Zetomipzomib

⭐点个星标，精彩内容先到一步~ 撰稿：张红宇 武淑环 (郑州大学第一附属医院) 审校：魏琳琳 首都医科大学附属北京佑安医院 “自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。 专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。 “自身免疫性肝病”专栏第71期，特别分享“难治性自身免疫性肝炎治疗的困境与新兴策略”一文。本文主要聚焦难治性自身免疫性肝炎这一临床疑难肝病领域，系统阐释了难治性自身免疫性肝炎的核心定义、国际通用疗效分层判定标准及临床危害与预后价值，全面梳理了该疾病治疗策略的迭代演进过程。 PART 01 难治性自身免疫性肝炎的定义 自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是一种免疫介导的慢性肝脏炎症性疾病，其病理特征主要包括界面性肝炎、高丙种球蛋白血症及自身抗体阳性。尽管多数患者对以糖皮质激素为基础的初始治疗应答良好，仍有相当比例的患者因疗效不足或治疗相关不良事件而面临疾病控制困难。临床上通常将这类病例归为难治性AIH[1]。 目前，对“难治”的判定仍缺乏统一标准。国际自身免疫性肝炎研究组（IAIHG）提出的治疗反应分层具有重要参考价值。完全生化缓解（complete biochemical response, CBR）定义为治疗启动后6个月内转氨酶与IgG恢复正常。若在既定时间内未能实现CBR，则属于应答不足；若治疗4周内转氨酶下降幅度低于50%，则判定为无应答；若因不良事件导致药物减量困难或需要停药，则归为不耐受[1]。此外，维持治疗期间出现反复复发，也提示对当前免疫抑制方案应答不充分[2]。 这一界定的临床意义在于，难治性AIH不仅意味着肝功能持续异常和肝内炎症持续存在，还与肝纤维化进展、肝硬化失代偿及肝移植需求增加相关。因此，早期识别难治性病例并适时调整治疗策略，是改善长期预后的关键环节。 PART 02 治疗策略的演进 1. 传统治疗的局限与升级路径 糖皮质激素联合硫唑嘌呤仍是AIH的一线治疗方案[3]。糖皮质激素可快速抑制肝脏炎症，硫唑嘌呤则作为维持期免疫抑制剂，通过干扰嘌呤合成抑制淋巴细胞增殖。然而，部分患者对硫唑嘌呤存在应答不足或无法耐受，原因涉及药物代谢酶基因多态性、骨髓抑制、肝毒性及消化道不良反应等。 对于这类患者，临床上通常考虑调整免疫抑制方案。吗替麦考酚酯（MMF）是应用较为普遍的替代药物之一，其通过选择性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，阻断T、B淋巴细胞的嘌呤从头合成，从而发挥免疫抑制作用。MMF因耐受性相对较好，在硫唑嘌呤应答不足或不耐受患者中应用，可能降低对三线治疗的需求[2]。他克莫司作为钙调磷酸酶抑制剂，可抑制T细胞活化，亦有小样本回顾性研究支持其用于难治性AIH，但总体证据等级有限，且需关注神经毒性、肾毒性及血糖异常等不良反应[2]。 2. 生物制剂 随着对AIH免疫病理机制的深入认识，针对特定免疫细胞或信号通路的生物制剂逐渐进入临床视野。 利妥昔单抗是一种靶向CD20的嵌合单克隆抗体，通过清除B细胞减少自身抗体产生并影响抗原呈递功能。一项多中心回顾性注册研究显示，在难治性AIH患者中，首次给药后中位8个月临床获益率超过80%，2年无复燃率为73%[1]。这一结果提示B细胞耗竭策略在部分难治性患者中具有可观的应用价值。但利妥昔单抗可增加感染风险，用药前应完成乙型肝炎病毒、结核杆菌感染等筛查，并采取相应预防措施[4]。 除直接清除B细胞外，靶向B细胞存活信号通路的药物也受到关注。伊那利珠单抗（ianalumab, VAY736）是一种靶向BAFF受体的全人源单克隆抗体，兼具阻断BAFF信号和清除B细胞的双重作用。BAFF是维持B细胞成熟与存活的关键细胞因子，阻断该通路可能从上游减少自身反应性B细胞的存活[1]。目前，一项ADCC介导的B细胞清除与BAFF受体阻断研究（AMBER研究）正在以双盲、剂量递增设计评估伊那利珠单抗在难治性AIH中的疗效与安全性[1]。 阿巴西普（abatacept）则通过阻断抗原呈递细胞表面CD80/CD86与T细胞表面CD28的结合，抑制T细胞活化所需的共刺激信号，从而降低T细胞依赖性免疫应答。初步临床研究显示其可改善部分炎症指标，但个体间疗效差异较大，提示可能仅对特定免疫表型的患者有效[5]。 