Zetomipzomib

不只是应对FDA变化做出的临时调整，更是中国创新药产业升级和真正走向全球，迟早要面临的考题。 撰文丨黄思宇 当地时间5月12日下午，FDA局长Marty Makary给特朗普发去信息，表示自己将辞去FDA局长职务，即日起生效。白宫官方社交媒体账号随即发了这一消息。 从Marty Makary上任FDA局长到辞职，只过去短短的14个月，而FDA下属的CBER和CDER更是如同“旋转门”——CBER一年半内换了5位负责人，CDER去年一年内换了5位主任。 如果把镜头拉远，会发现这已不仅是FDA内部的人事动荡，而是一场波及整个制药行业的监管风暴。去年3—4月，美国卫生与公众服务部（HHS）启动大规模重组，FDA裁员约3500人，占机构总人数接近20%。2025年10月，美国联邦政府停摆期间，FDA暂停受理未缴纳用户费（user fee）公司的上市申请。FDA去年还犯了个令人错愕的失误——直接错过了一款罕见病药物上市申请的PDUFA日期，这对FDA已降至冰点的公信力更是雪上加霜。 Nature Biotechnology今年年初发表的一篇综述标题直言：FDA动荡让2025年的审批陷入阴霾（FDA turmoil overshadows 2025 approvals）。 FDA这个长期被业内视为全球监管“金标准”的机构，正在经历前所未有的风浪。另一边，中国创新药出海持续提速。就在5月12日，恒瑞宣布与百时美施贵宝达成总价152亿美元的合作，创造中国创新药出海的又一里程碑。（相关阅读：告别单一授权时代！从恒瑞BMS合作看本土药企如何全球化进阶） 这两条线交织在一起，构成了一个值得整个中国创新药产业关注的议题：当出海的“审批锚点”开始松动，接下来的路怎么走？FDA持续动荡的监管政策，对中国创新药出海是福是祸？ 从“金标准”到争议频现，FDA发生了什么？ 过去十多年里，中国乃至全球的创新药行业形成了一种共识：FDA的标准是稳定、透明、可预期的，可以根据FDA的指导原则设计临床试验，可以用FDA的语言去和海外PI、跨国药企的BD团队、海外资本沟通。 但2025年至今的这段时间，FDA已经很难称得上“稳定”“可预期”了。这个被视为全球监管中心的机构，经历了有史以来最频繁的内部人事变动。 2025年3月，以监管灵活著称的生物制品研究与评价中心（CBER）主任Peter Marks，在疫苗政策冲突中被迫离任；以“严格循证主义”著称的Vinay Prasad接任，上演“二进二出”的戏码。他离任至今，CBER主任的位子一直空缺。药品研究与评价中心（CDER）那边的动静也不小，2025年一年内，有5个人坐过主任的位子。 现在，就连FDA“掌门人”都辞职了。仅一年半时间内，FDA经历了一场关键职位的“大洗牌”。 核心领导者频繁更替，带来监管态度的快速变化，多家处在审评关键节点的公司受到波及。例如Replimune，其治疗黑色素瘤的溶瘤病毒疗法RP1在Vinay Prasad担任CBER主任期间被拒绝上市，理由是仅采用单臂临床试验数据，但公司CEO称此前的审评会议中从未提到这一点。今年4月公司提交补充分析后再次遭到FDA拒绝，矛头还是指向单臂研究。这让公司乃至许多业内人士都感到诧异——FDA对单臂研究的态度为何急转直下？ uniQure的故事同样引发行业热议，其亨廷顿舞蹈病基因疗法AMT-130在拟递交上市申请前，被FDA要求开展“假手术对照”试验——即让对照组患者接受一个仅做颅骨开孔、不注入药物的“假手术”，这种试验设计引发了广泛的伦理争议。 因FDA规则变化而审评受阻的还有Capricor、Passage Bio、Atara等公司。它们遇到了同一个问题：同一份临床数据，在不同的审评团队和规则下，结局大相径庭。 如果说上述审评风波还带有核心部门领导者的“个人色彩”，那么去年多款新药的PDUFA日期意外推迟（FDA甚至直接错过了罕见病药物elamipretide的PDUFA日期），因美国政府关门而暂停受理未缴纳用户费（user fee）公司的上市申请，大规模裁员等一系列事件，则暴露出FDA整个机构能力的衰退，更是挑战着全球医药行业对FDA的信任。 BD方法论该变一变了 过去十年，中国创新药license-out交易爆发式增长。本土创新药产业给出的叙事是，中国创新药研发能力提升，成为全球医药创新的“策源地”。 但站在买方的视角审视，必须清楚地看到，跨国药企买中国管线，究其根本并不是为“创新价值”付款，而是买这款药“被FDA批准的概率”。 