DC-853

强生在银屑病领域，一次又一次正中靶心，从英夫利西单抗，到戈利木单抗和乌司奴单抗，再到古塞奇尤单抗。近日，强生又掀开了新的故事篇章，其Icotrokinr治疗斑块状银屑病的两项III期研究告捷，成为首款成功完成III期研究的口服IL-23R靶向药物。基于此，强生将推动Icotrokinra的上市之路。 在银屑病治疗格局的变化上，药物靶点迭代的趋势很清晰，由TNFα领跑，到IL-12/23、IL-17和IL-23大放光彩，还有JAK家族、PDE4等入局内卷。而Icotrokinra走了另一条剂型进化的通道——从注射走向口服。给药方式的优化与慢病长期治疗的需求相匹配，可能进一步激活广阔的市场。 目前，获批上市的口服银屑病创新药物并不多。因为在银屑病复杂的发病机制中，适合设计成小分子的靶标较少，占比更多的是各类细胞因子，过去一贯的开发策略是将其开发成以注射抗体为主的生物制剂。而Icotrokinr的成功带来了更多可能性。 从注射抗体到口服药物的转化潮，正在酝酿之中。赛诺菲推进了口服TNFα抑制剂，礼来重注IL-17小分子抑制剂。Icotrokinr的另一开发方Protagonist也希望将成功复制，计划推进口服肽IL-17拮抗剂的开发。在越来越内卷的竞争时代，优胜劣汰的规则将加速应验，最终引领银屑病治疗更好、更快地迭代。 IL-23口服多肽站上牌桌 从业务布局的角度看，银屑病是一条值得深耕的大赛道。 据不完全统计，全球大约有1.25亿人受此疾病困扰。由于进展缓慢，绝大部分患者需长期治疗，甚至终身用药，银屑病也被称为“不死的癌症”。广泛的患者群体，漫长的治疗疗程，催生出一个数百亿美金的市场。 很多重磅产品都在此诞生。比如，强生的乌司奴单抗和艾伯维的利生奇珠单抗均以银屑病为首发适应症，前者2023年的销售额已破100亿美元，后者则将在今年跨越百万美元的大关。这个市场还培育了诺华的司库奇尤单抗、强生的古塞奇尤单抗和礼来的依奇珠单抗等数十亿美元级别的品种。 在一众巨头的布局中，强生在银屑病领域的表现十分突出。它持续推出了英夫利西单抗、戈利木单抗、乌司奴单抗和古塞奇尤单抗，引领了银屑病治疗的迭代。而口服IL-23R拮抗剂Icotrokinra将进一步扩大强生在银屑病领域的影响力。 Icotrokinra由Protagonist Therapeutics原研，是一款选择性阻断IL-23R的口服多肽药物，与IL-23R的结合亲和力可达到个位数的pM级别。口服多肽的开发向来存在很多难点，而依托Protagonist特有的多肽技术平台，Icotrokinra打破了口服多肽生物利用度低、渗透性和稳定性问题、胃肠道降解等开发壁垒。 早在2017年，强生就慧眼识珠，与Protagonist建立合作关系。接着，通过两次深化合作，以及PTG-200和PN-232两款口服IL-23R靶向肽的失败探索之后，强生在2021年囊获的Icotrokinra终于开花结果，凭借ICONIC-LEAD和ICONIC-TOTAL两项研究有望解锁斑块状银屑病适应症。 针对斑块状银屑病的治疗，全球共获批了22款靶向疗法，其中仅安进的PDE4抑制剂阿普米司特和BMS的TYK2变构抑制剂氘可来昔替尼为口服。在POETYK PSO-1/2两项头对头研究中，氘可来昔替尼已经证明了比阿普米司特更好的治疗效果。不管是BMS还是业界，都对这个first-in-class药物寄予厚望。 不过，就目前取得的商业化成绩而言，氘可来昔替尼的表现似乎与预期有一定差距。今年是氘可来昔替尼上市的第3年，其前三季度销售额为1.63亿美元，全年销售额应该在2-2.5亿美元之间。而司库奇尤单抗、古塞奇尤单抗这些银屑病畅销药物在上市之初就实现快速放量，三年时间销售额都突破了10亿美元。 毫无疑问，Icotrokinra此次的研究成功会给氘可来昔替尼带来更多的压力。通过POETYK PSO-1/2研究与ICONIC-LEAD研究的数据对比发现，Icotrokinra或许是当下具有best-in-class潜力的口服银屑病靶向疗法。 