DICE Therapeutics, Inc.

在自免治疗领域，传统生物制剂一直长期占据主导地位。以修美乐为代表的经典药物虽疗效显著，但因需频繁注射给药、存在潜在感染风险等局限性，导致患者用药依从性较低。与之形成鲜明对比的是，口服自免药物凭借居家便捷给药、无需冷链运输、生产成本可控等多重优势，正在加速崛起，成为行业下一个爆点。1下一个爆点在全球范围内，约有100种不同类型的自免疾病，这些疾病几乎可以影响从皮肤、关节到消化系统等身体的任何部位。流行病学数据显示，银屑病、特应性皮炎、哮喘等大适应症覆盖的患者群体已突破亿级规模，构成自免领域的核心治疗需求。根据弗若斯特沙利文的数据，全球自身免疫疾病药物市场规模正在快速增长。规模由2018年的1137亿美元增长至2022年的1323亿美元，并将于2030年攀升至1767亿美元。图片来源：弗若斯特沙利文报告长期以来，生物制剂凭借精准靶向的优势，占据自免药物市场的主导地位，但这类药物存在明显的局限性，例如依赖注射给药，需要专业医护操作；对冷链运输要求高，增加了使用难度和成本；同时，还存在潜在的免疫原性风险，这些因素导致患者依从性普遍较低。小分子靶向药物的技术突破，为自免治疗领域带来新的转机。口服剂型的小分子药物具备诸多天然优势，诸如无需专业医护操作的便捷性；其良好的穿透性使其能够突破血脑屏障，实现更精准的靶向治疗；可与生物药联合使用发挥协同潜力。此外，相较于生物药复杂的生产工艺，口服药生产成本大幅降低，进一步凸显了其在市场竞争中的优势。“2024年全球自免药物销售额TOP10”榜单显示，艾伯维的JAK1抑制剂乌帕替尼，凭借在类风湿关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等多种自免疾病治疗中的出色表现，2024年销售额飙升至59.71亿美元，同比增长50.4%，位居榜单第七。Incyte/诺华联合研发的小分子JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼，也以49.11亿美元的销售额成功跻身第九。这两款小分子口服药的亮眼成绩，标志着口服自免药物已跻身全球TOP10自免药物行列，未来凭借优势将更受市场青睐。2巨头竞逐当前，国际制药巨头正通过高频次的并购与战略合作资本动作，加速填充下一代口服自免药物管线，在差异化竞争中构建技术与产品双壁垒。强生：环肽技术重构IL-23口服化赛道IL-23作为连接先天免疫与适应性免疫的关键节点，其异常激活与银屑病、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等多种疾病密切相关。强生、艾伯维、诺华等企业早已在注射用IL-23抑制剂领域分食市场：强生的Stelara（乌司奴单抗）2024年销售额达103.6亿美元，艾伯维的Skyrizi（利生奇珠单抗）2024年销售额为117亿美元。强生通过与Protagonist公司合作，开发口服环肽类IL-23受体拮抗剂Icotrokinra（JNJ-2113），这是第一个选择性阻断IL-23受体的靶向口服肽，并且适用于12岁及以上患有中度至重度斑块状银屑病的成人和青少年。ICONIC-LEAD研究结果显示，治疗中重度银屑病患者24周时，PASI 90应答率达到64.9%，显著优于安慰剂组的4.4%；74.1%的JNJ-21133治疗患者达到0/1分。礼来：押注口服IL-17在银屑病领域，IL-17靶点是研发焦点。以注射用单抗为代表的创新药，如诺华的苏金单抗（Cosentyx）、礼来的依奇珠单抗（Taltz）凭借较好的治疗效果，已成为全球银屑病治疗的核心产品。2024年，依奇珠单抗以18%的增速实现销售额32.6亿美元；苏金单抗以25%的增速实现61.41亿美元的销售额，成为诺华销售额第二大药物。