病例约66万例。在中国，该病的发病率仍呈逐年上升趋势。早在2008年，德国科学家哈拉尔德・楚尔・豪森便因发现HPV感染与宫颈癌的关联，获得诺贝尔生理学或医学奖，现有研究证实，96%~99.7%的宫颈癌病例都与HPV感染相关，其中HPV16和HPV18两种高危型别更是导致了全球约70%的宫颈癌发病。 HPV是一种主要感染人体皮肤和黏膜组织的双链DNA病毒，目前已发现超过200种亚型，国际病毒分类委员会根据其L1序列差异将其分为5个属，其中α属包含了与人类疾病最相关的高危亚型（图1）。临床根据致癌潜能，将HPV分为高危型与低危型，其基因组编码的E6和E7两种癌蛋白是驱动细胞恶性转化的核心——E6蛋白会靶向降解抑癌基因p53，让受损细胞无法完成DNA修复或启动凋亡，E7蛋白则会失活视网膜母细胞瘤蛋白pRB，导致细胞周期失控与异常增殖。二者协同作用不仅破坏细胞正常调控，还会持续诱发基因组不稳定性，推动宫颈上皮细胞从癌前病变逐步进展为浸润性癌（图2）。值得注意的是，绝大多数HPV感染都会被人体免疫系统在数年内清除，只有极少数持续感染会最终发展为癌症，这也意味着宿主免疫功能，尤其是T细胞介导的适应性免疫，是决定HPV感染转归的核心因素，也为宫颈癌的免疫治疗奠定了关键的理论基础。 图1、HPV的结构与分类 图2、HPV生命周期与宿主细胞转化 该综述系统对比了HPV与新冠病毒、单纯疱疹病毒等其他病毒的免疫应答特征差异，揭示了HPV独特的慢性感染与免疫逃逸机制（图3）。与引发急性强烈免疫应答的新冠病毒、在神经元内建立“静默”潜伏感染的单纯疱疹病毒不同，HPV作为慢性致瘤病毒，在感染初期就会主动抑制宿主天然免疫识别，通过下调MHC-I分子表达、抑制TLR通路削弱树突状细胞的抗原呈递能力，同时通过扩增调节性T细胞、上调免疫抑制分子构建局部免疫耐受微环境，实现从急性感染向慢性感染的转变。更关键的是，HPV在癌前病变阶段会持续表达E6、E7癌蛋白，形成长期低水平的抗原刺激，这不仅不会诱导有效的长效免疫记忆，反而会驱动病毒特异性T细胞进入功能耗竭状态，成为HPV持续感染和肿瘤发生的核心免疫学机制。 图3、HPV、SARS-CoV-2和HSV感染的免疫反应模式，以及HPV介导的TME重塑 在HPV感染的全过程中，T细胞的动态变化直接决定了感染的最终结局（图4）。当HPV入侵人体后，树突状细胞作为免疫哨兵捕获并处理病毒抗原，通过MHC-I和MHC-II分子分别将抗原表位呈递给CD8+细胞毒性T细胞和CD4+辅助性T细胞，激活后的细胞毒性T细胞会迁移至感染部位，通过释放穿孔素、颗粒酶B特异性杀伤HPV感染的细胞，同时分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子发挥抗病毒效应，而CD4+ T细胞则会分化为不同功能亚群，其中Th1亚群能进一步增强细胞毒性T细胞的杀伤功能，Th17亚群负责招募中性粒细胞清除胞外病毒，调节性T细胞则通过分泌抑制性细胞因子维持免疫稳态。而在HPV持续感染的过程中，这种精密的免疫平衡会被彻底打破。 图4、HPV感染后的免疫反应和逃逸机制 HPV通过多重机制实现免疫逃逸（图4）。一方面E5、E6、E7蛋白会从多个环节破坏抗原呈递过程，比如E6促进抗原转运蛋白TAP1降解，E5阻碍MHC-I分子的转运，E7下调MHC分子表达，让病毒感染的细胞无法被T细胞识别；另一方面，E6和E7会抑制I型干扰素通路，减少T细胞趋化因子的分泌，阻碍T细胞向病变部位浸润，同时上调PD-L1等免疫检查点分子，持续的抗原刺激和抑制信号会让CD8+ T细胞逐步上调TIM-3、LAG-3等多种抑制性受体，发生代谢和转录重编程，最终进入功能耗竭的终末状态。与此同时，HPV感染还会驱动调节性T细胞的增殖与募集，这些细胞会通过竞争性阻断共刺激信号、分泌免疫抑制因子，进一步抑制效应T细胞的功能，形成“免疫逃逸-T细胞耗竭”的恶性循环。而感染最终是被清除还是持续存在，核心在于抗原特异性记忆T细胞的应答质量，在自发清除的HPV感染中，人体会形成包括循环中央记忆T细胞、效应记忆T细胞和定植于宫颈上皮的组织驻留记忆T细胞在内的长效记忆池，为机体提供持续的免疫防护；而在持续感染中，病毒特异性T细胞会出现早期功能异常，不仅无法分化为功能性的记忆T细胞亚群，还会表现出增殖能力下降、细胞因子分泌障碍等耗竭特征，最终形成“免疫盲区”，为病毒持续感染和肿瘤进展创造了条件。 