Zetomipzomib

不只是应对FDA变化做出的临时调整，更是中国创新药产业升级和真正走向全球，迟早要面临的考题。 撰文丨黄思宇 当地时间5月12日下午，FDA局长Marty Makary给特朗普发去信息，表示自己将辞去FDA局长职务，即日起生效。白宫官方社交媒体账号随即发了这一消息。 从Marty Makary上任FDA局长到辞职，只过去短短的14个月，而FDA下属的CBER和CDER更是如同“旋转门”——CBER一年半内换了5位负责人，CDER去年一年内换了5位主任。 如果把镜头拉远，会发现这已不仅是FDA内部的人事动荡，而是一场波及整个制药行业的监管风暴。去年3—4月，美国卫生与公众服务部（HHS）启动大规模重组，FDA裁员约3500人，占机构总人数接近20%。2025年10月，美国联邦政府停摆期间，FDA暂停受理未缴纳用户费（user fee）公司的上市申请。FDA去年还犯了个令人错愕的失误——直接错过了一款罕见病药物上市申请的PDUFA日期，这对FDA已降至冰点的公信力更是雪上加霜。 Nature Biotechnology今年年初发表的一篇综述标题直言：FDA动荡让2025年的审批陷入阴霾（FDA turmoil overshadows 2025 approvals）。 FDA这个长期被业内视为全球监管“金标准”的机构，正在经历前所未有的风浪。另一边，中国创新药出海持续提速。就在5月12日，恒瑞宣布与百时美施贵宝达成总价152亿美元的合作，创造中国创新药出海的又一里程碑。（相关阅读：告别单一授权时代！从恒瑞BMS合作看本土药企如何全球化进阶） 这两条线交织在一起，构成了一个值得整个中国创新药产业关注的议题：当出海的“审批锚点”开始松动，接下来的路怎么走？FDA持续动荡的监管政策，对中国创新药出海是福是祸？ 从“金标准”到争议频现，FDA发生了什么？ 过去十多年里，中国乃至全球的创新药行业形成了一种共识：FDA的标准是稳定、透明、可预期的，可以根据FDA的指导原则设计临床试验，可以用FDA的语言去和海外PI、跨国药企的BD团队、海外资本沟通。 但2025年至今的这段时间，FDA已经很难称得上“稳定”“可预期”了。这个被视为全球监管中心的机构，经历了有史以来最频繁的内部人事变动。 2025年3月，以监管灵活著称的生物制品研究与评价中心（CBER）主任Peter Marks，在疫苗政策冲突中被迫离任；以“严格循证主义”著称的Vinay Prasad接任，上演“二进二出”的戏码。他离任至今，CBER主任的位子一直空缺。药品研究与评价中心（CDER）那边的动静也不小，2025年一年内，有5个人坐过主任的位子。 现在，就连FDA“掌门人”都辞职了。仅一年半时间内，FDA经历了一场关键职位的“大洗牌”。 核心领导者频繁更替，带来监管态度的快速变化，多家处在审评关键节点的公司受到波及。例如Replimune，其治疗黑色素瘤的溶瘤病毒疗法RP1在Vinay Prasad担任CBER主任期间被拒绝上市，理由是仅采用单臂临床试验数据，但公司CEO称此前的审评会议中从未提到这一点。今年4月公司提交补充分析后再次遭到FDA拒绝，矛头还是指向单臂研究。这让公司乃至许多业内人士都感到诧异——FDA对单臂研究的态度为何急转直下？ uniQure的故事同样引发行业热议，其亨廷顿舞蹈病基因疗法AMT-130在拟递交上市申请前，被FDA要求开展“假手术对照”试验——即让对照组患者接受一个仅做颅骨开孔、不注入药物的“假手术”，这种试验设计引发了广泛的伦理争议。 因FDA规则变化而审评受阻的还有Capricor、Passage Bio、Atara等公司。它们遇到了同一个问题：同一份临床数据，在不同的审评团队和规则下，结局大相径庭。 如果说上述审评风波还带有核心部门领导者的“个人色彩”，那么去年多款新药的PDUFA日期意外推迟（FDA甚至直接错过了罕见病药物elamipretide的PDUFA日期），因美国政府关门而暂停受理未缴纳用户费（user fee）公司的上市申请，大规模裁员等一系列事件，则暴露出FDA整个机构能力的衰退，更是挑战着全球医药行业对FDA的信任。 BD方法论该变一变了 过去十年，中国创新药license-out交易爆发式增长。本土创新药产业给出的叙事是，中国创新药研发能力提升，成为全球医药创新的“策源地”。 但站在买方的视角审视，必须清楚地看到，跨国药企买中国管线，究其根本并不是为“创新价值”付款，而是买这款药“被FDA批准的概率”。 因此，过去中国创新药企常用“临床设计符合FDA要求”“FDA批准过同靶点药物”等话语打动跨国药企，而FDA的不确定性上升后，这套话术的边际效益已经降低了，三个可能的BD策略转向正悄然浮现。 （1）向确定性更高的后期资产倾斜 得益于工程师红利等因素，早期研发成为中国创新药行业的独特优势，也构成当下BD的“主旋律”。Pitchbook 2026年初的数据显示，2025年中国创新药license-out交易中，约75%属于临床前或I期资产。 FDA不确定性上升后，早期管线的后续开发风险也随之上升，跨国药企会更倾向于选择较成熟的后期管线。不是不买早期管线，但首付款可能进一步压低，放大里程碑付款，把风险转移给原研方。如果继续执着于BD早期资产，会让中国创新药企处于更加不利的地位。 （2）单一明星资产更容易受青睐 同样是为了降低后续开发风险，跨国药企会更多地买入单一明星资产。如果是买技术平台，等同于押注某个技术路线未来十年乃至更长时间的前景，但在监管风向动荡的情况下，很难保证某个技术路线的“好日子”会一直持续下去。一个突如其来的严重不良事件，就可能触发FDA对某个技术领域的否定，波及整个赛道。Sarepta的基因疗法Elevidys导致患者死亡后被FDA要求暂停发货，之后FDA持续收紧对基因疗法的审评，就是前车之鉴。 相比之下，一款已经具备清晰获批前景的单一明星资产，比平台型资产更容易获得跨国药企青睐。这其实和制药行业历史上多次出现的“平台溢价回归药物估值”的周期是一致的——监管不确定性越大，行业越倾向于回到“按产品论价”的传统交易模式。 （3）Best-in-class比First-in-class更受欢迎 First-in-class的确是斩获“突破性疗法”“加速通道”等标签的利器，但2025年以来，非肿瘤/非罕见病领域FIC的加速认定数量与获批转化率明显下降，FDA甚至会对这类高度创新的管线提出更严格的证据要求，以证实其临床获益。 而在头对头临床试验中印证Best-in-class价值的管线，天然地显示出“临床获益”属性。而且，能达到Best-in-class级别、挑战当前标准疗法（SOC）的临床数据，放在任何一个监管机构的标尺下都会受欢迎，是对监管不确定性最有力的对冲。 中国创新药出海，还是“美国优先”吗？ 讨论这个问题之前先要理解，为什么从中国创新药崛起到今天，美国都是出海的首选。原因不只是“美国是全球最大的处方药市场”那么简单。 首先是FDA审评的全球外溢效应。一款药一旦获得FDA批准，在其他许多国家的审批成功率也会上升，这是其他监管机构难以替代的。 其次是美国活跃的医药生态圈，包括资金雄厚的全球头部投资机构、美股上市渠道、一流的研发基础设施、全球顶尖医疗机构和临床试验PI等，相当于“一站式”完成融资到研发、临床和上市的全流程。 当然，最核心的动力还是美国市场对创新药定价有极高的话语权，由此形成占全球50%以上的处方药市场规模。不仅中国创新药企在出海时热衷于将美国作为“第一站”，跨国药企申请新药上市时，大部分时候都选择美国作为首发市场，也是出于对定价空间和市场规模的考量。 解析到这里，答案已非常清晰——中国创新药出海，美国仍是不可舍弃的“热土”。但美国正在经历的监管风暴也给中国创新产业敲响了警钟——确实需要建立一个更加多元、抗风险能力更强的出海市场组合。欧洲、日本、新兴国家都不失为选项。 那么，如何以更高效的方式打开更多国家市场？不妨构建“多中心”“多极”的同步开发策略，不再把任何监管机构作为唯一锚点，而是在临床开发的早期阶段，就把多个主要市场的监管规则同时纳入设计。具体而言有以下操作路径： （1）全球同步IND：设计符合中国、美国、欧洲、日本等主流市场监管要求的多中心临床试验（MRCT），以便同时向多个监管机构递交新药临床试验申请（IND）。这种策略过去成本很高，但随着ICH指南在中国实施，中国国家药品监督管理局（NMPA）支持开展MRCT，其可行性已有所提高。 （2）分区域授权：把全球不同地区的开发和商业化权益授予不同的合作伙伴，降低单一合作伙伴风险，同时将每个地区资本和临床团队的价值最大化。这种模式特别适合具备多适应症潜力的管线。 （3）针对性调整出海“首发地”：美国仍是中国创新药出海的重要目的地，但对于罕见病药、孤儿药、儿童用药，欧洲不失为出海首选，因为欧洲药品管理局（EMA）对这几类药品有较强的政策激励。临床数据读出较慢的药物，如慢病用药，可以选择首发新兴国家，以求更快获得“上市证明”。 （4）真实世界数据“循环使用”：在本土和新兴国家上市后，立刻着手积累真实世界研究数据，在欧美国家注册申报时，可以作为补充证据“反复使用”。FDA和EMA都在加速接受真实世界数据作为审评补充证据。 FDA监管动荡下，给中国药企的两份“行动手册” 如果公司当下就在进行BD谈判，或是正在为某条管线做全球化规划，这里有两份供即时取用的“行动手册”，分别为本土biotech和pharma准备。 Biotech：出海风浪下的生存之道 （1）为FDA的不确定性预留出抗风险资金。