这些药物的市场表现印证了IL-17靶点的巨大潜力。礼来并未满足于依奇珠单抗取得的现有成绩，而是积极探索新的增长点，将目光投向口服药物领域。2023年以24亿美元收购DICE Therapeutics而获得DC-806和DC-853，正式进军口服IL-17小分子药物赛道。DICE Therapeutics通过其核心技术将IL-17受体的结合口袋转化为可被小分子识别的结构，让小分子药物能精准结合IL-17受体，阻断信号传导。尽管DC-806因肝毒性折戟，但是迭代分子DC-853正在进行银屑病临床2期试验，相比DC-806活性更强，有望实现更低的给药剂量。赛诺菲：IRAK4降解剂的差异化突围在JAK抑制剂竞争白热化、IL-23/IL-17通路拥挤的背景下，赛诺菲另辟蹊径，将宝押在IRAK4降解剂上。2020年赛诺菲与Kymera达成高达20亿美元的研发合作，共同开发针对IRAK4的潜在first-in-class候选降解剂KT-474（SAR444656）。IRAK4作为TLR通路的核心激酶，其异常激活与多种自身免疫病相关，而传统IRAK4抑制剂因抑制范围过广，导致感染风险升高。降解剂则通过E3泛素连接酶精准降解IRAK4。在1期特应性皮炎临床中，瘙痒程度减轻63%，评估患者疾病程度和严重性的EASI评分下降36%。艾伯维：NLRX1与IL-23双管齐下艾伯维于2024年斥资收购Landos Biopharma，将其first-in-class口服NLRX1激动剂NX-13纳入管线。作为定位于线粒体的关键免疫调控蛋白，NLRX1通过独特机制抑制NF-κB通路过度激活，从源头阻断多种促炎因子级联反应。目前NX-13已进入溃疡性结肠炎2期临床研究。在成功打造IL-23单抗明星产品Skyrizi（利生奇珠单抗）的基础上，艾伯维进一步强化该靶点布局。艾伯维通过收购Nimbus获得处于临床前阶段的口服IL-23抑制剂，同步纳入其专有肽合成平台（Nimble技术）。这一布局旨在构建“生物药+小分子”协同产品线：前者凭借高特异性占据中重度患者市场，后者以口服便利性渗透轻中度人群及维持治疗场景，形成全病程覆盖的立体化竞争优势。3在挑战中突围尽管前景广阔，口服自免药物的研发之路却充满艰难险阻，诸多技术难题与现实困境亟待攻克。自身免疫疾病的发病机制极为复杂且高度异质，以IL-23通路为例，尽管靶向该靶点的生物药Skyrizi已成为百亿级单品，但口服小分子抑制剂需精准抑制IL-23信号，避免因抑制同源的IL-12而干扰Th1细胞功能。对此，强生的Icotrokinra另辟蹊径，通过靶向IL-23R而非p40亚基，实现了对IL-23的高度选择性抑制，为同类药物研发提供了新思路。小分子药物的安全性问题必须重视。如口服JAK抑制剂因血栓风险被FDA黑框警告；PROTAC分子潜在的非靶向毒性更需长期系统监测。此外，中国市场的药品集采政策持续推进，促使临床用药选择向高性价比产品倾斜，这对研发成本动辄10亿美元的创新药（如口服肽类、PROTAC）而言，如何在这片市场中快速站稳脚跟，值得深入思考。4结语随着艾伯维NX-13、强生JNJ-2113等新一代口服药进入临床，自免治疗正从生物药主导向生物药与口服小分子协同的方向转变。这场始于给药方式的创新，不仅为全球数亿患者带来居家治疗的便利，更标志着自免治疗商业竞争力的重塑。参考资料1、各药企官网、财报开源证券3、荃信生物招股书4、《2024年全球自免药物销售额TOP10》，医药地理声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