基于对HPV相关宫颈癌中T细胞应答机制的深度解析，该综述系统梳理了以T细胞为核心的免疫治疗新策略，为突破当前宫颈癌治疗瓶颈提供了清晰的方向。目前HPV相关宫颈癌的治疗仍以手术、放化疗为主，上市的预防性HPV疫苗仅能预防感染，对已发生的感染和病变无治疗效果，免疫检查点抑制剂单药治疗也面临响应率低、患者异质性大的难题。而T细胞相关免疫治疗，则成为了最具潜力的突破方向。治疗性HPV疫苗是当前研究的热点，其核心是通过激活内源性T细胞应答，清除已存在的HPV感染和病变，目前已开发出DNA疫苗、多肽疫苗、病毒载体疫苗、mRNA疫苗等多种技术平台，其中DNA疫苗VGX-3100在III期临床试验中已证实可通过诱导特异性T细胞应答实现病毒清除和组织学改善，多肽疫苗ISA101在宫颈高级别鳞状上皮内病变的II期试验中取得了约33%的客观缓解率，mRNA疫苗mHTV-03E2在临床前模型中也展现出强效的抗原特异性细胞免疫应答，与免疫检查点抑制剂联用可显著抑制肿瘤生长（图5）。针对现有治疗性疫苗免疫原性不足、抗原谱窄、难以突破免疫抑制微环境的局限，多表位疫苗成为了下一代疫苗开发的核心方向，这类疫苗通过筛选整合HPV癌蛋白的优势T细胞和B细胞表位，可同时激活MHC-I和MHC-II两条通路，同步活化细胞毒性T细胞、辅助性T细胞和体液免疫，不仅能突破HLA限制、打破免疫耐受，还能实现更广谱的HPV亚型覆盖，为解决病毒免疫逃逸提供了新的思路。 图5、HPV治疗疫苗策略及代表性候选疫苗 过继性细胞治疗则是另一种核心策略。通过体外分离、改造和扩增患者的T细胞，再回输体内重建抗肿瘤效应，其中肿瘤浸润淋巴细胞、CAR-T细胞和TCR-T细胞是三大主要技术方向。尤其TCR-T细胞可识别细胞内的肿瘤相关抗原，在宫颈癌这类实体瘤治疗中具备独特优势（图6）。目前靶向HPV16/18 E6、E7蛋白的多款TCR-T产品已进入临床阶段，其中SCG142已于2025年1月获得中国国家药监局批准，HRYZ-T101也于2024年9月完成了首例患者给药，临床前研究均展现出强效的抗肿瘤活性和长效免疫记忆。针对免疫检查点抑制剂单药响应率不足的问题，综述还提出了合理化的联合治疗策略，包括免疫检查点抑制剂与放化疗、抗血管生成药物联用，双免疫靶点的双特异性抗体开发，以及免疫检查点抑制剂与治疗性疫苗、过继性细胞治疗的联用，其中帕博利珠单抗联合化疗与抗血管生成药物已成为PD-L1阳性复发/转移性宫颈癌的一线标准治疗方案，而免疫检查点抑制剂与HPV特异性疫苗联用，也在临床试验中将客观缓解率提升至33%~41.7%，展现出显著的协同效应。 图6、HPV相关宫颈癌的过继性T细胞免疫疗法 二、研究意义与未来展望 这篇综述全面系统地阐明了HPV相关宫颈癌中T细胞免疫应答的完整机制，从病毒感染的免疫逃逸、T细胞的动态活化与耗竭，到记忆T细胞在感染转归中的核心作用，层层递进地揭示了T细胞在HPV感染和宫颈癌发生发展中的关键角色，同时整合了当前T细胞相关免疫治疗的最新研究进展与临床转化成果，为开发下一代治疗性疫苗和细胞治疗产品提供了重要的理论指导，也为实现HPV相关宫颈癌的精准化、个性化治疗奠定了基础。 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/inm3.70029 引用格式：Fang Zhu, Farah Nazir, Ying Zhou, Yuhua Shang, Hongliang He, and Tengchuan Jin. 2026. “The T-Cell Response Mechanism in Human Papillomavirus-Associated Cervical Cancer and New Strategies for Immunotherapy,” iNew Medicine: e70029. https://doi.org/10.1002/inm3.70029. 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