Zetomipzomib

关注并星标CPHI制药在线 蛋白酶体广泛分布于细胞中，在绝大部分细胞生物学途径中发挥重要的调节功能以维持蛋白质稳态，分为组成型和免疫型。近年研究表明，克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮患者均呈现免疫蛋白酶体高表达。蛋白酶体作为细胞内蛋白质降解的关键调控机制，已成为多种疾病治疗的重要靶点。目前，美国FDA已批准三款蛋白酶体抑制剂用于临床治疗：硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米，主要用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。此外，还有多款药物处于研发阶段，其中以非选择性蛋白酶体抑制剂为主。非选择性蛋白酶体抑制剂能同时抑制组成型蛋白酶体和免疫蛋白酶体，对两种蛋白酶体多个活性位点无差别抑制，所以非选择性蛋白酶体抑制剂在临床应用中存在严重不良反应。因此，开发选择性免疫蛋白酶体抑制剂作为毒性更小的血液肿瘤治疗药物、神经系统疾病治疗药物和免疫系统治疗药物成为当前热点。 泛蛋白酶体抑制剂 1. 硼替佐米 硼替佐米是首个获得美国FDA批准的蛋白酶体抑制剂，由美国强生公司和日本武田公司共同开发，是一种二肽硼酸衍生物。临床可采用静脉或皮下注射两种给药方式，其抗肿瘤活性无明显差异。在治疗剂量下，硼替佐米能够抑制约30%的蛋白酶体介导的蛋白降解，诱导骨髓瘤细胞凋亡，而对正常细胞不产生普遍毒性。然而，由于蛋白酶体亚基的组成和表达发生改变和β5亚基中硼替佐米结合口袋发生突变，最初对硼替佐米有治疗反应的患者往往容易产生耐药性和疾病复发。耐药骨髓瘤细胞通常表现出抗凋亡蛋白增加和促凋亡蛋白减少，如Bcl-2家族蛋白和热休克蛋白Hsp27、Hsp70、Hsp90的表达水平升高，这些蛋白有助于减轻细胞内错误折叠蛋白的负担。 2、卡非佐米 卡非佐米是2012年获批的第二代不可逆蛋白酶体抑制剂，由美国奥尼克斯公司开发，是一种四肽环氧酮类化合物。该药物能够同时作用于组成型和免疫型蛋白酶体，通过抑制β5催化位点的功能发挥作用，同时通过抑制破骨细胞活性和刺激成骨细胞分化而具有骨合成代谢作用，其疗效优于硼替佐米。不过，对于曾使用过硼替佐米或已对其产生耐药性的患者，卡非佐米的治疗效果可能降低，因此需考虑其他治疗方法或联合用药策略。卡非佐米既可单独使用，也可与其他抗骨髓瘤药物联合使用。由于其对蛋白酶体活性的不可逆抑制作用，可能对肾小球细胞（特别是内皮细胞）产生直接的细胞毒性。 3、伊沙佐米 伊沙佐米是一种以可逆方式靶向组成型蛋白酶体亚基的口服蛋白酶体抑制剂，于2015年获得美国FDA批准，是硼替佐米的口服生物利用类似物。该药物优先结合并抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性（针对β5和LMP7亚基），而对半胱氨酸蛋白酶样活性和胰蛋白酶样活性的抑制作用分别降低10倍和1000倍。临床试验报告显示，与硼替佐米相比，患者使用伊沙佐米治疗时外周神经病变的发生率较低，且对硼替佐米耐药的患者仍可能对伊沙佐米产生治疗反应。在临床前模型中，伊沙佐米对实体瘤也展现出抗肿瘤药效，目前有多个I期或II期临床试验正在评估其对胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌、B细胞淋巴瘤、转移性膀胱癌等疾病的治疗效果。 4、奥普佐米 奥普佐米是一种基于肽环氧酮的蛋白酶体抑制剂，具有与卡非佐米相似的口服生物利用度，相较于静脉注射给药，可提高用药灵活性和患者便利性。