关注并星标CPHI制药在线近日，恒瑞的夫那奇珠单抗（Vunakizumab，SHR-1314）在国内获批新适应症，用于常规治疗疗效欠佳的活动性强直性脊柱炎成人患者。这是继斑块状银屑病之后，夫那奇珠单抗在国内获批的第二项适应症。夫那奇珠单抗是恒瑞自主研发的人源化IgG1抗白细胞介素17A（IL-17A）单抗，与IL-17A结合后可抑制下游细胞因子，从而阻断炎症信号传导。同时较低的鼠源成分，也降低了潜在的免疫原性。作为自免赛道的黄金靶点，IL-17的药物研发已呈现白热化状态，而且仍有越来越多的玩家入局该赛道。对于一众后来者来说，如何快速突围？  百亿市场迎来新玩家强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，患者多为逐渐出现腰背部或骶髂部疼痛和/或晨僵。本疾病主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，严重者可发生脊柱畸形和强直。同时这一疾病好发于青壮年人群，发病的高峰年龄在18~35岁。许多患者不仅饱受病痛折磨，结构损伤的不断进展还会导致脊柱功能丧失甚至残疾，严重降低患者的生活质量。据公开数据，2023年国内AS治疗药物全终端（零售、医院、电商）销售额突破120亿元，且需求持续增长。目前，针对强直性脊柱炎的生物制剂有TNF-α抑制剂及IL-17A抗体等。尽管选择较多，但依然存在着进一步提高疗效，扩大早期适应症，降低耐药复发等未被满足的临床需求。国内智翔金泰的重组全人源抗IL-17A单克隆抗体赛立奇单抗（商品名：金立希）于今年1月正式获批强直性脊柱炎适应症，是国内首个获批该适应症的国产IL-17A抑制剂。恒瑞的夫那奇珠单抗在AS治疗领域的表现备受关注。在III期临床研究中，夫那奇珠单抗展现出了优异的数据。与安慰剂相比，夫那奇珠单抗 120 mg 组 16 周的 ASAS 20、ASAS 40、ASAS 5/6 应答率分别为 65.6%、46.3% 和 55.4%，显著优于安慰剂，并持续改善至第 32 周；在第2周时，夫那奇珠单抗 120 mg 组 ASAS 20 应答率就已高于安慰剂（34.0% vs 11.6%，p<0.0001），且较安慰剂大幅改善总背痛 VAS 评分、晨僵及炎症指标等。另外，国内鑫康合生物/丽珠生物的XKH004，是一款同时靶向IL-17A和IL-17F的IgG1型人源化单克隆抗体，通过阻断IL-17A/F与其受体的相互作用而抑制下游炎症信号通路。在治疗AS的Ⅲ期临床研究中，在入组的323例受试者中，经XKH004药物160mg每四周一次（Q4W）治疗的受试者第16周ASAS40应答率显著高于安慰剂组（45.5% XKH004 vs 19.4% PBO；P＜0.001）；关键次要终点指标第16周ASAS20应答率两组之间也具有显著差异（62.2% XKH004 vs 34.8% PBO；P＜0.001）；在第16周时其他次要疗效指标，治疗组也均显著优于安慰剂组。目前中国AS患者群体约500万，但诊断率和治疗渗透率分别不足50%和30%，生物制剂的使用比例更低。随着IL-17抑制剂在全球市场的快速崛起，国内需求正加速释放。红海赛道，后来者如何突围？      1993 年，IL-17 首次被科研人员发现。随后的深入研究发现 IL-17 在宿主防御、自身免疫性疾病发病以及肿瘤的发生、进展中发挥着重要作用，因此IL-17的研究逐渐成为医学及免疫学研究的热点。从其作用机制来说，IL-17受体（IL-17R）被3种二聚体形式的IL-17激活，包括IL-17AA、AF和 FF。基于此，IL-17抑制剂开发分化出两种思路：靶向IL-17A或IL-17A/F。目前，国内已经获批上市6款IL-17靶向药物，分别是来自诺华、礼来、协和麒麟、优时比的四款进口产品，以及智翔金泰、恒瑞的两款国产产品。       国内已上市IL-17靶向药物（来自公开资料）除了已上市产品外，国内针对IL-17靶点布局的企业越来越多。