HRS-9531

三靶点激动剂突破20%减重瓶颈，口服剂型打破注射垄断，中国药企正以全球罕见的创新速度，在千亿美元GLP-1赛道实现从技术追随者到引领者的角色转变。2025年，中国GLP-1多靶点药物研发迎来爆发式突破。信达生物玛仕度肽成为全球首个获批的GCG/GLP-1双受体激动减重药物；恒瑞医药HRS9531在Ⅱ期临床中，肥胖患者治疗36周后平均减重达22.8%，超越了礼来替尔泊肽的同期数据。与此同时，江苏康缘药业的GLP-1/GIP/GCG三靶点融合蛋白已启动Ⅱ期临床，联邦制药将三靶点激动剂UBT251海外权益授权给诺和诺德，首付款高达2亿美元。中国药企通过多靶点创新、口服剂型研发和复方制剂布局，正在全球千亿美元GLP-1减肥药市场开辟出一条差异化竞争之路。01 多靶点药物突破：中国药企实现从跟随到引领的跨越中国药企在GLP-1多靶点药物研发上已形成完整布局体系。从GLP-1单靶点到GLP-1/GIP双靶点，再到GLP-1/GIP/GCG三靶点，研发管线覆盖了所有主流靶点组合。信达生物的玛仕度肽作为全球首个申报上市的GCG/GLP-1双受体激动剂，展现出“天然双靶、燃脂护肝”的独特优势。其III期临床研究显示，在不合并2型糖尿病的受试者中，第60周时平均体重降幅为20.08%，近一半受试者实现20%及以上体重降幅。更令人惊喜的是，在基线肝脏脂肪含量≥10%的非糖尿病受试者中，玛仕度肽9mg组肝脏脂肪含量较基线的平均百分比降幅达71.9%，显示出对脂肪肝的治疗潜力。恒瑞医药的HRS9531在治疗48周后显示出安慰剂调整后16.3% 的减重效果，高剂量组中超过44%的受试者体重降低≥20%。该药物已累计获批4项临床试验，覆盖2型糖尿病、超重或肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停及MASH四大代谢相关适应症。华东医药的三靶点激动剂DR10624作为全球首创的靶向FGFR1c/Klothoβ、GLP-1R和GCGR的候选创新蛋白药物，在治疗重度高甘油三酯血症的II期临床中，甘油三酯水平中位百分比降幅最高达75%。02 剂型创新：口服制剂打破注射剂型垄断口服GLP-1药物成为新一轮竞争焦点，中国药企在此领域布局迅速。翰森制药将其口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535的全球独家许可权授予默沙东，首付款达1.12亿美元，总交易额有望突破20亿美元。华东医药的口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002已完成用于超重或肥胖人群的体重管理适应症Ⅱ期临床研究全部入组。该产品用于2型糖尿病适应症的两项III期临床研究均于2025年8月完成首例受试者入组。复星医药控股子公司药友制药就口服小分子GLP-1受体激动剂YP05002与辉瑞签订许可协议，药友制药将获得1.5亿美元的首付款，并有资格获得最高达19.35亿美元的里程碑付款。与注射剂型相比，口服GLP-1药物更能满足亚洲患者的用药偏好。亚洲人群对口服类GLP-1药物更为青睐，该类药物在亚洲市场具有更大潜力。03 复方制剂与联合疗法：下一代减肥药的竞争高地GLP-1赛道的竞争正从“单药比拼”演变为“组合逻辑”。博瑞医药等企业已在GLP-1复方制剂领域展开布局，其产品BGM2101将GLP-1/GIP双靶点分子BGM0504与一周一次胰岛素结合，旨在开发更优的糖尿病治疗方案。在下一代疗法开发中，减少肌肉流失已成为重要方向。多家企业开始探索GLP-1与其他靶点如ActRII、MSTN/GDF-8、AMYR和FGF21的联合用药，以期实现减重同时维持瘦体重。博瑞医药的BGM1812与BGM0504联用在临床前研究中展现出优于司美格鲁肽+Cagrilintide或Amycretin组合的减重持续性和疗效强度。礼来的ActRIIA/B单抗Bimagrumab与司美格鲁肽联用72周的数据显示，减重22.1%的同时脂肪减少贡献92.8%的体重下降，肌肉流失率低至2.9%。这种“减脂保肌”疗法有望重塑减重治疗的新标准。