TERN-501

Terns Pharmaceuticals\' partnering plan reflects a belief that the resources of a larger company are needed in obesity.\n Terns Pharmaceuticals is planning to stop investing in metabolic disease clinical development by year-end, starting a countdown to potential deals for assets including a midphase oral obesity prospect. California-based Terns has one cancer candidate, the chronic myeloid leukemia (CML) asset TERN-701, and three metabolic disease programs. While the pipeline currently skews toward metabolic disease, the biotech is focusing on TERN-701 in the belief it can take the candidate through a pivotal trial and on to the market without external support. Terns CEO Amy Burroughs set out the plans for the pipeline.“We are focusing the company in oncology and on rapidly advancing TERN-701 towards a pivotal trial, with the goal of ultimately bringing a potential best-in-class therapy to people living with CML,” the CEO said in a statement. “The company seeks to partner our portfolio of potentially best-in-class metabolic assets and does not plan to invest in clinical development in metabolic disease beyond year end 2025.”The metabolic disease pipeline includes the oral small molecule GLP-1 receptor agonist TERN-601. After seeing promise in four-week data, Terns moved the obesity candidate into a longer, larger phase 2 trial that will provide a clearer picture of how TERN-601 compares to Eli Lilly’s oral front-runner orforglipron. William Blair analysts have questioned whether TERN-601 and CML candidate TERN-701 can stand out. Writing in a note to investors on Tuesday, the analysts said “we do not believe a differentiation thesis is clear at the moment, given the increasing competitiveness of both the CML and obesity treatment landscape.”Lilly, which has already shared phase 3 data on orforglipron in diabetes, is set to publish results from its pivotal obesity program soon. Terns is aiming to release 12-week data from a phase 2 trial of TERN-601 early in the fourth quarter. Talking at a Goldman Sachs event in June, Burroughs flagged tolerability and titration as potential strengths of Terns’ candidate. Burroughs and other Terns executives have repeatedly said at investor events that they plan to partner the obesity program for phase 