一项Ib/II期临床研究结果显示，奥普佐米单剂的最大耐受剂量为300 mg/天，在II期临床研究中表明，单剂奥普佐米对复发性多发性骨髓瘤和华氏巨球蛋白血症患者具有良好的治疗效果。然而，在II期临床研究部分，2例多发性骨髓瘤患者因治疗相关的胃肠道出血死亡，可能与奥普佐米的毒性相关。 5、 Marizomib Marizomib是第二代不可逆的透脑性泛蛋白酶体抑制剂，对蛋白酶体β5、β1和β2亚基的半抑制浓度分别为3.5、28、430 nmol/L，能够以剂量依赖性方式降低胶质瘤细胞U-251和D-54的存活率，其半抑制浓度分别为52和20 nmol/L。临床前小鼠体内药效学研究表明，Marizomib能够显著抑制人多发性骨髓瘤异种移植瘤的生长且未表现出明显毒性。在治疗中枢神经系统多发性骨髓瘤方面，Marizomib因其良好的中枢神经渗透性而具有独特优势。该药物是三阴性乳腺癌中蛋白酶体和氧化磷酸化的双重抑制剂，通过减少循环肿瘤细胞数量和参与上皮间质转化的基因表达来抑制肺和脑转移的发生。其诱导的氧化磷酸化抑制能够上调糖酵解以满足三阴性乳腺癌细胞的能量需求，因此糖酵解抑制剂与Marizomib联合使用可能产生协同抗癌活性。 选择性免疫蛋白酶体抑制剂 选择性免疫蛋白酶体抑制剂包括短肽共价结合类选择性免疫蛋白酶体抑制剂和短肽类非共价结合选择性免疫蛋白酶体抑制剂。 1、共价结合类选择性免疫蛋白酶体抑制剂 环氧酮肽类选择性免疫蛋白酶体抑制剂延续了组成型蛋白酶体抑制剂卡非佐米的结构特征，仍然通过共价结合作用与受体结合，但该结构特征不是维持其选择性的关键因素，P1位置空间结构较小的氨基酸残基及氨基末端的柔性取代基更为重要。随着人免疫蛋白酶体晶体结构的解析，基于结构的药物设计思想指导下将会有越来越多免疫蛋白酶体选择性抑制剂的出现，而环氧酮肽结构仍然是该类抑制剂的主流。 KZR-616是唯一进入Ib/II期临床试验的选择性免疫蛋白酶体抑制剂。该化合物由Kezar Life Sciences公司开发，是一种三肽环氧酮类衍生物，对人免疫蛋白酶体β5i、β2i、β1i三个活性亚基的半抑制浓度分别为0.039、0.131、0.623 μmol/L，对相应的组成型蛋白酶体三个亚基的半抑制浓度分别为0.688、>10.6、0.604 μmol/L，对β5i和β2i的选择性分别达到18倍和81倍以上，但对β1i缺乏选择性。 KZR-504及其类似物1和类似物2同样由Kezar Life Sciences公司开发，均属于二肽环氧酮类衍生物。与KZR-616不同，这三个化合物均为β1i选择性免疫蛋白酶体抑制剂，对β5c和β5i只有中等强度的抑制作用，对β2c和β2i无抑制活性，且均无选择性。 UK-101从环氧酮类天然产物Epoxomicin衍生而来，也属于β1i选择性免疫蛋白酶体抑制剂。研究表明，其对免疫蛋白酶体的抑制活性优于组成型蛋白酶体，对β1i和β5i的半抑制浓度值分别为0.1和1.0 μmol/L。UK-101能够抑制前列腺癌细胞的增殖，对前列腺癌移植瘤同样具有抑制作用。 ONX-0914是首个报道的三肽环氧酮类β5i选择性免疫蛋白酶体抑制剂。共晶结构数据表明，其P1位置的苯环与β5i的S1口袋能很好地契合，但与β5c的S1口袋结合较差。其对β5i和β5c的半抑制浓度值分别为5.7和54 nmol/L；对β1i和β2i也有中等抑制活性，半抑制浓度值分别为460和590 nmol/L；对β1c和β2c的活性较差。这类化合物的氨基末端多为吗啉乙酰基，该基团不与蛋白酶体形成结合作用，但对于提高化合物水溶性、改善理化性质至关重要。临床前研究表明，ONX-0914能通过抑制γ干扰素和IL-2来缓解类风湿性关节炎，并能通过抑制α干扰素的合成和自体反应性浆细胞治疗系统性红斑狼疮。 