因此，过去中国创新药企常用“临床设计符合FDA要求”“FDA批准过同靶点药物”等话语打动跨国药企，而FDA的不确定性上升后，这套话术的边际效益已经降低了，三个可能的BD策略转向正悄然浮现。 （1）向确定性更高的后期资产倾斜 得益于工程师红利等因素，早期研发成为中国创新药行业的独特优势，也构成当下BD的“主旋律”。Pitchbook 2026年初的数据显示，2025年中国创新药license-out交易中，约75%属于临床前或I期资产。 FDA不确定性上升后，早期管线的后续开发风险也随之上升，跨国药企会更倾向于选择较成熟的后期管线。不是不买早期管线，但首付款可能进一步压低，放大里程碑付款，把风险转移给原研方。如果继续执着于BD早期资产，会让中国创新药企处于更加不利的地位。 （2）单一明星资产更容易受青睐 同样是为了降低后续开发风险，跨国药企会更多地买入单一明星资产。如果是买技术平台，等同于押注某个技术路线未来十年乃至更长时间的前景，但在监管风向动荡的情况下，很难保证某个技术路线的“好日子”会一直持续下去。一个突如其来的严重不良事件，就可能触发FDA对某个技术领域的否定，波及整个赛道。Sarepta的基因疗法Elevidys导致患者死亡后被FDA要求暂停发货，之后FDA持续收紧对基因疗法的审评，就是前车之鉴。 相比之下，一款已经具备清晰获批前景的单一明星资产，比平台型资产更容易获得跨国药企青睐。这其实和制药行业历史上多次出现的“平台溢价回归药物估值”的周期是一致的——监管不确定性越大，行业越倾向于回到“按产品论价”的传统交易模式。 （3）Best-in-class比First-in-class更受欢迎 First-in-class的确是斩获“突破性疗法”“加速通道”等标签的利器，但2025年以来，非肿瘤/非罕见病领域FIC的加速认定数量与获批转化率明显下降，FDA甚至会对这类高度创新的管线提出更严格的证据要求，以证实其临床获益。 而在头对头临床试验中印证Best-in-class价值的管线，天然地显示出“临床获益”属性。而且，能达到Best-in-class级别、挑战当前标准疗法（SOC）的临床数据，放在任何一个监管机构的标尺下都会受欢迎，是对监管不确定性最有力的对冲。 中国创新药出海，还是“美国优先”吗？ 讨论这个问题之前先要理解，为什么从中国创新药崛起到今天，美国都是出海的首选。原因不只是“美国是全球最大的处方药市场”那么简单。 首先是FDA审评的全球外溢效应。一款药一旦获得FDA批准，在其他许多国家的审批成功率也会上升，这是其他监管机构难以替代的。 其次是美国活跃的医药生态圈，包括资金雄厚的全球头部投资机构、美股上市渠道、一流的研发基础设施、全球顶尖医疗机构和临床试验PI等，相当于“一站式”完成融资到研发、临床和上市的全流程。 当然，最核心的动力还是美国市场对创新药定价有极高的话语权，由此形成占全球50%以上的处方药市场规模。不仅中国创新药企在出海时热衷于将美国作为“第一站”，跨国药企申请新药上市时，大部分时候都选择美国作为首发市场，也是出于对定价空间和市场规模的考量。 解析到这里，答案已非常清晰——中国创新药出海，美国仍是不可舍弃的“热土”。但美国正在经历的监管风暴也给中国创新产业敲响了警钟——确实需要建立一个更加多元、抗风险能力更强的出海市场组合。欧洲、日本、新兴国家都不失为选项。 那么，如何以更高效的方式打开更多国家市场？不妨构建“多中心”“多极”的同步开发策略，不再把任何监管机构作为唯一锚点，而是在临床开发的早期阶段，就把多个主要市场的监管规则同时纳入设计。具体而言有以下操作路径： （1）全球同步IND：设计符合中国、美国、欧洲、日本等主流市场监管要求的多中心临床试验（MRCT），以便同时向多个监管机构递交新药临床试验申请（IND）。这种策略过去成本很高，但随着ICH指南在中国实施，中国国家药品监督管理局（NMPA）支持开展MRCT，其可行性已有所提高。 （2）分区域授权：把全球不同地区的开发和商业化权益授予不同的合作伙伴，降低单一合作伙伴风险，同时将每个地区资本和临床团队的价值最大化。这种模式特别适合具备多适应症潜力的管线。 （3）针对性调整出海“首发地”：美国仍是中国创新药出海的重要目的地，但对于罕见病药、孤儿药、儿童用药，欧洲不失为出海首选，因为欧洲药品管理局（EMA）对这几类药品有较强的政策激励。临床数据读出较慢的药物，如慢病用药，可以选择首发新兴国家，以求更快获得“上市证明”。 （4）真实世界数据“循环使用”：在本土和新兴国家上市后，立刻着手积累真实世界研究数据，在欧美国家注册申报时，可以作为补充证据“反复使用”。