3. The partnering plan reflects a belief that the resources of a larger company are needed to support TERN-601, given that R&D costs could exceed $500 million and commercialization may require a sales force capable of targeting general practitioners.Terns also previously said its two other metabolic programs, TERN-501 and its TERN-800 series, are up for partnering. TERN-501 is the metabolic dysfunction-associated steatohepatitis candidate that Terns put on the back burner last year. The TERN-800 program is focused on oral GIPR modulators that could combine with GLP-1 agonists.

引言在我们的身体里，肝脏是一个重要的“化工厂”，默默执行着上百种关键任务。然而，现代生活方式正让这个勤劳的器官不堪重负。脂肪肝，正以前所未有的速度席卷全球。当脂肪在肝脏中过度堆积，并引发炎症和损伤时，它就演变成一种更具威胁性的疾病——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASH)。MASH不仅是肝硬化和肝癌的“温床”，更是心血管疾病风险的“放大器”。长期以来，面对这个棘手的健康难题，我们缺乏有效的药物武器。近日，《Nature Medicine》发表了一项备受瞩目的研究 “TERN-501 monotherapy and combination therapy with TERN-101 in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: the randomized phase 2a DUET trial”。这项研究评估了一款名为TERN-501的新型口服药物，为攻克MASH带来了全新的曙光。沉默的“肝”扰：为何我们急需新疗法？在我们深入了解这项新研究之前，先认识一下我们的“敌人”——MASH。它隶属于一个更广泛的疾病范畴，即代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD)。简单来说，MASLD就是肝脏里堆积了太多脂肪。而MASH，则是这个过程的“恶化升级版”，它不仅有脂肪堆积（steatosis），还伴随着肝细胞的炎症（hepatitis）和损伤，如同在“油腻”的肝脏上点了一把火。这把“火”的破坏力不容小觑。长期的炎症会刺激肝脏产生疤痕组织，即肝纤维化 (liver fibrosis)。纤维化不断加重，最终可能导致肝硬化 (cirrhosis)，此时肝脏功能已严重受损。更糟糕的是，MASH患者罹患肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma) 的风险也显著增高。研究数据显示，全球高达 5% 的人口可能患有MASH，而在超重或肥胖人群中，这一比例飙升至惊人的三分之一。在美国，由MASH引发的肝硬化已成为女性和65岁以上人群肝移植的首要原因。面对如此严峻的形势，医学界一直在寻找能够有效逆转MASH进程的“钥匙”。其中一个被寄予厚望的靶点是甲状腺激素受体-β (Thyroid Hormone Receptor-β, THRβ)。这个受体在肝细胞中高度表达，可以被看作是肝脏代谢的“总开关”之一。激活它，就等于给肝脏下达了“燃烧脂肪”的指令，能够促进脂肪分解、增加线粒体功能，从而减少肝脏的脂肪负担。然而，甲状腺激素受体还有一个“兄弟”——甲状腺激素受体-α (THRa)，它主要分布在心脏和骨骼等组织。传统的甲状腺激素药物会同时激活这两个受体，可能导致心率加快等副作用。因此，开发一种能够选择性激活肝脏中THRβ，而对THRa影响甚微的药物，便成了MASH治疗领域的核心策略。TERN-501正是这样一款被寄予厚望的高选择性THRβ激动剂。DUET双重奏：一项巧妙的临床试验设计为了验证TERN-501的真实效力与安全性，研究人员设计了名为DUET的临床试验。这是一项随机、双盲、安慰剂对照 (randomized, double-blind, placebo-controlled) 的IIa期研究——这是评估新药有效性的“金标准”设计，能最大程度地排除主观偏见和偶然因素。该研究在美国的27个临床中心招募了162名被诊断为MASH的非肝硬化患者。让我们来看看这些参与者的“画像”：他们的平均年龄为53.3岁，其中女性占54.9%。他们的平均身体质量指数 (Body Mass Index, BMI) 高达 37.8 kg/m²，远超肥胖标准。更重要的是，他们是典型的MASH患者，常常伴有多种代谢性疾病：42.0% 的患者患有2型糖尿病 (Type 2 Diabetes, T2D)，61.1% 患有高血压 (hypertension)，54.3% 患有血脂异常 (dyslipidemia)，并且57.4% 的人正在使用他汀类药物控制血脂。