ARX-517

作者｜田丰：Luxvitae Therapeutics联合创始人/CEO and President 我们常说无论白猫黑猫，能抓到老鼠就是好猫。在下结论前，我们要给老鼠下个定义。我们要抓的是什么老鼠。今天抓得住的老鼠，我们明天还能抓得着吗？这些要抓的老鼠的定义，可以从是商业及临床的角度来下，也可以从技术角度来下。今天我们试图从技术角度下手，来探讨这个问题。希望从这个视角能引导我们走向下一个临床的成功，并带来商业上的成果。 如果ADC是一只猫，它的任务是去抓老鼠，第一只老鼠是疗效（Efficacy Mouse; “EM”），还有两只关于毒性的老鼠， 它们分别是脱靶毒性（Off-target toxicity; Toxicity Mouse 1;“TM1”）和在靶毒性（On-target toxicity; Toxicity Mouse 2;“TM2”）。我们今天来分析一下，目前的ADC，到底抓了那些老鼠。如果我们想找到一个规律，来提高未来的研发效率，还要探究一下，它们到底是白猫还是黑猫？是哪个猫抓了哪个老鼠？ 2024年6月27日，田丰博士受BiG 10周年邀请出席会议并做主题报告，本文为节选整理。文章仅供行业交流分享，不构成任何投资及用药建议！ 1.经历了寒冬期和冰川期，近些年来ADC获批密度越来越快，全球已有十几种ADC药物获批上市（图1），预计未来会有更多的ADC获批上市。 图1. 全球获批上市的ADC药物（截至2022）Adopted from Abzena Presentation 2.ADC由抗体、连接子和细胞毒素三部分组成，连接子包括可裂解和不可裂解连接子，细胞毒素包括微管抑制剂、微管稳定性破坏剂、DNA双螺旋结构破坏剂、拓扑异构酶抑制剂等。ADC的偶联方法也有很多，包括对天然抗体和工程化抗体进行修饰（图2）。 图2A：多种ADC偶联方法（天然抗体）Adopted from Abzena Presentation 图2B. 多种ADC偶联方法（工程化抗体）Adopted from Abzena Presentation 3.ADC的主要挑战是在维持一定抗癌活性的同时降低毒性 据计算，ADC药物在进入人体后，只有大约0.1%的药物能够到达目标靶向的癌细胞，而绝大部分ADC会在人体内及健康细胞中分解(Nguyen)。这种“离位” 现象导致药物产生毒性：一种是脱靶毒性（Off-target toxicity， TM1），另一种是在靶毒性（On-target toxicity, TM2）。  脱靶毒性：完整的ADCs可以通过非特异性内吞作用, 及与Fc/C型凝集素受体结合时的内化而被正常细胞吸收；或在血液及正常组织中，ADC的linker断裂，释放的有效载荷可以渗透通过细胞膜而被动扩散地进入正常细胞（图3）。 在靶毒性：几乎没有仅在癌细胞上表达，而不在正常细胞中表达的ADC靶标。靶标不仅会在肿瘤细胞上表达，也会在正常细胞表达，只是或多或少的问题。当这些ADC靶向正常组织细胞上的靶标，而通过内吞，进入正常细胞时，就会引起在靶毒性。 图3.毒性老鼠1 TM1(脱靶毒性) 和毒性老鼠2 TM2(在靶毒性) 4.ADC的治疗效果及毒副作用主要由上述的疗效、脱靶毒性、在靶毒性这三个方面综合形成。 本文主要从技术上来分析形成机理，探讨未来ADC的发展方向。 目前ADC大多用抗体上半胱氨酸的SH偶联毒素上的马来酰亚胺官能团。早前一直认为这个偶联是稳定的。近些年来，新的实验证据表明这个偶联是可逆的，不稳定的。小分子药物在人体血液中可以自动从抗体上脱落下来。 以Jackson等做的对照研究为例，可以看到，半胱氨酸偶联的小分子药物（橘黄色）是不稳定的，第5天时已经自行脱落近50%。而掉落的小分子药物会马上结合到人血清白蛋白（HSA）的半胱氨酸上。使用这种化学偶联的小分子会在抗体和血清白蛋白间来回跳，巧妙地形成一种稳定的平衡。一旦没有跳上抗体或HAS，游离的小分子就会被快速清除（图4）。 