FDA和EMA都在加速接受真实世界数据作为审评补充证据。 FDA监管动荡下，给中国药企的两份“行动手册” 如果公司当下就在进行BD谈判，或是正在为某条管线做全球化规划，这里有两份供即时取用的“行动手册”，分别为本土biotech和pharma准备。 Biotech：出海风浪下的生存之道 （1）为FDA的不确定性预留出抗风险资金。不能再掐着PDUFA、FDA沟通会等关键节点调度资金，而是要在向FDA递交上市申请之前就准备充足的抗风险资金。海外已有被审评延期“压垮”的公司——Kezar Life Sciences向FDA申请zetomipzomib上市期间，FDA突然取消沟通关键注册路径的会议，公司无法设计关键III期，投资人退出。4个月后，FDA重新提出沟通，但公司认为已错过商业化窗口期。之后公司关闭业务，最终被收购。 （2）不要对单臂试验和加速批准等标签过于自信。前文提到的Replimune的溶瘤病毒疗法、uniQure的亨廷顿舞蹈病基因疗法等，教训已足够深刻。即使已获得加速批准等标签，即使单臂临床试验数据非常出色，也应当做好开展随机对照试验的准备，哪怕规模小一点。 （3）考虑NewCo模式。对早期资产，NewCo可能比传统license-out更有优势，后续审批受阻对里程碑收入的影响较小，并且将风险早早转移给FDA沟通经验更丰富的美国团队。不过，选择NewCo伙伴时，仍要对其申报成功记录、抗风险能力、资本耐心程度等审慎评估。 Pharma：全球化布局不是“说说而已” （1）全球同步开发。对于计划出海的管线，不要再用“先做中国，再做美国”的分段思路设计III期临床，而是默认从I期开始就做MRCT。短期成本会增加，但长期来看，这是最能对冲单一监管机构政策波动的策略。 （2）加大对欧洲、日本等主流医药市场的实质性投入。不只是在欧洲和日本做临床，还要在当地建立注册、商业化、政府事务等团队（可以是与当地机构合作建立）。当FDA再次发生监管风暴，产品仍能在欧洲和日本获得稳定的收入。在这方面，百济神州、信达生物等公司已走在了前面。 （3）“反向抄底”未尝不可。FDA监管动荡使一些美国biotech变得脆弱，估值下降，这不失为资金雄厚的本土pharma“抄底并购”的好机会。 抓住监管走向国际的“窗口期” 讨论中国创新药出海，只看企业不看监管机构是不完整的。中国创新药过去十年崛起的背后，NMPA通过一系列改革发挥了重要的助推作用，如今更是在持续与国际监管体系接轨。能否抓住当前的“窗口期”，进一步提升在全球监管体系中的地位，并参与“全球标准”的制定？ 而跳出中国视角，另一个值得全球医药行业关注的问题是，如果FDA的公信力持续遭遇冲击，监管严格性继续下降，未来全球医药监管体系是否会演化出“多极化”格局？ 这并不意味着短期内直接取代FDA成为全球监管中心，而是FDA不再是几乎唯一的“价值锚点”，也不再被视为唯一的审评“金标准”。那时，包括NMPA在内的监管机构，在全球医药市场的地位都会有所提升。 要抓住这个难得的“窗口期”，最关键的一步是让更多中国数据被FDA、EMA等头部监管机构接受。泽布替尼、呋喹替尼等产品已经验证了这条路径的可能性，但要形成集体认可，涉及本土临床试验质量提升、已出海新药的真实疗效验证，也暗含着地缘政治博弈，并非一朝一夕可以完成。 此外，中国不妨尝试在优势研发领域建立差异化的监管规则。例如，在细胞与基因疗法、AI辅助开发药物的审评上，欧美监管机构的监管框架尚不健全，这使中国有望在这些领域实现“弯道超车”，参与乃至主导“全球标准”的制定。EMA正是凭借在罕见病药、儿童用药等领域的差异化监管激励，进一步提升其全球地位。 当NMPA也能跻身全球监管机构“第一梯队”，中国创新药出海将获得更大的议价权，更低的全球临床重复成本，BD交易的质量也会进一步提升。 结语 FDA监管动荡为全球医药行业都增添了不确定性，但对中国创新药出海而言，这未尝不是一次以考促练、自我革新与升级的时代机遇。 毕竟，平静的海面培养不出优秀的水手。提高在BD交易中的议价权，用临床数据与管线价值赢得更多监管机构的认可，学习如何打开更大的市场，提升本土监管机构的全球地位……这些绝不只是应对FDA变化而做出的临时调整，而是中国创新药产业升级和真正走向全球，迟早要面临的考题。 END 往期精彩内容 不争靶点争"导航"，剂泰科技如何用AI重写药物"最后一公里"？ 强生创新制药宣布中国区人力资源负责人 告别单一授权时代！从恒瑞BMS合作看本土药企如何全球化进阶