在生物类似药方面，仅针对司库奇尤单抗的生物类似药，国内就有百奥泰的BAT2306、石药集团的CMAB015等多款产品，并且已进入Ⅲ期临床阶段。面对这一渐成红海的赛道，后来者要想脱颖而出，大概有三个方向：       1.适应症拓展。除了银屑病、强直性脊柱炎等自免疾病外，IL-17A靶向药还可以在罕见病领域发挥潜力。例如在狼疮性肾炎这一适应症上，智翔金泰的赛立奇单抗，早在2022年5月便向CDE提交了该适应症的临床试验默示许可申请。今年3月，诺华的司库奇尤单抗新适应症获得国家药品监督管理局批准，用于治疗中重度化脓性汗腺炎（反常性痤疮）的成人患者。在我国，化脓性汗腺炎患病率为33.49/10万，被列入国家《第二批罕见病目录》，目前约有50万患者深受困扰。2. 剂型改良。目前IL-17生物制剂大多以注射剂为主，为了提高患者依从性，口服剂型成为药企努力的目标。礼来早在2019年便推进了自研IL-17A口服小分子抑制剂LY3509754，用于银屑病的临床开发，最终折戟于I期临床。但是礼来并未放弃。2023年，礼来以24亿美元的价格收购了DICE Therapeutics，目标便是2款处于临床阶段的IL-17口服小分子抑制剂DC-806（现已被礼来放弃）和DC-853。Protagonist公司正在计划推进口服肽IL-17拮抗剂的开发。丹麦的LEO制药公司则在开发IL-17A口服PPI调节剂（cpd23）。       3.开发双/多靶点药物。MoonLake Immunotherapeutics（被默克收购）开发的Sonelokimab是一款靶向IL-17A / F的纳米三抗药物，同时融合了结合白蛋白的纳米抗体来延长半衰期，由三个VHH结构域组成，可促进sonelokimab在炎症水肿部位的进一步富集。目前Sonelokimab开展了针对银屑病、化脓性汗腺炎和银屑病关节炎的临床试验。IL-17靶点作为自免赛道的热门靶点，早已成为药企兵家必争之地，未来要想在激烈的竞争中脱颖而出，唯有做好差异化布局。参考来源：     1.Yan, K., Li, F., Bi, X., et al. (2024). Efficacy and safety of vunakizumab in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Journal of the American Academy of Dermatology. Advance online publication. doi:10.1016/j.jaad.2024.09.031.   2. 智研咨询,《中国强直性脊柱炎治疗药物行业发展趋势：市场竞争加剧，生药物提升市场空间广阔》.3. 相关公司公告     END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

近日，量子AI初创公司SandboxAQ宣布获得4.5亿美元E轮融资，本轮融资吸引了谷歌、英伟达以及法国巴黎银行等行业巨头的投资，总融资额9.5亿美元，公司估值达到57.5亿美元（约合人民币419.3亿元）。SandboxAQ是2022年从谷歌母公司Alphabet拆分出来的公司，利用量子计算技术开发人工智能模型，已成功研发了大型定量模型（Large Quantitative Models，LQMs）。其量子模型服务于生命科学、金融服务、导航等多个领域，可用于处理大量数值数据集、执行复杂计算和进行统计分析，正在不断打破技术边界，具有巨大的潜在应用价值。在AI蓬勃发展的时代浪潮下，SandboxAQ究竟凭借何种独特优势，不断吸引着投资者的目光？又在生命科学领域，采用了怎样的创新路径来实现技术突破，为医疗行业不断注入新动能？我们来一一解码。01谷歌前CEO创业，以量子AI破解药物研发难题SandboxAQ是一家量子AI企业，被看作是量子技术领域的先行者。