图4. 细胞毒素在ADC和HSA形成平衡 5.这种巧妙的平衡可能就发生在Enhertu上。Enhertu是目前最畅销的ADC药物，它的连接子是可裂解的。临床发现，当它进入体内，ADC达到c-max时，小分子药物也同时达到c-max。这意味着小分子药物从ADC上的脱落，主要发生在血液循环中，在进入细胞之前。根据上述机理，脱落的小分子药物很可能和HSA发生了结合（图5）。 在体内，ADC上的小分子药物，脱落的小分子药物以及其与HSA结合的小分子药物都贡献了小分子毒素的类似缓释的药物动力学及血浆暴露量。 最近，Tarcsa等的分析文章指出，在人体中，许多ADC的脱落游离的小分子毒素浓度高于其IC50值（可以认为是药物起效浓度）。如此，游离的DxD在一定程度上会在临床呈现类似长效化疗的疗效及毒性。 图5. Enhertu结构与PK性质 6.Enhertu是抗体与小分子上的马来酰亚胺偶联。而另一个HER2的ADC，T-DM1也使用这一化学来偶联，只是方向是反过来的。T-DM1的细胞毒素上的SH与修饰过的抗体上的马来酰亚胺偶联。如此，当细胞毒素从抗体上自行脱落掉下来后，因没有马来酰亚胺官能团，无法与HSA结合，从而会像普通化疗药物一样，被快速被排出人体，导致它的失去相当部分的由游离小分子造成的类似长效化疗的药效。如果当年Immunogen的科学家发明这个ADC时，把这个化学链接反过来，马来酰亚胺不在抗体上，而是在小分子毒素一边，T-DM1今天是否会有不同的疗效和安全性的临床表现，就不得而知了。（图6）。 图6. T-DM1结构与小分子PK性质 7.一般认为，ADC通过提高耐受剂量（MTD），降低起效剂量（MED）来拓宽治疗窗口。而最近根据Colombo等的2022年的分析，其涵盖了当时几乎所有的ADC， ADC的MTD（有时用RP2D）跟其相对应的细胞毒素小分子的MTD是一样的。不论什么ADC，什么靶点，什么抗体，都没有提高小分子毒素的MTD，只提高了对癌细胞的ADC的活性（MED）（图7）。根据他们的观察而得出的结论是，使用同一技术的ADC，无论抗体针对靶点如何变化，抗体如何变化， 其MTD都是都是一样的。然而，最近公布临床数据，却展示了一个例外。ARX788 的RP2D为1.5 或1.7 mg/kg； 而使用完全一样技术的ARX517，目前在一期临床已经爬到2.88 mg/kg, 而且剂量还在继续爬升。这与Colombo的模型不符。我们不禁要问，为什么呢？ 图7. 对当前ADC的MTD的解析 8.ARX788 是定点偶联 HER2 ADC，它使用独特的非天然氨基酸结合技术和不可切割的药物接头偶联而得。 其与Enhertu和T-DM1的小分子毒素的PK不同。Enhertu和T-DM1进入体内后小分子药物的峰值立即出现，而ARX788进入体内后小分子毒素与非天然氨基酸的偶合物的浓度很低，而且缓慢爬升，其峰值直到五天或七天之后才达到。说明小分子药物在血液中释放的很少， 药物的释放是ADC进入细胞后，经过溶酶体降解才释放出来。这会降低由游离小分子造成的脱靶毒性（图8）。Colombo 的模型之所以可以解释当前几乎所有的ADC，而不能解释ARX788和ARX517，是因为Colombo的模型所适用的是，本身具有的相当的长效化疗成分性质的ADC。它们的MTD（有时用RP2D）是由释放的游离小分子毒素主导的。所以，这类ADC临床呈现的MTD，与其相对应的细胞毒素小分子的MTD一致，是理所当然的。Ambrx技术平台上的两款ADC，基本上没有或很少有长效化疗的性质成分，所以无法用Colombo的模型来解释。 图8. ARX788结构与PK性质（Ambrx public information） 9.研发ADC是一项复杂的工程，要综合靶标、适应症、偶联方法，小分子药物、连接子和抗体等多种要素。目前的ADC大面上有两类路线。第一类路线，也是目前最普遍的，使用可断裂链，兼备长效的化疗性质（L）及ADC靶向递送（A）的ADC，以Enhertu为代表（图10）。