同写意年度巨献!!7月25-26日,邀您相聚金鸡湖畔,与5000人一起为中国医药创新“同写意”代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是脂肪性肝病(SLD)的严重形式,全球约25%的成年人患有脂肪肝,其中20%-30%会进展为MASH,患者基数超3亿人。若未及时干预,MASH可发展为肝硬化、肝癌,甚至需肝移植。据Frost & Sullivan预测,到2030年全球MASH药物市场规模将达322亿美元,中国市场规模亦有望突破355亿元人民币。图片来源:方正证劵-中国生物制药-港股公司深度报告:全面转型创新进入收获期BD&MA+国际化打开全新战略空间)2024年,Madrigal的口服小分子药物Rezdiffra(Resmetirom)获FDA加速批准,成为40年来首个MASH治疗药物,首年销售额即达1.8亿美元。Rezdiffra通过激活肝脏甲状腺激素受体β(THR-β)调节脂质代谢,临床Ⅲ期数据显示,治疗组肝纤维化改善率达26%,显著优于安慰剂组的14%。正是这一突破点燃了行业的信心,MASH从“研发黑洞”迈向商业化蓝海。TONACEA0120年折戟MNC的“天坑”困局MASH致病机制异常复杂,涉及脂肪堆积、炎症、纤维化等多环节,且缺乏可靠生物标志物。FDA要求药物需通过肝穿刺活检验证“纤维化改善且MASH不恶化”的双终点,导致临床开发成本高、周期长。近二十年来,MASH研发失利超过90%。强生、默沙东、礼来等跨国药企的20余条管线折戟。默沙东的MK-3655(GLP-1/GCGR双靶点)因疗效不足终止、诺和诺德的司美格鲁肽(GLP-1单靶点)在Ⅱ期试验中未能显著改善纤维化、吉利德的ACC抑制剂Selonsertib因Ⅲ期失败黯然退场... ...幸存者寥寥,更加让想要入局MASH领域的药企望而却步。TONACEA02GSK以身入局5月14日,GSK宣布以12亿美元预付款收购Boston Pharmaceuticals的FGF21类似物Efimosfermin,里程碑金额高达8亿美元。Efimosfermin已完成Ⅱ期试验,计划进入Ⅲ期临床,主要针对MASH和酒精性肝病(ALD)。Efimosfermin通过蛋白改造延长半衰期,实现每月一次皮下注射(同类药物需每周给药)达到每月一次给药的“潜在同类最佳”,并且其Ⅱ期数据显示,45.2%患者肝纤维化改善≥1阶段,显著优于安慰剂组的20.6%还能同步降低甘油三酯和血糖,契合MASH患者常伴代谢综合征的特点。GSK在肝病领域已有siRNA疗法GSK’990(针对特定患者亚群),未来或探索与Efimosfermin联用,覆盖更广泛人群。此外,GSK这次的快速决策也凸显了其战略灵活性——就在收购前一天,GSK因临床数据不佳终止了TIGIT抗体Belrestotug的研发(耗资6.25亿美元),迅速将资源转向MASH赛道。TONACEA03MASH的蓝海是砸出来的MASH长期以来缺乏有效治疗手段,患者需依赖生活方式干预或肝移植,但全球患者基数庞大(中国预计2030年达3.15亿)。2024年可以说是MASH领域的元年。2024年3月,Madrigal的Resmetirom(THR-β激动剂)获FDA批准,定价4.74万美元/年,成为40年来首个MASH药物,标志着市场正式开启。MNC们也通过BD交易抢占先机。诺华收购信瑞诺医药扩充肾病管线(含MASH相关药物Iptacopan)、罗氏与锐格医药达成8.5亿美元合作开发CDK抑制剂、GSK、诺华等剥离非核心业务(如仿制药板块),集中资源投入代谢性疾病领域。2018年强生与Arrowhead的合作共同开发和推广乙肝RNAi疗法ARO-HBV。然而2023年2月,强生决定退回在研的siRNA药物权益给Arrowhead。MASH可能给强生也造成了不小的“心理阴影”,截至2024年底,强生已经没有MASH的管线。同样在2018年默沙东与NGM Biopharmaceuticals合作开发的MASH产品MK-3655,也因为疗效问题在2023年终止了研发。2019年吉利德支付1500万美元首付款用于和韩国Yuhan公司同开发用于治疗MASH所致的晚期纤维化的新治疗方案,然后吉利德接连败退,最后宣布于去年10月份宣布已终止与韩国生物技术公司Yuhan就两种MASH疗法的合作和许可协议。2020年默沙东又以8.6亿美元从韩美制药购买了Efinopegdutide在韩国地区以外的全球开发、生产和商业化独家许可权,然而Efinopegdutide在此之前还被强生买下过,但是强生在2019年7月选择终止合作并退回了Efinopegdutide的全球权益。......虽然MASH赛道有的药企节节败退,但是Rezdiffra的上市验证了THR-β靶点的成药性,也让市场看到了可能性。如今,已有4加药企的产品已推进到临床II期阶段,分别是Terns Pharmaceuticals的TERN-501、Viking Therapeutics的VK2809(Ⅱb期纤维化改善率57.1%)、国内歌礼制药的ASC41(肝脂降幅达68.2%)以及海思科的HSK31679。诺和诺德、礼来等也凭借GLP-1药物在肥胖症市场的优势,正探索其在MASH的延伸价值。例如,司美格鲁肽联合GIP激动剂可增强减重与代谢改善效果。国内正大天晴的拉尼兰诺(PPAR激动剂)、海思科的HSK31679(THR-β激动剂)以及恒瑞、中国生物制药等亦在加速布局。Rezdiffra的成功和GSK的入局都在不断证明着MAS赛道的价值所在。MASH市场的蓝海亦是药企们一步一个脚印砸出来的。靶点的选择(如FGF21的长效优势)、临床设计的优化(如非侵入性诊断替代肝活检)和联合疗法探索,将成为破局的关键所在。— 未来展望 —“高投入、高风险、高回报”可以说是最适合MASH赛道的概括。尽管前景光明,但MASH研发仍需面对高失败率、漫长周期和激烈竞争。MASH的蓝海市场由资本与技术共同“砸开”,而那些具备差异化数据或成本优势的企业,才能在百亿市场中分得蛋糕。