这充分说明，DUET试验的受试者群体，恰恰是现实世界中最需要MASH新疗法的高危人群。研究人员巧妙地将这162名患者分成了7个组，进行为期12周的治疗：第一组： 安慰剂组 (Placebo)，服用不含有效成分的模拟药片。第二组： TERN-501单药低剂量组，每日1毫克。第三组： TERN-501单药中剂量组，每日3毫克。第四组： TERN-501单药高剂量组，每日6毫克。第五组： TERN-101单药组，TERN-101是另一款靶向法尼醇X受体 (Farnesoid X Receptor, FXR) 的药物。第六组： TERN-501 (3mg) + TERN-101 联合治疗组。第七组： TERN-501 (6mg) + TERN-101 联合治疗组。这样的设计可谓一石多鸟：不仅能评估TERN-501不同剂量的效果，还能与安慰剂进行严格对比，同时探索了与另一种机制药物联合使用的可能性。那么，如何衡量治疗效果呢？研究人员使用了两种无创检测技术：磁共振成像质子密度脂肪分数 (Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction, MRI-PDFF)，它可以像一台超高精度的“秤”，精确测量出肝脏中的脂肪含量百分比，这是本次研究的主要终点 (primary endpoint)。以及校正T1弛豫时间 (corrected T1 relaxation time, cT1)，这项技术能够反映肝脏的纤维化炎症 (fibroinflammation) 活动水平。cT1值越高，通常意味着肝脏的炎症和损伤越严重。核心发现：TERN-501如何给肝脏“减负”？经过12周的治疗，激动人心的结果出炉了。TERN-501不负众望，展现了强大且剂量依赖的“减脂”效果。我们首先来看最核心的指标——肝脏脂肪含量的变化。在12周时，服用安慰剂的患者，其肝脏脂肪含量平均仅下降了 4.0%。而TERN-501单药治疗组则取得了显著的成果：● 1毫克剂量组： 肝脏脂肪含量相对基线平均下降了 15.4%。● 3毫克剂量组： 肝脏脂肪含量相对基线平均下降了 27.5%，与安慰剂组相比具有统计学上的显著差异 (P = 0.0036)。● 6毫克剂量组： 效果最为惊人，肝脏脂肪含量相对基线平均大幅下降了 44.8%，与安慰剂组的差异达到了极显著水平 (P < 0.0001)。这些平均数据背后，是更多个体患者的显著改善。在临床上，肝脏脂肪含量相对减少30%以上，通常被认为与肝脏组织学的改善密切相关。那么，有多少患者达到了这个“有效”标准呢？在安慰剂组，只有 4.2% 的患者（24人中的1人）达到了这一标准。而在3毫克TERN-501组，有 39.1% 的患者（23人中的9人）达标。在6毫克TERN-501组，这一比例更是高达 63.6%（22人中的14人）！这意味着，服用最高剂量TERN-501的患者中，超过六成的人获得了临床意义上的显著“减脂”效果。更令人振奋的是，研究人员还考察了肝脏脂肪“正常化”的比例，即肝脏脂肪含量降至5%以下的健康水平。在12周的治疗后，安慰剂组无一人实现这一目标。然而，在6毫克TERN-501组中，有 22.7% 的患者（22人中的5人）的肝脏脂肪含量恢复到了正常范围。这无疑是一个巨大的成功，表明TERN-501有潜力彻底逆转部分患者的肝脏脂肪变性。不止是减脂：多维度改善肝脏健康MASH的治疗目标绝不仅仅是“减油”，更要“灭火”。那么，TERN-501在对抗肝脏炎症方面的表现如何呢？通过cT1检测，研究人员得到了肯定的答案。12周后，安慰剂组的cT1值平均还略微上升了3.6毫秒 (ms)，意味着炎症水平没有改善。相比之下，6毫克TERN-501组的cT1值平均下降了 72.0毫秒，差异非常显著 (P = 0.0008)。cT1值的显著降低，有力地证明了TERN-501在缓解肝脏纤维化炎症方面同样具有强大的潜力。除了直接作用于肝脏，研究人员还通过血液中的生物标志物，来观察TERN-501是否准确“击中”了靶点。性激素结合球蛋白 (Sex Hormone-Binding Globulin, SHBG) 是一个关键指标，它由肝脏产生，其水平的升高是THRβ激动剂在肝脏中发挥作用的直接证据。数据显示，12周后，6毫克TERN-501组患者的SHBG水平平均飙升了 127.4%，而安慰剂组仅为4.4%。在其他大型研究中，SHBG增加120%以上与MASH组织学改善高度相关。TERN-501轻松超越了这一阈值，再次印证了其强大的靶点活性。此外，由于MASH患者常伴有心血管风险，改善血脂状况同样至关重要。TERN-501在这方面也交出了一份优异的答卷。它不仅显著降低了总胆固醇 (Total Cholesterol, TC) 和甘油三酯 (Triglycerides, TG)，还显著降低了两种“坏血脂”的代表：载脂蛋白B (Apolipoprotein B, ApoB) 和 脂蛋白(a) [Lipoprotein(a), Lp(a)]。TERN-501能够全面改善血脂谱，为MASH患者带来了降低心血管疾病风险的额外益处。安全性与耐受性：新药必须跨过的“坎”一款新药，即使效果再好，如果副作用巨大，也难以在临床上广泛应用。