YU-102是一个含有脯氨酸的四肽环氧酮类衍生物，对β1c和β1i均有较好的抑制活性，半抑制浓度值分别为209和46 nmol/L，对β1i的选择性约为β1c的5倍。对于β2和β5亚基，YU-102的抑制活性不高，半抑制浓度值大于5 μmol/L。 az-NC001是一个含有叠氮基团的β1选择性四肽环氧酮类免疫蛋白酶体抑制剂，最初是针对β1亚基设计的探针分子，其对β1c和β1i的半抑制浓度值分别为88和45 nmol/L。研究表明，通过在az-NC001分子中的脯氨酸结构中引入氟原子可以提高化合物对β1i的活性和选择性，同时将P1基团改为环己基得到化合物LU-001i，该化合物对β1c和β1i的半抑制浓度值分别为24和0.095 μmol/L，不仅增强了β1i的活性，选择性也提高了252倍。 2、短肽类非共价结合选择性免疫蛋白酶体抑制剂 当短肽类化合物的羧基末端为非亲电基团时，这类化合物不能与活性亚基末端苏氨酸残基共价结合，但只要肽骨架能保持合适的结构与蛋白酶体形成足够数量的氢键，化合物仍能保持良好的蛋白酶体抑制活性。通过在短肽非共价结合蛋白酶体抑制剂的结构中引入β-氨基酸得到了一系列化合物。这类化合物对组成型蛋白酶体β5c的抑制活性大大降低，但却保持了对免疫蛋白酶体β5i的强效抑制活性，从而大大提高了对β5i的选择性。其代表性化合物PKS2252和PKS2279对β5i的半抑制浓度值分别为5.5和14 nmol/L，但对β5c的半抑制浓度值均大于70 μmol/L，选择性分别达到13,600倍和5,600倍。此外，该类化合物能抑制T细胞增殖，有治疗感染性疾病和自身免疫性疾病的潜力。在此基础上，研究人员又发现了一类非共价结合的天冬酰胺-乙二胺类衍生物，与免疫蛋白酶体的共晶结构显示，其与免疫蛋白酶体活性位点的主要结合方式是氢键和疏水作用力。化合物PKS21221对β5i和β5c抑制的半抑制浓度值分别为4和110 nmol/L，对β5i有28倍的选择性；另一化合物PKS21293的选择性达到64倍。研究结果显示，PKS21221能选择性地抑制骨髓瘤细胞和淋巴瘤细胞的增殖，对肝癌细胞和非活化的淋巴细胞影响较小。 蛋白酶体抑制剂已成为血液系统恶性肿瘤治疗的重要手段，泛蛋白酶体抑制剂在临床上取得了显著成效，但耐药性和毒性问题仍然存在。选择性免疫蛋白酶体抑制剂的发展为自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗提供了新的可能，但仍面临选择性不足、不良反应等挑战。未来研究应聚焦于开发更高选择性、更低毒性的抑制剂，探索联合用药策略，优化给药方案，并加强对耐药机制的研究，以推动靶向蛋白酶体治疗的进一步发展。 参考资料 [1]左锐,周秋华,季晓君,等.蛋白酶体的生理病理学作用及靶向药物研发进展[J].中国新药杂志,2025,34(19):2041-2048. [2]孔丽敏,陆婧怡,祝华建,等.选择性免疫蛋白酶体抑制剂研究进展[J].浙江大学学报(医学版),2019,48(06):688-694. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。 END 智药研习社近期直播 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