自成立以来，SandboxAQ公司始终专注于量子AI的解决方案研发，致力于推动量子技术在商业领域的应用。量子计算凭借量子叠加、量子纠缠等特性，使其在处理复杂计算任务时具备指数级的加速能力。量子计算与AI的融合（即“量子AI”），能显著提升人工智能的学习能力和计算效率。SandboxAQ由前谷歌首席执行官Eric Schmidt和Alphabet前员工Jack Hidary共同创办。董事长Eric Schmidt担任过谷歌首席执行官和董事长，并在谷歌母公司Alphabet担任过要职，在科技、商业和政策方面拥有深厚影响力。首席执行官Jack Hidary拥有哥伦比亚大学神经科学背景，深耕功能性脑成像和人工神经网络研究，是量子计算领域的专家，其著作《量子计算：一种应用方法》更是成为本科和博士课程的重要教科书。此外，他还是一位连续创业者，成功带领EarthWeb/Dice公司上市，并联合创立VistaResearch，在企业运营与创新领域成绩斐然。在科技与数据智能领域，“沙盒”（Sandbox）是一种隔离且受限的运行环境，专门用于安全测试与技术创新。沙盒因此成为技术创新的摇篮，新软件、算法和系统得以在此环境中反复验证与迭代。SandboxAQ的命名正源于这一理念。公司以“沙盒”精神为指引，专注于量子计算模型的研发，旨在为技术创新搭建稳定、可靠的试验平台。就医疗领域而言，SandboxAQ便展现出强大的创新能力。利用量子与AI深度融合，其量子模型LQMs正在不断加速新药研发进程，攻克药物研发难题；同时，基于LQMs所研发的心磁图仪（MCG）设备正在解锁心脏病诊断领域的创新应用，提高诊断准度与精度。02运用定量大模型LQMs，快速筛选并生成药物分子传统药物发现过程中，往往需要采用虚拟筛选的方式对数以十亿计的化合物进行处理。这一过程依赖庞大的预枚举数据集，并需要运用多种方法对化合物进行评估和过滤，最终仅有数十到数百个化合物进入实验测试与验证阶段，不仅计算成本高昂，而且无法确定数据之外是否存在更优的配体，存在明显局限性。为了攻克药物研发难题，SandboxAQ成立生物制药分子模拟部门AQBioSim，依托定量大模型LQMs，为药物发现与开发全生命周期提供提质增效的解决方案。SandboxAQ推出的生成式AI应用程序IDOLpro，则有效破解了这一难题。作为SandboxAQ基于云的模拟软件包，IDOLpro是一种将公共数据与基于物理的模拟相结合的LQM。它借助AWS基础设施，将扩散模型与多目标优化相结合，以此指导、设计药物分子生成。从技术原理来看，LQMs在药物分子筛选与生成环节发挥关键作用。它通过对海量化学数据和分子结构库进行训练，能够模拟分子间的相互作用与动态行为，快速锁定符合预期作用机制（MoA）的目标分子，并在几分钟内优化3D药物分子，以AI算法创造定制特性分子，进一步提升药物研发的准确性与效率。在实际测试中，通过使用crosstocked和Binding MOAD等评估蛋白质-配体对接方法性能的基准数据集进行评估，IDOLpro所生成的模型在结合亲和力上达到了行业领先方法的3.4倍，首次产生的化合物性能甚至优于实验验证的分子。另外，在药物研发的筛选探索中，SandboxAQ基于LQMs研发出创新性的AQFEP（Advanced Quantum Free Energy Perturbation，先进量子自由能微扰）技术，也为药物筛选带来新突破。传统药物筛选方法开发并不完善。相对自由能微扰（RFEP）方法虽然广泛应用于结合亲和力预测，但计算成本高，且需要依赖已知活性的结构类似物，限制了筛选范围和灵活性。而绝对自由能微扰（AFEP）方法理论上能更准确地鉴定命中率，但处理速度迟缓，难以满足虚拟筛选的快速对接与评分的实际需求。