特别是对于需要长期服药的MASH患者，良好的安全性和耐受性至关重要。那么，TERN-501的表现如何？总体来看，TERN-501的安全性记录非常出色。在整个研究期间，所有TERN-501单药治疗组的不良事件发生率与安慰剂组基本持平。例如，6毫克组有 50.0% 的患者报告了不良事件，而安慰剂组为 45.8%。绝大多数不良事件都是轻度至中度的（1级或2级）。尤其值得关注的是胃肠道反应。在一些其他的THRβ激动剂临床试验中，腹泻和恶心是较为常见的副作用，有时甚至会影响患者的持续用药。然而，在DUET试验中，TERN-501展现了极佳的胃肠道耐受性。例如，在6毫克组，腹泻的发生率为 4.5%，与安慰剂组的 4.2% 几乎没有差别。整个单药治疗组中，恶心的发生率也很低。这可能成为TERN-501相比同类药物的一个巨大优势，意味着患者能更好地坚持治疗，从而获得长期的健康益处。此外，研究人员还密切监测了药物是否存在“脱靶”效应，即对心脏或甲状腺轴的潜在影响。结果显示，所有TERN-501治疗组患者的心率、心电图（ECG）以及血液中的甲状腺激素水平（如TSH、fT3）在12周内均保持稳定。这再次证实了TERN-501的高度肝脏选择性，它能精准地在肝脏中“工作”，而不会干扰身体其他器官的正常功能。强强联手还是画蛇添足？探索联合疗法MASH的发病机制非常复杂，涉及多条信号通路。因此，研究人员推测，同时从不同角度攻击MASH，即采用联合疗法 (combination therapy)，或许能产生“1+1>2”的效果。DUET试验就大胆地探索了TERN-501与另一款靶向FXR受体的药物TERN-101的联用方案。结果显示，联合用药同样非常有效。例如，6毫克TERN-501与TERN-101联用，可使肝脏脂肪含量相对下降 47.7%，与6毫克TERN-501单药治疗的 44.8% 降幅相当。在cT1的改善方面，联合用药也表现出色。然而，在这项为期12周的研究中，联合疗法相比于高剂量的TERN-501单药疗法，并未显示出压倒性的额外优势。但这并不意味着联合疗法没有意义。首先，这项研究证明了两种不同机制的药物可以安全地联合使用，没有出现新的安全警示，这为未来的治疗策略铺平了道路。其次，FXR激动剂类药物有时会引起血脂升高，而TERN-501强大的降脂作用恰好可以抵消这一潜在副作用。或许在更长时间的治疗中，联合疗法的优势（尤其是在抗纤维化方面）才会更加凸显。迈向肝脏健康的下一站DUET试验的结果无疑是振奋人心的。它清晰地告诉我们，口服药物TERN-501：1.疗效显著且剂量依赖：它能强效降低MASH患者的肝脏脂肪含量和纤维化炎症标志物，且剂量越高，效果越好。2.安全性极佳：其总体不良事件发生率与安慰剂相当，特别是胃肠道副作用非常轻微，显示出优越的耐受性。3.靶向性精准：它能有效激活肝脏中的THRβ靶点，而没有对心脏或甲状腺轴产生不良影响。当然，我们需要保持科学的严谨态度。DUET是一项IIa期研究，其持续时间较短（12周），且主要依赖于影像学和生物标志物作为终点。尽管这些指标与肝脏的真实病理状况高度相关，但TERN-501的最终价值，还需要通过更大规模、更长周期的III期临床试验来验证。未来的研究将直接通过肝穿刺活检，来观察它是否能真正逆转肝脏的纤维化——这才是MASH治疗的“终极目标”。尽管如此，DUET试验的成功，为全球数以亿计的MASH患者带来了坚实的希望。它不仅证明了TERN-501作为一款潜力巨大的候选药物，更以其出色的安全性，为MASH的长期、安全管理提供了一种极具吸引力的新可能。我们有理由相信，在不远的未来，像TERN-501这样的创新药物，将成为医生手中对抗MASH这一“沉默杀手”的有力武器，帮助无数患者重获肝脏健康。参考文献Noureddin M, Alkhouri N, Lawitz EJ, Kowdley KV, Loomba R, Lee L, Jones C, Schlegel A, Marmon T, Anderson K, Li Y, Quirk E, Harrison SA. TERN-501 monotherapy and combination therapy with TERN-101 in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: the randomized phase 2a DUET trial. Nat Med. 2025 Jun 11. doi: 10.1038/s41591-025-03722-7. Epub ahead of print. PMID: 40500414.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Nature Methods | 长读长测序“去伪存真”：SAVANA如何颠覆癌症基因组分析的传统认知？Nature | 基因治疗的“新大陆”：新生儿体内基因治疗的“黄金窗口”Nature Genetics | 颠覆认知！KDM4C另辟蹊径，竟通过“组蛋白剪辑”扼杀乳腺癌！Cell | 告别“一刀切”：骨骼肌深层分子图谱，开启糖尿病精准医疗新篇章！Nature Methods | 打破传统瓶颈：InterpolAI以光流魔法，重塑高精度3D组织重建新范式Cell | 万物可控：机器学习如何解锁蛋白质“开关”，开启活体按需功能调控新时代？