时间：2025年12月15日（周一）8:00一、管理层致辞1.傅唯（董事会荣誉主席）致辞核心要点：增持信心、千亿市值战略、双轮驱动增持与信心：上周五，管理层（包括傅唯、吴以芳、罗永庆、何颖）完成了约3800万港币的增持。康桥资本承诺在未来3-6个月内完成不低于总股本1%的增持。这代表了股东和管理层对云顶新耀未来发展的绝对信心。公司状态：今天的云顶处于成立8年来最有战斗力、实力和资源的状态。千亿市值战略（双轮驱动）：第一只手（研发）：全球创新产品和平台。虽然去年部分任务未达标，但正在全力推进。验证手段是对外授权（Out-licensing）。2026年预计会有重大惊喜，加上控股的新桥生物（Novabridge）两款重磅产品即将出数据。第二只手（商业化）：构建国内创新药商业化整合平台。云顶已验证了从BD（商务拓展）、临床注册、医保准入到商业化放量（首年破10亿）的全链路能力。商业化平台价值：云顶的商业化效率远超同行。目标是通过每年引进4款中晚期创新药权益，在2028-2030年实现创新药收入100-150亿，并看清通往300亿销售的路径。届时市值目标为1000亿甚至2000亿。对标企业是翰森制药。行业整合者：在当前分散且价格战激烈的市场中，拥有1-2款产品的小型Biotech无法实现商业闭环，转让给龙头是明智选择，云顶将成为整合者。海森生物（Hasten）合作：宣布与海森生物的商业化合作（CSO及产品引进），预计明年全口径销售收入（含海森合作部分）将突破50亿。康桥资本将倾注全平台资源支持。产品注入：前期注入了眼科大单品（VIS101），此次注入心血管重磅产品PCSK9（乐瑞博），为进入眼科和心血管领域拿到门票。2.吴以芳（董事会主席）战略规划核心要点：2030战略、BD目标、研发平台发展阶段：1.0阶段：License-in模式，完成IPO。2.0阶段（23-25年）：依嘉（Xerava）、耐赋康（Nefecon）上市，建立商业化平台；自研mRNA和in-vivoCAR-T平台取得进展，生产基地投产。3.0阶段（2026及以后）：强化营销，覆盖全终端全生命周期。2030战略目标：收入：2028年突破100亿，2030年突破150亿。管线：争取商业化产品达到20个，建立20个管线梯队。BD目标：计划每年引进3-5个具备单品20亿销售潜力、且3年内能商业化的中后期资产。预计这些BD产品在2030年贡献60亿收入，远期贡献300亿。研发进展：mRNA肿瘤疫苗和in-vivoCAR-T平台持续交付，预计2026年有数据读出，2028年前完成POC（概念验证），2030年产出NDA。除了现有平台，计划再引进1-2个创新研发平台（如小干扰核酸siRNA等）。生态协同：云顶是康桥资本内部重要的整合平台，如与Novabridge（云顶持股16.1%）的协同。3.罗永庆（CEO）经营情况与海森合作详解核心要点：海森合作协同效应、PCSK9优势、耐赋康销售指引海森生物（Hasten）合作详情：CSO服务（6款产品）：主要是急重症和慢病领域。急重症：斯他宁（Stilamin，消化道出血）、亚宁定（Ebrantil，高血压）、罗氏芬（Rocephin，头孢）。慢病：易达比（Edarbi）、必洛斯（Blopress）为高血压药；倍欣（Basen）为糖尿病药。产品引进：引进PCSK9抑制剂——乐瑞博（Lerodalcibep）。战略协同价值：科室协同：斯他宁、罗氏芬等覆盖ICU和呼吸科，与云顶的依嘉（ICU/抗感染）及未来的头孢吡肟-他尼硼巴坦形成协同。渠道协同：罗氏芬覆盖超5000家医院，依嘉目前覆盖700-800家，进医保后需扩面，可借助海森渠道。领域拓展：借此进入心血管和代谢巨大赛道。全生命周期管理：海森成熟产品的生命周期管理能力与云顶创新药上市能力互补。PCSK9（乐瑞博）分析：市场：动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者降脂达标率极低，市场巨大。产品优势：融合蛋白，每月一次，常温保存9个月（便于携带），自动注射。降幅超60%，起效快。