以第16周达到银屑病面积及严重指数（PASI）至少改善90%（PASI 90）这一指标为例，接受Icotrokinra治疗后约有50%的患者实现了PASI 90，氘可来昔替尼治疗的效果在30%左右，且这些研究中安慰剂表现都差不多。 为了更有力地证明自身优势，强生早已规划Icotrokinra挑战氘可来昔替尼的两项全球性III期研究（ICONIC-ADVANCE 1和ICONIC-ADVANCE 2），预计明年上半年会有结果披露。 在今年9月份的一次投资者会议上，Protagonist公司首席执行官Joaquin Duato曾表示，该药物的获批将是“改变市场的事件”。 对于Icotrokinra的商业前景，Protagonist信心十足，给出预测——所有适应症的潜在年销售峰值在50亿美元以上。就银屑病适应症，Protagonist认为可能带来35亿美元左右的市场回报。据调查，可能有75%的患者愿意从注射剂治疗转向疗效与安全性相似的口服药物。 更多转化还在路上 还有一些巨头玩家也在参与推动银屑病治疗从注射到口服的迭代，这些转化可能使久经验证的经典自免靶点重焕新生。 凭借如日中天的度普利尤单抗，赛诺菲在自免领域的地位迅速提升。雄心不止于此，它希望打造出真正的自免帝国。口服TNFα抑制剂SAR441566就是支撑起赛诺菲雄心的一大底牌。作为公司3款“pipeline-in-a-product”关键资产之一，赛诺菲预估SAR441566的潜在峰值销售额将超过50亿欧元。 SAR441566的独特优势在于，通过扭曲可溶性TNFa三聚体构象来选择性抑制TNFR1信号传导，然而它不影响膜结合型TNFα与TNFR2结合，从而降低感染风险并提高疗效。 SAR441566已完成一项针对斑块状银屑病患者的Ib期研究。结果显示，相比于安慰剂组，SAR441566组患者的银屑病面积和严重程度指数（PASI）在治疗4周时改善更显著（35.09% vs. 15.71%）。在明年上半年，SAR441566治疗银屑病的一项IIb期研究也将公布结果。 与强生看好口服IL-23R靶向肽的开发类似，礼来则大力押注口服IL-17小分子抑制剂，经历多次失败也初心不改。不难理解，礼来凭借依奇珠单抗已经打通了IL-17的开发路径，纵深布局是自然而然可以巩固、扩大竞争优势的策略。 IL-17R被3种二聚体形式的IL-17激活，包括IL-17AA、AF和 FF。基于此，IL-17抑制剂开发分化出两种思路：靶向IL-17A或IL-17A/F。礼来也进行了不同尝试。 2019年，礼来率先推进了自研IL-17A小分子抑制剂LY3509754用于银屑病的临床开发。然而在2022年，由于肝损伤不良反应，这款药物止步于I期临床。 探索还在继续。2023年，礼来以24亿美元的价格收购了DICE Therapeutics，目标很明确，就是看中了2款处于临床阶段的IL-17小分子抑制剂DC-806和DC-853。 据DICE公司介绍，DC-806可同时抑制IL-17AA、AF两种二聚体。这种设计经过深思熟虑，之所以选择不抑制IL-17FF，是因为DICE公司从司库奇尤单抗和比吉利珠单抗的对比中发现，抑制IL-17FF可以适度提高疗效，但牺牲了安全性。不过，再精心设计的分子也需要承受失败的风险。进展较快的DC-806已成为弃子，礼来于2024Q3财报中移除了该管线。 有生力量DC-853被DICE公司定义为DC-806的一种差异化“fast follower”，具有更好的效力和代谢稳定性，可实现更低的给药剂量。在今年9月，礼来启动了DC-853治疗斑块状银屑病的II期研究。 此外，在Icotrokinra撞线后，Protagonist也希望将成功复制到口服肽IL-17拮抗剂PN-881的开发上。 Protagonist总裁兼首席执行官Dinesh V. Patel表示：“PN-881是一种潜在best-in-class口服多肽IL-17拮抗剂，在临床前测试中对IL-17配体的所有3种治疗相关二聚体形式都表现出很强的活性，其效力比其他抗IL-17口服小分子类似物高出几个数量级，优于或与各种已批准或开发阶段的注射抗体或纳米抗体相当。” 值得注意的是，强生也曾布局口服IL-17抑制剂JNJ-1459，但也消失在了今年Q3更新的官网管线图中。 不管各家开发境遇如何，有一点是明确的，即有越来越多的玩家发现了口服银屑病靶向药物开发这片蓝海并投身于此。有投入，就一定会有收获。我们也期待，银屑病治疗能够走向更好的迭代。 推荐阅读 MNC竞相入局，银屑病市场群雄逐鹿 银屑病赛道下半场：本土药企即将进入，谁将胜出？ Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