AQFEP技术有效克服了上述弊端，它将主动学习与严格的基于物理的评分功能相结合，充分汲取RFEP和AFEP的优势，兼具高效性与准确性。该技术无需参考分子，在集成工作流程中，AQFEP能够率先“解锁”分子，实现对大型化学库的高效筛选，大幅提升虚拟筛选的命中率。在神经退行性疾病和肿瘤等领域的筛选工作中，AQFEP于命中识别和线索优化环节均表现卓越，具有极高的应用价值。目前，SandboxAQ已与两家顶级学术研究机构建立起了合作伙伴关系，并扩大了与大型生物制药公司的合作关系，包括阿斯利康、赛诺菲和加州大学旧金山分校，以确定新的生物标记物并优化在研药物的临床开发。03推出开创性心磁图仪设备，提高诊断准确性与全面性近年来，心血管疾病持续威胁全球人类健康，据世界卫生组织统计，每年约有1800万人死于心血管疾病，占全球总死亡人数的30%以上。在心血管疾病诊断领域，传统心电图（EKG）已沿用150余年，作为监测心脏电活动的重要工具，在诊断心脏节律异常方面发挥着关键作用。但其检测的电脉冲信号容易受到身体组织干扰，影响诊断准确性。仅在美国，每年就有800万急诊患者因胸痛就诊，而通过心电图等标准工具，成功确诊的患者不足5%。针对这一难题，SandboxAQ推出了CardiAQ这一开创性的心磁图仪 (MCG) 设备。该设备通过使用高性能传感器检测心脏磁信号，并利用大型定量模型（LQM）有效消除电磁干扰，避免了传统EKG的局限性，能够更有效地捕捉心脏电磁活动的细节，帮助检测异常模式和潜在的心脏疾病状态，为医生提供更全面的诊断依据。在实际运用中，CardiAQ具有便捷性和高效性，无需专用空间，也无需冷却或屏蔽，只需几分钟就能完成测量，非常适合在病床旁即时检测。这种非接触式的创新诊断方式，凭借高性能传感器与先进 AI 技术的深度融合，改变了心脏疾病的诊断模式，不仅能为患者带来更及时、更准确的诊疗服务，更有望在全球范围内提升心脏疾病的防治水平，拯救患者生命。目前，为了测试CardiAQ的功能，两家知名研究医院使用该设备进行临床研究，同时，SandboxAQ还与Mayo Clinic达成技术合作，将共同探索人工智能驱动的磁描记技术（MCG）在心脏病诊断领域的创新应用，致力于改善心脏病诊断水平。04写在最后近年来，AI制药市场呈现出蓬勃发展的态势，规模不断扩大，增长势头强劲。据Research And Markets数据显示，2022年全球AI制药市场规模达到10.4亿美元，预计到2026年，这一数字将近30亿美元，年平均复合增长率高达30%。到2032年，全球AI药物研发市场规模预计更是会突破200亿美元，未来前景十分广阔。越来越多的企业开始涉足AI制药领域，既有晶泰科技、英矽智能等专注于AI制药的初创企业，也有恒瑞医药、石药集团等传统药企通过战略合作、股权投资等方式积极拥抱AI技术，加速创新药物研发进程。在此竞争格局下，SandboxAQ凭借对LQMs定量大模型的深度应用，在药物研发领域展现出独特优势与发展潜力。凭借前瞻性的战略思维、前沿的技术手段、前卫的创始团队，SandboxAQ不断获得一众投资者的青睐，走出了属于自己的独特发展道路。更广泛意义上来看，SandboxAQ的崛起恰好契合了量子AI研究在当下全球科技中的火热——中、美多国均积极投入，百度、谷歌、微软等科技巨头也纷纷入局。量子AI的特性，比如叠加态和纠缠态，确实能解决传统AI难以应对的问题。比如，量子AI可以在优化问题中同时处理多种可能性，快速解决传统计算需要耗费数年甚至数十年的复杂任务，潜力场景涉及物流、交通、芯片制造、能源分配、药物研发等。量子AI的潜力是一个技术性的切入点，但意义不止于此。它可能会改变我们对智能、创造力和未来的理解。在更遥远的未来，量子AI能够开创出一个全新的AI制药时代吗？我们拭目以待。如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台