其疗效和毒性由L及A共同提供。其L和A的成分比重，由可断裂链的稳定性的高低来调节。就临床展现的毒性来讲， 较不稳定的linker的ADC，其毒性呈现会更像化疗般的脱靶毒性， 比如Tredolvy；较稳定的linker的ADC，其毒性呈现会偏向脱靶毒性加上在靶毒性。从技术角度来分析，这类ADC应该是既没有抓住毒性的第一只老鼠（TM1，脱靶毒性），也没有抓住第二支关于毒性的老鼠（TM2，在靶毒性）。它既不是白描（A），也不是黑猫（L），更像一只灰猫。目前临床上，绝大多数ADC所呈现的毒性为类似化疗的系统性脱靶毒性。展望未来，这种用调节linker 的稳定性，在A和L 间玩平衡的游戏的技术走向， 目前还看不清楚（图10）。这一类ADC目前属于主流，而且取得了商业上的巨大成功。 此外，也有团队在这一类ADC平台的基础上，设计各类活性开关，试图来解决在靶毒性问题（图9）。但到目前为止，在临床上，这一问题还有待突破（Liu） 。 图9 试图解决实体瘤在靶毒性问题的ADC设计 10.第二类路线的ADC，为数不多，以ARX788和ARX517为代表，使用不可断裂连。这种ADC的长效化疗的性质（L）几乎没有，主要呈现为ADC靶向递送（A）的ADC。就毒性来讲， 脱靶毒性问题得到部分缓解：其由小分子脱落造成的脱靶毒性问题得以解决，而由非特异细胞内吞造成的脱靶毒性， 还有待观察。和第一类ADC相比，这类ADC，更像一只白猫（A）。 它部分缓解了脱靶毒性问题，抓住了毒性的第一只小老鼠 （脱靶毒性的老鼠，TM1）；没有抓住第二支关于毒性的老鼠（TM2，在靶毒性）。对这类ADC而言，如果肿瘤靶点在某些正常组织中有相当程度的表达，在靶毒性会是一个严峻的挑战。ADC的在靶毒性（TM2）问题，相较与脱靶毒性（TM1）问题，在难度上要大很多（Liu）。即便如此，对这第二类ADC的未来技术走向，我认为应该是往前走，迎着困难上，去解决在靶毒性问题。在第一类ADC平台基础上，那只灰猫未能解决的在靶毒性问题，或许是第二类ADC平台，这只白猫的一个机遇（图10）。 图10 ADC当下势态和未来走向  主要参考文献  1.Raffaele Colombo and Jamie R. Rich, “The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision”, Cancer Cell, 40, November 14, 2022, 1225. 2.Tarcsa E, et al. “Antibody-drug conjugates as targeted therapies: Are we there yet? A critical review of the current clinical landscape”, Drug Discov Today: Technol (2020). 3.Toan D. Nguyen, Brandon M. Bordeau and Joseph P. Balthasar， “Mechanisms of ADC Toxicity and Strategies to Increase ADC Tolerability”, Cancer, 2023, 15, 713. 4.Dowdy Jackson, et al. “In Vitro and In Vivo Evaluation of Cysteine and Site Specific Conjugated Herceptin Antibody-Drug Conjugates”, PLOS ONE, 2014 , Volume 9 , Issue 1 , e83865. 5.Yutong Liu et al, “Engineering antibodies for conditional activity in the solid tumor microenvironment”, Current Opinion in Biotechnology,  2022, 78, 102809. 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