礼来的管线布局集中，主要聚焦在代谢、神经系统、肿瘤和自身免疫领域。在备受关注的代谢领域外，近年来，礼来在自身免疫疾病领域也取得了高速的发展，2019-2023年自免业务全球销售额复合增速高达21%，2024年前三季度已实现营收31亿美元。本文将对礼来的自免领域研发管线及研发进展进行梳理，洞察礼来在自免领域的研发策略。 表1 近五年礼来自身免疫板块业绩表现（单位：亿美元） 资料来源：礼来业绩报告，作者整理 1 自免版图：手握4款上市产品 礼来在自免领域已有诸多布局。目前，礼来手握4款上市自免产品，分别为：IL-17依奇珠单抗，用于治疗银屑病，强直性脊柱炎等，2023年全球销售额达27.6亿美元；JAK1/2抑制剂巴瑞替尼，用于治疗类风湿性关节炎，斑秃等，2023年全球销售额达9.2亿美元。 2023年，礼来在自免领域取得重要进展，两款产品IL-13来瑞组单抗、IL-23p19抑制剂米奇珠单抗获批上市，分别用于治疗特应性皮炎和溃疡性结肠炎。 值得一提的是，礼来也在探索米奇珠单抗用于治疗克罗恩病，并且已取得了积极的疗效数据。10月中旬，礼来公布了VIVID-1研究的3期临床试验数据，该研究是一项米奇珠单抗和乌司奴单抗的头对头试验，结果显示米奇珠单抗的治疗效果更优：在接受治疗52周后，58.2%使用米奇珠单抗的患者获得组织学缓解，而乌司奴单抗组该比例为48.8%；在基线时具有活动性组织学疾病并且至少一次生物制品治疗失败的患者中，米奇珠单抗治疗组的组织学缓解率和内镜-组织学缓解率分别为56.5%和39.6%，乌司奴单抗治疗组分别为41.3%和27.8%。 2 扩展版图：靶点更迭、拓展新适应症 除了已上市的4款药物，礼来还有11款临床在研的自免管线。 具体来看，礼来在自免领域的靶点布局正经历着明显的代际更迭，除了JAK、白介素外，α4β7、RIPK1等新兴靶点成为礼来主要的投资方向。在适应症方面，在银屑病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等患者基数大且有效治疗药物较少的自免疾病外，礼来进一步拓展存量患者规模大且临床未满足需求较大的自免疾病，例如IBD（炎症性肠病）。 表2 礼来自身免疫在研管线（截至2024年10月29日） 资料来源：礼来2024年Q3报告，作者整理 MORF-057（α4β7）：切入IBD蓝海市场 2024年7月，礼来以32亿美元收购Morphic Therapeutic公司，获得其核心产品管线α4β7整合素抑制剂MORF-057，用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病，目前均处于临床2期阶段。 从机制上看，整合素α4β7表达于肠道归巢的记忆T淋巴细胞表面，通过与肠道血管内皮细胞表达的MAdCAM-1（粘膜血管地址素细胞粘附分子1）结合，从而阻止T淋巴细胞从血管中迁移至胃肠道黏膜下层，减轻肠道局部炎症反应。 此前，Morphic Therapeutic公布了MORF-057治疗中重度溃疡性结肠炎的2期临床试验EMERALD-1的相关数据：在接受治疗12周后，患者的Robarts病理指数评分显著降低6.4分，根据组织病理学测量临床缓解率达25.7%。 整合素α4β7是炎症性肠病领域经过验证的靶点。武田的Entyvio是一款α4β7单抗，2023年全球销量达54亿美元。相较于Entyvio，MORF-057作为口服小分子药物，给药便捷性和患者的依从性将有显著提高。 