3. 小分子药物 小分子药物因口服便利、靶点明确，成为AIH治疗研发的重要方向之一。 托法替尼（tofacitinib）是一种JAK抑制剂，可阻断多种促炎细胞因子下游的JAK-STAT信号通路，从而抑制T细胞和固有免疫细胞的活化。已有部分难治性AIH病例报道显示，托法替尼可诱导生化缓解，为JAK抑制剂在该领域的应用提供了初步依据[6]。 泽托米普佐米（zetomipzomib）是一种选择性免疫蛋白酶体抑制剂。免疫蛋白酶体在抗原加工和促炎细胞因子产生中发挥重要作用，选择性抑制该靶点可能在不引起广泛免疫抑制的情况下减轻肝脏炎症。目前其在美国开展的IIa期随机对照试验PORTOLA正在评估其在难治性AIH中的有效性与安全性[1]。 此外，JKB-122作为一种TLR4拮抗剂，可能通过抑制先天免疫受体介导的炎症信号，降低肝脏内促炎微环境的形成，但其临床价值仍有待验证[5]。 4. 细胞治疗 细胞治疗代表了AIH治疗的前沿探索方向，其核心理念是从重建免疫耐受而非单纯抑制炎症入手。 调节性T细胞（Treg）具有维持外周免疫耐受的功能，其数量减少或功能缺陷被认为与AIH的发生发展有关。Treg输注旨在补充功能性调节细胞，恢复对肝细胞自身抗原的耐受。然而，该策略目前仍处于临床前或早期临床阶段，面临Treg体外扩增稳定性、功能维持及制备标准化等问题[5]。 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗最初应用于血液系统恶性肿瘤，近年来逐渐扩展至自身免疫病。其原理是通过基因工程使T细胞表达识别特定抗原的受体，从而定向清除目标细胞。研究表明，靶向CD19的CAR-T可深度清除自反应性B细胞，并在部分自身免疫病中诱导长期缓解[3]。在AIH中，CD19 CAR-T被认为可能适用于体液免疫异常活跃的患者亚群，但目前尚缺乏直接的临床证据[3]。 此外，体内CAR-Tfh细胞重编程技术近年来受到关注。该策略通过基因递送方式在体内直接修饰滤泡辅助性T细胞（Tfh），抑制其对B细胞的过度辅助，从而降低自身抗体产生。小鼠AIH模型研究已显示该技术可恢复免疫耐受，为未来转化应用提供了新的思路[7]。 PART 03 小结与展望 难治性AIH的治疗正在经历从传统广谱免疫抑制向精准靶向干预的转型。生物制剂、小分子药物与细胞治疗等策略拓展了临床选择，也促使研究者重新审视AIH的免疫病理异质性。需要指出的是，多数新型疗法仍处于早期探索阶段，其长期安全性、疗效持续性及最佳适用人群尚需前瞻性研究加以确认。未来的研究重点应集中于建立更可靠的生物标志物体系，以指导患者分层和治疗时机选择；同时，开展设计严谨的多中心随机对照试验，为个体化治疗策略提供更充分的循证依据[1，2]。 就现阶段而言， 伊那利珠单抗（VAY736） 已进入II/III期随机对照试验阶段，是目前最接近临床应用的候选药物之一。此外， 泽托米普佐米（KZR-616） 和 JKB-122 分别处于IIa期和II期临床试验阶段，也显示出良好的开发前景。随着更多高质量临床数据的积累，难治性AIH的治疗格局有望发生根本性改变。 【参考文献】 [1] Komori A, Kugiyama Y. Hard-to-treat autoimmune hepatitis and primary biliary cholangitis: The dawn of an ewera of pharmacological treatment. Clinical and Molecular Hepatology.2024;30(3):240821. [2] EASL Clinical Practice Guidelines on the management of autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology.2025;63(3):631-678. [3] Engel B, Assis DN, Bhat M, et al. Quo vadis autoimmune hepatitis-Summary of the 5th international autoimmune hepatitis group research workshop 2024.J HEP Reports.2024;6(10):101265. [4]Gleeson D, Bornand