近日，美国《制药经理人》(《Pharmaceutical Executive》)杂志公布了其评选出的2024年全球制药公司50强。该榜单依据各个制药企业2023年度的处方药在全球的销售收入进行排名，更直观体现各个企业制药业务的硬实力。在本文所涉及的不同年度的排名或销售额中，2024年代表的是2023年度，2023年代表的是2022年度，以此类推。 《制药经理人》已连续24次推出Top 50榜单。2024年TOP 10名单没有变化，而排位有较大变化。2024年，辉瑞不再居于榜首，反而掉至第6名。尽管旗下新冠mRNA疫苗Comirnaty仍贡献112.20亿美元营收，但与2023年的峰值相比已大降70.3%，其小分子新冠病毒特效药奈玛特韦片/利托那韦片组合包装在2023年产生189.33亿美元后也暴跌。所以辉瑞处方药销售额净减430.85亿美元，同比大降了47.2%，过去10年，辉瑞曾六次登顶全球制药50强的冠军。2016年至2019年，更是连续4年蝉联第1，2022年和2023年也居于榜首。而排名第1的是强生，排名上升2位，处方药销售额达534.63亿美元，同比增长6.5%，旗下2款药物位列2024年十大畅销药，自免药物Stelara和多发性骨髓瘤药物Darzalex销售额分别提升11.7%和39.7%。艾伯维再次位居第2，销售额下降6.1%至527.34亿美元，昔日“药王”Humira销售额下降了32.2%，为144.04亿美元。诺华、默克和罗氏的排名都上升一位分列第3、4、5位，诺华处方药销售额增长4.8%，其主力产品Entresto同比增长了30.0%；默克处方药销售额增长2.5%，其“台柱子”Keytruda在2024年销售额增长19.5%，以250.11亿美元的断层优势稳居新“药王”宝座，其宫颈癌疫苗Gardasil也增长了28.8%，接近90亿美元；前四家销售额度超过了500亿美元，与2023年一样多。罗氏处方药销售额增长2.5%，离500亿美元只有8.90亿美元的差距，已逐步摆脱了“老三驾马车”三大肿瘤药失速的影响，其新的“马车”Ocrevus同比增长了11.9%，已超过70亿美元。施贵宝、阿斯利康、赛诺菲和葛兰素史克排名都不变，分列第7至第10位，施贵宝销售额下降了2.2%，其多发性骨髓瘤药品Revlimid销售额下降了38.9%。阿斯利康销售额增长了1.8%；赛诺菲销售额微增了1.1%；葛兰素史克销售额下降了3.9%，但其主力产品带状疱疹疫苗Shingrix同比增长了15.7%。Top 10榜单中有6家销售额同比上升，4家同比下降。 本文对默克的研发费用进行了修正，2024年其研发投入高达297.11亿美元，其中包含了与第一三共合作ADC药物的预付55亿美元费用，以及收购Prometheus Biosciences和Imago Biosciences的114亿美元费用，扣除这些非经常性费用后仍有128.11亿美元，同比增长8.2%。从研发费用投入的绝对值来看，强生的研发费用由第2升为第1，为148.05美元，相比2023年的141.4亿美元增加了4.7%，为历年来各跨国药企研发投入之最，其连续3年研发投入超过100亿美元。罗氏后退一位排第2，为147.43亿美元，相比2023年的147.81亿美元减少了0.3%，其连续5年研发投入超过100亿美元。美国默克上升一位至第3，为128.11亿美元，也是连续3年研发投入超过100亿美元。辉瑞后退一位排第四，为106.79亿美元，相比2023年的123.81美元减少了13.8%，这三年辉瑞一直在利用新冠相关疫苗和药物赚取的利润进行再投资和加大合作研发，所以其研发投入也是连续3年超过100亿美元。