04 产能与工艺突破：中国制造的全球竞争力中国药企在多肽原料药工艺创新上取得显著突破。诺泰生物独创的固液融合多肽合成技术，实现了司美格鲁肽公斤级稳定生产，成本较传统工艺降低30%。2025年，诺泰生物的总产能将达10吨/年，位居全球第二。产能扩张带动业绩大幅增长，公司第三季度实现营业收入4.21亿元，同比增长36.31%；实现归母净利润1.23亿元，同比增长146.86%。圣诺生物也同样受益于全球GLP-1原料药需求增长，前三季度公司营业总收入3.38亿元，同比增长16%；实现归母净利润5694.66万元，同比增长63.66%。这些工艺突破不仅降低了生产成本，更确立了中国企业在全球GLP-1产业链中的关键地位。05 “出海”与国际化：中国创新获全球认可2024年至2025年，中国GLP-1领域跨境合作密集落地，标志着中国创新质量获国际认可。2025年3月，联邦制药将GLP-1/GIP/GCG激动剂UBT251大中华区外权益授权给诺和诺德，获得2亿美元预付款及18亿美元里程碑金额。民为生物与丹麦Sidera Bio Aps签署MWN105注射液许可协议，将取得首笔投资款及近期里程碑款3500万美元以及Sidera公司9.99%的股权，未来可能获得累计不超过10.1亿美元的里程碑款。石药集团与 Madrigal Pharmaceuticals就口服小分子GLP-1受体激动剂 SYH2086 在全球的开发、生产及商业化订立独家授权协议，石药集团有权收取最高可达20.75亿美元的总代价。这些天价交易是中国biotech企业在GLP-1赛道集群式布局的结果。此前由诺和诺德、礼来垄断的市场格局，正随着中国企业的技术突破与出海合作被逐步打破，全球GLP-1赛道将从“双雄争霸”向“多强并存”转变。随着诺和诺德下调2025年销售展望，司美格鲁肽增长现颓势，全球减肥药市场格局正在重塑。未来3年至5年，减肥药市场将经历一轮深度洗牌，真正具有临床价值和技术壁垒的产品才能最终胜出。中国药企凭借多靶点药物、口服剂型和复方制剂的创新布局，已在这场全球竞争中占据有利位置。从原料药工艺到制剂创新，从跟随到并跑，中国GLP-1多靶点药物的崛起，正在改写全球制药创新版图。 交流微信huangzhiwei2018

国内药企口服多肽盘点和制剂分析 1. 恒瑞       2024年5月，恒瑞子公司福建盛迪医药拿到口服GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531片的临床批件。这是其口服多肽首次进入临床。盛迪医药做了两个一期临床，分别是单剂量给药和多剂量给药。目前该制剂的减重适应症在国内正在开展二期临床，使用的规格分别为5mg、10mg、25mg、50mg。由于是双靶点，因此使用剂量比司美格鲁肽略高，但一代制剂的口服规格和司美格鲁肽片几乎一样，维持剂量都是25mg和50mg，说明其生物利用度可能比诺和诺德的司美格鲁肽片略高一些。       2025年9月2日，盛迪医药注册了其二代口服HRS9531片的一期临床试验，主要目的是对比一代剂型和二代剂型的口服生物利用度。但CDE临床试验信息登记备案平台并没有清晰标注二代制剂的规格，仅囊括了所有规格信息，包括10mg、25mg、50mg、3mg、6mg’、12mg、18mg、24mg和48mg。由于一代制剂是10, 25和50mg，那么猜测一下，二代制剂可能是3mg、6mg’、12mg、18mg、24mg和48mg。二代制剂做了这么多个规格，加上入组人数目标达到168人，可见盛迪医药在本次一期试验中是投入大量的人力物力的。估计是既希望获得多个规格的PK数据，同时也希望能通过多设几个规格、扩大受试者规模，从而达到和一代制剂的生物等效。诺和诺德做了同样的工作，最终在美国和欧洲上市二代司美格鲁肽片制剂，规格从3mg,7mg和14mg变为1.5mg，4mg和9mg。       对比一代制剂和二代制剂，起始剂量从10mg降低至3mg，可能二代制剂的生物利用度预期是原来一代的3倍左右，如果真的是这样，其18mg已经达到减肥剂量，比一代少用32mg/片，原料成本大幅度降低，肯定有利于市场竞争。