进度：预计明年上半年在中国递交BLA，2027年上半年获批。专利保护至2039年。竞争：相比PCSK9单抗和siRNA，乐瑞博在PCI术后快速降脂、稳定斑块方面有优势，且不排除未来联用。耐赋康（Nefecon）经营更新：2025年业绩：进医保首年，全年销售确认超10亿（前9个月已近10亿），符合指引。2026年指引：预计销售额24亿-26亿人民币。增长驱动：指南地位：KDIGO及中国指南推荐为一线首选对因治疗。销售扩张：团队从190人扩至250人+，覆盖医院从1000家扩至1500家。治疗理念升级：推动“尽早治疗”（蛋白尿>0.3g即开始）和“长期治疗”（从9个月延长至12个月甚至2年）。管线更新：伊曲莫德（Etrasimod，品牌名：维斯平/Velsipity）：预计峰值超50亿。疗效优于生物药及JAK抑制剂（非头对头），黏膜愈合率高。目前正在做上市准备及本地化生产（年底试产），预计2026年谈医保，2027年供应国产化产品。泽托米佐米（Zetomipzomib，原录音误读为“席布替尼”/Xibutini）：针对狼疮肾炎（LN）和膜性肾病（MN）。52周数据显示停药后缓解率仍高。计划明年启动膜性肾病关键注册临床。In-vivoCAR-T：灵长类动物数据优异，年底首例患者用药，2026年开展多项IIT研究。二、Q&A问答环节Q1（天风证券）：海森合作的财务影响及细节？CSO费用指引？罗永庆/何颖：战略意义：ICU急重症产品与依嘉协同；进入心血管慢病领域；财务上增厚收入利润。财务指引：2025年：因需股东大会批准，财务影响较小。2026年：CSO服务费收入上限约5.6亿人民币。2027-2028年：上限约6.2亿-6.8亿人民币。费用率：披露的服务费比例为20%-55%，综合来看约**35%**左右。CSO业务是盈利的。Top-line（营收）：下半年GSP公司运营后，可直接确认全额销售收入（而不只是服务费）。Q2（方正证券）：大额引进及合作后的现金流与资金需求？何颖：现金充沛：账上现金约30亿港币。融资能力：负债率低，拥有银行长期并购贷授信。自我造血：预计明年商业化产品（不含CSO）收入超30亿人民币，现金流足以支持近期BD。Q3（中信证券）：心血管领域布局及PCSK9商业化？吴以芳/罗永庆：布局逻辑：围绕未满足需求（心衰、血栓等）引进对因/精准治疗产品。商业化：心血管是广覆盖市场，需组建500-600人甚至千人团队（含广阔市场/OTC/线上）。乐瑞博获批后将按创新药模式推广。Q4（西南医药）：耐赋康2026年增长来源？罗永庆：信心来源：2025年已完成12-14亿指引。指南地位确立（一线首选）。措施：销售团队扩容（至250人），医院覆盖增加（至1500家），主推“早治”（蛋白尿0.3g起）和“长治”（延长疗程）。Q5（长江证券）：耐赋康的竞争格局（APRIL抗体、仿制药）？罗永庆：关于APRIL抗体（如泰它西普/Sibeprenlimab等）：IgA肾病发病率高，单一药物难以达成指南严苛目标（eGFR下降<1ml/年），未来趋势是联合治疗。耐赋康作用于肠道（第0重打击/源头打击），APRIL抗体在第2重打击，两者互补。关于仿制药：耐赋康制剂特殊（三层包衣，回肠末端靶向释放），BE（生物等效性）实验难以证明局部药效，公司主张仿制药需做三期临床。且耐赋康有新专利布局，专利保护至2029年及以后。品牌壁垒：患者年轻化，更倾向于有大量循证医学证据的原研品牌。总结（吴以芳）：云顶新耀刚满8岁，正处于最强状态。发布的五年战略（千亿市值）不仅是口号，更是可执行的路线图。公司将坚定双轮驱动，按期交付里程碑，为投资者带来丰厚回报。$云顶新耀(01952)$$港股创新药ETF(SH513120)$$恒瑞医药(01276)$