阿斯利康上升1位至第5，为102.67亿美元，相比2023年的95.0亿美元增长了8.1%。这5家企业的研发费用都超过了100亿美元，与2023年数量相同。礼来上升2位排第6，为93.13亿美元，相比2023年的71.91亿美元增长了29.5%。施贵宝后退两位至第7，为91.12亿美元，相比2023年的100.16亿美元降低了9.0%，这两家的研发费用超过了90亿美元。Top 10榜单中有6家研发费用投入同比上升，4家同比下降。研发费用投入的统计一般都是公司的全部业务的研发费用合计，不区分处方药、OTC药和消费保健品、医疗器械等的研发费用。部分公司的研发费用投入相比2023年的费用有大幅变动，估计与其财务核算和账务处理有关。 50强中有32个公司销售额取得了增长（含5个新进公司应该有增长才进入榜单），增幅最大的是诺和诺德，销售额增长了83.38亿美元，其次是礼来，销售额增加了64.05亿美元，主要是这两家拥有的GLP-1产品的热销，使得诺和诺德排名提升三位，礼来排名提升一位。18个公司的销售额同比下降，降幅最大的是辉瑞，因其新冠疫苗复必泰和新冠特效药Paxlovid的急剧下降而处方药销售额下降了430.85亿美元，其次是莫德纳，也是唯一的上市产品新冠疫苗Spikevax的下降而销售额下降了117.64亿美元。50强中有30个公司的研发投入有增长，12个公司研发投入有降低，3个未有研发投入数据，5个新进入公司未有可比数据。从每个公司的前三畅销药可以推算出有些公司还是比较专注在某个治疗领域，如葛兰素史克和吉利德聚焦在病毒感染，诺和诺德及礼来专注在糖尿病（包括减肥），渤健重点聚焦在多发性硬化症，澳大利亚CSL重点在人血蛋白，福泰制药专注在囊性纤维化，较多企业如渤健、福泰制药等在罕见病领域有特长。 2023年度是GLP-1药物急剧增长和新冠疫苗及新冠药物急剧下降的一个年度，2024年全球最畅销药物已易主，“新药王”是默克的可瑞达（帕博利珠单抗），虽然是全球第2个批准的PD-1/PD-L1药物，但其销售额为250.11亿美元，连续两年突破200亿美元，占默克处方药销售额的49.2%，差不多占“一半江山”，比2023年的209.37亿美元又增长了19.5%，销售额是全球首个上市的PD-1/PD-L1药物施贵宝欧狄沃（纳武利尤单抗）的2.78倍，后者销售额为90.09亿美元，2024年同比只增长9.2%。排名第2的应该是诺和诺德的司美格鲁肽，把注射降糖版Ozempic、减肥版Wegovy和口服降糖版Rybelsus三者相加，销售额为211.70亿美元，占诺和诺德处方药销售额的62.8%，占比超过六成。修美乐2024年销售额是144.04亿美元，比2023年的212.37亿美元大降了32.2%，位居第3，修美乐在艾伯维全球处方药销售额的占比由2023年的37.8%降到了27.3%，修美乐专利到期后销售额急剧下降的风险正在被化解。排名第4的是施贵宝的艾乐妥（阿哌沙班），其销售额为122.06亿美元，销售额增长3.5%，已成为美国口服抗凝剂市场的领导者。排名第5的是吉利德的必妥维（比克替拉韦+恩曲他滨+丙酚替诺福韦）为118.50亿美元，销售额增长了14.1%，是治疗艾滋病药物的王牌。排名第6的是赛诺菲的达必妥（度普利尤单抗）为115.90亿美元，销售额增长了31.0%，是自身免疫疾病药物的排头兵。排名第7的是辉瑞与BioNTech合作的COVID-19 mRNA疫苗复必泰，辉瑞负责的销售额为112.20亿美元，大降了70.3%，2024年复必泰在辉瑞全球处方药销售额的比重降至23.3%。单一厂家处方药排名第8的是强生的喜达诺（乌司奴单抗）为108.58亿美元，销售额增长了11.7%。排名第9的是强生的兆珂（达雷妥尤单抗）为97.44亿美元，销售额增长了39.7%。排名第10的就是上述提到的施贵宝欧狄沃（纳武利尤单抗）。单一厂家药物排名前十名都超过了90亿美元，其中2个200亿美元级，6个100亿美元级，2个90亿美元级。