不能再掐着PDUFA、FDA沟通会等关键节点调度资金，而是要在向FDA递交上市申请之前就准备充足的抗风险资金。海外已有被审评延期“压垮”的公司——Kezar Life Sciences向FDA申请zetomipzomib上市期间，FDA突然取消沟通关键注册路径的会议，公司无法设计关键III期，投资人退出。4个月后，FDA重新提出沟通，但公司认为已错过商业化窗口期。之后公司关闭业务，最终被收购。 （2）不要对单臂试验和加速批准等标签过于自信。前文提到的Replimune的溶瘤病毒疗法、uniQure的亨廷顿舞蹈病基因疗法等，教训已足够深刻。即使已获得加速批准等标签，即使单臂临床试验数据非常出色，也应当做好开展随机对照试验的准备，哪怕规模小一点。 （3）考虑NewCo模式。对早期资产，NewCo可能比传统license-out更有优势，后续审批受阻对里程碑收入的影响较小，并且将风险早早转移给FDA沟通经验更丰富的美国团队。不过，选择NewCo伙伴时，仍要对其申报成功记录、抗风险能力、资本耐心程度等审慎评估。 Pharma：全球化布局不是“说说而已” （1）全球同步开发。对于计划出海的管线，不要再用“先做中国，再做美国”的分段思路设计III期临床，而是默认从I期开始就做MRCT。短期成本会增加，但长期来看，这是最能对冲单一监管机构政策波动的策略。 （2）加大对欧洲、日本等主流医药市场的实质性投入。不只是在欧洲和日本做临床，还要在当地建立注册、商业化、政府事务等团队（可以是与当地机构合作建立）。当FDA再次发生监管风暴，产品仍能在欧洲和日本获得稳定的收入。在这方面，百济神州、信达生物等公司已走在了前面。 （3）“反向抄底”未尝不可。FDA监管动荡使一些美国biotech变得脆弱，估值下降，这不失为资金雄厚的本土pharma“抄底并购”的好机会。 抓住监管走向国际的“窗口期” 讨论中国创新药出海，只看企业不看监管机构是不完整的。中国创新药过去十年崛起的背后，NMPA通过一系列改革发挥了重要的助推作用，如今更是在持续与国际监管体系接轨。能否抓住当前的“窗口期”，进一步提升在全球监管体系中的地位，并参与“全球标准”的制定？ 而跳出中国视角，另一个值得全球医药行业关注的问题是，如果FDA的公信力持续遭遇冲击，监管严格性继续下降，未来全球医药监管体系是否会演化出“多极化”格局？ 这并不意味着短期内直接取代FDA成为全球监管中心，而是FDA不再是几乎唯一的“价值锚点”，也不再被视为唯一的审评“金标准”。那时，包括NMPA在内的监管机构，在全球医药市场的地位都会有所提升。 要抓住这个难得的“窗口期”，最关键的一步是让更多中国数据被FDA、EMA等头部监管机构接受。泽布替尼、呋喹替尼等产品已经验证了这条路径的可能性，但要形成集体认可，涉及本土临床试验质量提升、已出海新药的真实疗效验证，也暗含着地缘政治博弈，并非一朝一夕可以完成。 此外，中国不妨尝试在优势研发领域建立差异化的监管规则。例如，在细胞与基因疗法、AI辅助开发药物的审评上，欧美监管机构的监管框架尚不健全，这使中国有望在这些领域实现“弯道超车”，参与乃至主导“全球标准”的制定。EMA正是凭借在罕见病药、儿童用药等领域的差异化监管激励，进一步提升其全球地位。 当NMPA也能跻身全球监管机构“第一梯队”，中国创新药出海将获得更大的议价权，更低的全球临床重复成本，BD交易的质量也会进一步提升。 结语 FDA监管动荡为全球医药行业都增添了不确定性，但对中国创新药出海而言，这未尝不是一次以考促练、自我革新与升级的时代机遇。 毕竟，平静的海面培养不出优秀的水手。提高在BD交易中的议价权，用临床数据与管线价值赢得更多监管机构的认可，学习如何打开更大的市场，提升本土监管机构的全球地位……这些绝不只是应对FDA变化而做出的临时调整，而是中国创新药产业升级和真正走向全球，迟早要面临的考题。 END 往期精彩内容 不争靶点争"导航"，剂泰科技如何用AI重写药物"最后一公里"？ 强生创新制药宣布中国区人力资源负责人 告别单一授权时代！从恒瑞BMS合作看本土药企如何全球化进阶

免疫蛋白酶体在大多数非免疫细胞中的基础表达非常低,而在多种自身免疫性疾病中表达失调,如系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎。免疫蛋白酶体抑制剂选择性抑制免疫蛋白酶体的活性，通过影响抗原提呈功能、抑制T细胞活性和相关细胞因子分泌选择性阻断免疫蛋白酶体亚单位表达发挥治疗作用，因此免疫蛋白酶体被认为是自身免疫性疾病的治疗靶点。 正大清江公开了一篇专利WO2026041079A1对KZR616进行了专利突破，代表性化合物如下。 2025年中国自主研发上市的小分子药物是如何突破专利的 中国科学院人才交流开发中心举办人工智能赋能药物研发全过程应用实践高级研修班