但是就是不知道这样的一期对比临床和二期试验做完后，CDE是否会允许恒瑞三期直接使用二代制剂呢？不得不说这可能性是存在的，毕竟此类药物的药效和PK暴露量高度相关。       目前，福建盛迪医药还没有公开的口服多肽专利申请，所以不确定其一代和二代技术的区别在哪。       根据恒瑞最早将SNAC用于KRAS G12D药物的专利CN11746268 A的描述，发现促渗剂里，SNAC促渗透效果最好，结合一代制剂BA和诺和诺德相差不多，因此其口服HRS9531一代制剂也可能采用的类似诺和诺德的含SNAC的促渗方案。 图1. 恒瑞KRAS G12D口服促渗专利的部分截图       值得一提的是，该产品的海外权益（注射和口服）连同其他两款GLP-1产品，打包通过NewCo形式授权给了海外新公司Kailera(曾用名Hercules)。 2. 甘李药业       2023年12月1日，甘李子公司甘李药业山东有限公司获得GZR18片的临床批件，这是甘李的口服多肽首次进入临床。其规格包括30mg、60mg和90mg。规格较诺和诺德的司美格鲁肽片高不少。       2024年底时，甘李公布了GZR18片在健康受试者中的结果，每天给药一次GZR18两周后，受试者可实现平均4.16%的体重降幅，但甘李并未公布其生物利用度。截至目前为止，未查到GZR18片有更进一步的进展，在减肥药竞争如此激烈情况下，主动搁置项目，可能是甘李不太看好口服GZR18片的市场前景，尤其是其规格较高，原料成本较大的情况下。       甘李申请的专利PCT/CN2022/101272包括其口服多肽的技术。根据专利内容，大概率也是采用了类似诺和诺德司美格鲁肽片的SNAC技术，并且工艺上也可能参照了诺和诺德，采用了两种颗粒的制备方式。 图2. 甘李药业专利的部分截图 3. 杭州先为达       先为达开发的埃诺格鲁肽是首个具有cAMP偏向性的长效GLP-1激动剂（埃诺格鲁肽选择性激活cAMP信号通路，同时最小化β-arrestin的募集），其注射剂三期临床试验48周的减重效果达到15.1%。       先为达是国内最早将口服多肽管线推到临床试验阶段的企业。2022年时，先为达就在澳洲启动口服埃诺格鲁特（MW004）的I期临床试验，用以验证制剂技术平台的可行性。2024年1月，先为达则公布了口服埃诺格鲁特的一期试验结果，宣布一期结果积极。每日一次口服埃诺格鲁特30mg剂量组，在第6周后体重相对基线变化-6.8%,。 图3. 先为达公布的口服MW004片一期临床结果       不仅如此，先为达根据该I期临床结果进行了模型预测，预计临床中每周一次给药即可满足要求，因此将产品定位改成每周一次，且该产品在2025年1月的打包授权出海交易中，一起BD给了Verdiva Bio Limited，说明其口服制剂技术得到了海外企业的认可。       根据CDE登记与信息公示平台，先为达在国内也已经于2025年11月开始MW004每周一次给药的国内一期临床试验，我们从平台公布的信息获悉，规格包括3mg, 7mg, 15mg, 30mg, 60mg, 和90mg。       杭州先为达建立的口服多肽给药平台名为OralVantageTM. 官网的介绍是，口服肽给药平台通过增强分子稳定性及先进的制剂技术，解决了酶促降解及胃肠道吸收不良的问题。       先为达公布了三个有关口服多肽递送的专利，第一个专利申请主要申请使用的口服吸收促进剂可以促进大分子口服吸收，优选为PNAC盐，即钾盐。这是和诺和诺德不同的点，诺和诺德使用的是SNAC盐，即钠盐。第二个专利申请则申请了铋剂在口服多肽中的应用，包括铝酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、碱式碳酸铋和/或次水杨酸铋。第三个专利申请则申请，除渗透促进剂外，还与递送增效剂联合使用，递送增效剂包括铝碳酸镁、磷酸铝、碳酸钙、氢氧化铝、流塘铝、碳酸氢钙、碳酸氢铝、碳酸氢镁和/或氢氧化镁。因此，OralVantageTM技术平台可能含多个促渗效果的叠加，包括渗透促进剂、铋剂、递送增强剂三者联合使用或者其中二者联合使用。 4. 