R, Brownlee A, et al. British Society of Gastroenterology guidelines for diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Gut.2025; 74(1): 1-33. [5]Yang J, Zhou H, Ma X, et al. Revealing the pathogenesis of autoimmune hepatitis and research progress in drug discovery from hepatic immune cells and intercellular communication signaling mechanisms. Frontiers in Immunology.2026;17:1871133. [6] Malakar S, Hoda US, Giri S, et al. Difficult to treat and refractory autoimmune hepatitis: Recent advances in pharmacological management. World Journal of Hepatology. 2025;17(9):110264. [7] Zheng Z, Liu Y, Wang G, et al. In vivo CAR-Tfh cell reprogrammin grestores to lerance in a mouse model of autoimmune hepatitis. Cell Stem Cell. 2026; 29(2): 234-246. END 主编简介 闫惠平 首都医科大学附属北京佑安医院 ▪ 首都医科大学附属北京佑安医院 研究员、二级教授、博士生导师 ▪ 研究方向--自身免疫肝病实验诊断和临床免疫 ▪ 享受国务院政府特殊津贴专家 ▪ 国际自身免疫肝炎组织 (IAIHG) 委员 ▪ 中国医学装备协会检验分会学术组专家 ▪ 中国免疫学会自身免疫分会常委 ▪ 全国临床检验实验室与体外诊断系统标准化委员会委员 ▪ 佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专委会主任委员 ▪ 国家科技部、自然基金、药监局等评审专家 ▪ 牵头获北京市科学技术奖、国家发明专利等 供稿作者 张红宇 郑州大学第一附属医院感染性疾病科 副主任医师 ▪ 中国医师协会感染科医师分会不明原因发热学组委员 ▪ 中国研究型医院学会肝病(中西医结合)专业委员会青年委员 ▪ 河南省预防医学会感染性疾病防控专业委员会常务委员兼秘书 ▪ 河南省感染性疾病专业质量控制中心委员 ▪ 河南省医院协会传染病医院(科)管理分会委员 ▪ 河南省终末期肝病医学联盟青年委员 ▪ 河南省热带医学与寄生虫病学会青年委员 ▪ 专业擅长：擅长各种肝病包括乙肝、丙肝的抗病毒治疗，肝损伤、黄疸病因诊断，上消化道出血、顽固性腹水、肝性脑病等肝硬化并发症的诊治，对肝癌、肝衰竭、药物肝、自免肝、脂肪肝、各种感染性疾病及不明原因发热等有丰富的临床经验。 武淑环 郑州大学第一附属医院感染性疾病科 主任医师 硕士研究生导师 ▪ 中华医学会感染病学分会第八届、第九届委员；中国医师协会感染科分会第一届、第二届委员；河南省感染病学会第四届副主任委员、第五届主任委员；河南省热带病与寄生虫病学分会第一届、第二届副主任委员、河南省传染病管理协会副主任委员、河南省肝病学会委员，郑州市感染病学会副主任委员、郑州市肝病会诊中心首席专家。河南省突发公共卫生事件专家组成员，河南省艾滋病救治专家组成员。河南省卫生系列高级职称评审组成员。 ▪ 中华感染病杂志、中华临床感染病杂志、中华实验和临床感染病杂志、中国肝病杂志等编委。吉林医科大学学报编委、郑州大学学报（医学版）评审专家。 ▪ 国家自然科学基金2项； 河南省科研项目4项； 河南省科技进步奖二等奖1项； 地厅级科研成果二等奖2项。 ▪ 擅长乙型肝炎、丙型肝炎、重型肝炎、肝硬化腹水以及危重症的诊治与抢救。 END ▼ 关注“肝胆相照平台”获取更多优质内容 *本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。 *封面：创客贴(素材/字体均有商用版权) 点赞是魔法，能让心情开花~ 🧡点一下，好运连连！