根据东方证券研究报告，目前靶向整合素α4β7的在研炎症性肠病相关药物非常少，除MORF-057外，仅4款药物进入临床研究阶段，分别为安进的Abrilumab、吉利德GS-1427、Ensho Therapeutics公司的EA1080以及Spyre Therapeutics公司的SPY001。从市场规模来看，当前全球约有600-800万炎症性肠病患者，市场规模约190亿美元。由此可见，IBD是自身免疫疾病领域中的蓝海细分赛道。 OCADUSERTIB：靶向RIPK1的小分子药物 RIPK1（受体相互作用蛋白激酶1）是TNF信号通路中的关键性信号蛋白，诱导炎症信号传导和细胞死亡，是银屑病、类风湿性关节炎和炎症性肠病的潜在的治疗新策略。 礼来的OCADUSERTIB正在研究用于治疗类风湿性关节炎，处于2期临床。根据公开资料，目前全球进入临床研发阶段且研发状态保持活跃的在研RIPK1靶向药物仅9款，例如，艾伯维的ABBV-668，正在2期临床研究中被开发用于治疗溃疡性结肠炎；赛诺菲正在开发两款RIPK1抑制剂，分别用于治疗多发性硬化和ALS以及溃疡性结肠炎，均处于2期临床研究阶段；葛兰素史克的GSK2982772正在进行2期临床，未披露具体自免适应症。 UCENPRUBART：靶向激活CD200R的单抗 UCENPRUBART是一款免疫检查点受体蛋白激动剂，CD200R在免疫细胞表面表达，激活CD200R可以降低细胞因子的释放和减少细胞增生，从而帮助炎症的消退。 目前，UCENPRUBART正在被开发用于治疗特应性皮炎，处于2期临床阶段。 根据礼来在2021年投资者会议中公布的资料来看，UCENPRUBART在治疗特应性皮炎患者的1b期临床试验中已经获得临床概念验证，治疗12周之后，患者的平均湿疹面积和严重程度指数（EASI）较基线相比降低约60%。 表3 UCENPRUBART的1b期临床数据 资料来源：2021 investment community meeting Eltrekibart：化脓性汗腺炎领域的创新机制 Eltrekibart可中和与CXCR1或CXCR2受体结合的趋化因子，从而影响嗜中性粒细胞迁移到炎症部位的能力。目前，Eltrekibart正处于治疗化脓性汗腺炎的2期临床中。长期以来，化脓性汗腺炎唯一可用的生物制品是艾伯维的修美乐以及该药的生物类似药，治疗手段匮乏。 此外，值得注意的是，礼来将小分子IL-17抑制剂DC-806移出管线，另一款小分子IL-17抑制剂DC-853推进到2期临床。2023年，礼来以24亿美元收购DICE Therapeutics公司，并获得其核心管线DC-806和DC-853，用于治疗银屑病和IL-17介导的自免疾病。DC-853为迭代分子，相比于DC-806活性更强，有望实现更低的给药剂量。银屑病的市场竞争尤为激烈，包括多款IL-17抗体、IL-23抗体等，对于后来者，只有做到更优效才能突围。 3 不止礼来，自免已成为MNC布局重点领域 自免领域，作为仅次于肿瘤的第二大疾病领域，正吸引着全球药企的目光。 除礼来持续在自身免疫领域加码外，MNC近期也纷纷出手强化自免领域实力。根据公开资料显示，2024年上半年共有25家biotech被MNC收购，其中11家主要布局自免领域。从适应症角度看，除了特应性皮炎、银屑病等患者基数较大的疾病领域外，MNC在消化、lgA肾病等领域的布局力度持续提升。 表4 2024 年上半年自免领域并购事件梳理 资料来源：东方证券 礼来在自免领域的管线布局体现出靶点更迭、适应症赛道切换的两大特征；MNC在自免领域频频出手强化布局，这些都预示着自免领域的市场竞争正趋于激烈化。唯有多元化、差异化的产品布局，打开蓝海市场，才能实现突围。 参考资料 Lilly reports one-year histologic outcomes in Phase 3 study of mirikizumab compared to ustekinumab for Crohn's disease | Eli Lilly and Company 礼来业绩报告 礼来2021年投资者会议报告 《从礼来32亿美金收购看自免新方向》，东方证券，2024年7月 《这个前沿靶点研发进展如何？》医药观澜，2024年7月