北京质肽生物       北京质肽生物是一家专注于GLP-1受体激动剂类多肽药物研发的创新药企，其核心产品主要是长效化的GLP-1受体激动剂，其每月一次给药的Zovaglutide目前正在开展三期临床试验。2024年11月7日，质肽生物的口服GLP-1多肽ZT006获得国内I期临床批件。值得一提的是，除了糖尿病和减重两个常见的适应症，2025年3月时，ZT006片还获得了治疗阿尔茨海默病的临床批件。然而，随着诺德诺德口服司美格鲁肽片治疗阿尔茨海默病的三期临床失败，不知道质肽生物是否会继续将该临床试验开展下去。       根据CDE的临床公示信息，质肽的ZT006片规格较小，只有5mg, 10mg, 和20mg，虽然也是每日给药一次，但20mg剂量要覆盖减肥效果，显然要比诺和诺德25mg和50mg的规格要低，不知道是口服生物利用度方面提高了，还是药物本身更加有效果。目前ZT006片已经完成了一期临床试验，正在开展连续给药28周的二期临床试验。       根据质肽官网介绍，质肽生物的口服多肽技术平台名为QLOral， 主要是通过（1）抑制酶活性和药片快速崩解；（2）细胞膜相溶的递送剂(SNAC)；（3）半衰期长的分子，提高生物利用度；（4）高效大肠杆菌重组蛋白生成平台。后两点主要针对药物分子本身，前两点才是制剂主要核心点，这两个特点和诺和诺德的司美格鲁肽片特点是类似的，目前没有查到质肽生物公布的关于口服多肽制剂的专利。 5. 上海民为生物       民为生物成立于2021年，也是跟质肽一样一家聚焦于代谢以及心血管疾病领域的创新药生物技术公司。质肽注重长效化，而民为则注重多靶点激动的开发，其项目MWN109是GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂，注射剂已经在做二期临床。2025年5月9日，民为生物的口服MWN109片获得一期临床试验批准。该试验方案采用的是4mg作为起始剂量，最终达到15mg、30mg和45mg的目标剂量。给药频率也是每日一次。       目前暂时未查到民为生物公布的口服制剂专利，因此无法知悉其口服多肽的技术方向。 6. 深圳奥礼生物       深圳奥礼生物是一家2022年创立，专注于生物药口服递送技术和产业化工艺研究的高科技企业。创始人有英国伦敦大学学院的留学背景和技术积累。       2025年7月8日，奥礼生物的OLP-210片获得国家药监局一期临床试验的批件。2025年8月5日，OLP-210又获得了美国FDA对于一期临床试验的批准。OLP-210是奥礼生物开发的口服司美格鲁肽片，国内以2.2类注册路径进行申报。       临床信息公示平台显示，奥礼生物分别开展了OLP-210四个规格，包括4mg、8mg和16mg，以及24mg（服用两片8mg+16mg）的单剂量PK。多剂量给药实验当中，给药频繁包括每天口服1次或每周口服1次，说明奥礼生物在探索其口服司美格鲁肽片每周给药一次的潜力。        奥礼生物公布的口服制剂专利涉及5个，见下图4-图8。图4专利申请的是将辛酰基肉碱用作多肽的稳定剂；图5专利申请的将甘氨酸二肽和柠檬酸用作多肽稳定剂；图6专利申请的是多肽+表面活性剂+氨基酸单分子或双分子的组合；图7专利申请的多肽+表明活性剂的组合；图8专利申请的是“司美格鲁肽+氨基酸+SNAC+中链脂肪酸”的组合。由于奥礼的专利较多，因此现阶段难以判断其OLP-210片具体使用了的是什么制剂技术。 图4. 奥礼生物专利1. 图5. 奥礼生物专利2部分截图 图6. 奥礼生物专利3部分截图 图7. 奥礼生物专利4部分截图 图8. 奥礼生物专利5部分截图 7.诺泰生物       2025年12月5日，诺泰生物子公司（杭州诺澳生物医药科技有限公司）研发的2.2类新药司美格鲁肽片正式获得国家药品监督管理局核准欠发的临床试验申请《受理通知书》，含3mg、7mg、14mg、25mg和50mg共5个规格。       考虑到诺泰生物是合成司美格鲁肽的原料供应商，这五个规格和诺和诺德的规格一致，因此估计诺泰开发的是司美格鲁肽片的仿制药，只不过用了化学合成原料，因此划定为2.2类。