PharmExec也提到，随着COVID-19产品销售热潮已过去，榜单上的公司正在进行重排，默克的可瑞达（帕博利珠单抗）成为今年的新一代“药王”，突出了顶级生物制药公司对潜力产品的操控和并购。但是GLP-1等药物的持续急剧增长，这证明了该行业正处于转型期。如果将司美格鲁肽看作整体产品，综合起来，明年它的销售额将会超过可瑞达（帕博利珠单抗）而成为“新药王”。 在并购方面，辉瑞一直在利用 Covid 相关疫苗和药物赚取的利润进行再投资，在2022年收购炎症和免疫治疗公司 Arena和血液治疗公司 Global Blood Therapeutics之后，2023年12月，辉瑞宣布以每股229美元的价格完成对Seagen的收购，总价值约为430亿美元。此次收购将为辉瑞提供四种获批产品和抗体偶联药物候选产品管线，以加强其癌症治疗管线布局。另外2023年12月，施贵宝宣布以总额约为140亿美元收购KarunaTherapeutics，以扩大施贵宝在神经科学领域的投资组合，通过此次收购，施贵宝将获得Karuna的潜在“first-in-class”（同类首创）疗法KarXT。2023年6月，美国默克宣布以总额达108亿美元的款项完成对Prometheus Biosciences的收购，使得Prometheus成为默克的全资子公司。默克通过此次收购获得新的溃疡性结肠炎、克罗恩病和其他自身免疫性疾病候选药物来增强其免疫领域产品管线。2023年11月，艾伯维宣布以101亿美元的价格收购ImmunoGen，该收购预计将于2024年完成，艾伯维将获得其“first-in-class”抗体偶联药物Elahere，旨在加强肿瘤产品线，加速进入实体瘤领域。2023年12月，艾伯维宣布又以总额约87亿美元收购Cerevel Therapeutics并囊获其神经科学管线，Cerevel的管线由多项临床阶段和临床前候选药物组成。2023年7月，渤健宣布与Reata达成协议，将以每股172.5美元的价格现金收购Reata，交易总额约为73亿美元，Reata专注于为严重神经系统疾病开发调节细胞代谢和炎症治疗药物。2023年10月，罗氏宣布以71亿美元的价格收购Telavant Holdings，以获得其在研核心产品用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病的TL1A抗体RVT-3101在美国及日本的研发、生产和商业化权利。2023年4月，安斯泰来与Iveric Bio达成协议，将以59亿美元收购后者，扩展在眼科疗法领域的布局。2023年10月，施贵宝和Mirati Therapeutics宣布，双方已达成最终合并协议，施贵宝同意以每股58美元的现金收购Mirati，总股本价值为48亿美元，通过此次收购，施贵宝将获得Mirati的KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）以及数项肿瘤学临床管线，具有潜力应用于未来开发作为单药和组合疗法。2023年8月，诺华宣布已完成对Chinook Therapeutics收购，交易价值高达35亿美元。诺华表示，此次收购将扩大公司治疗免疫球蛋白A肾病等的肾脏产品组合，补充现有管线。 2024年并购的最新消息还有，2024年2月，诺和诺德大股东诺和控股（Novo Holdings）宣布将以165亿美元全现金交易收购CDMO巨头Catalent。作为交易的一部分，诺和诺德将以110亿美元收购意大利、比利时和美国印第安纳州的三个灌装工厂。2024年4月，福泰制药宣布将支付49亿美元收购免疫学为重点的生物技术公司Alpine Immune Sciences，Alpine致力于发现和开发以蛋白质为基础的免疫疗法药物。其主要产品Povetacicept在IGA肾病患者中表现出了良好的潜力，该药物目前已启动临床3期试验。2024年2月，吉利德宣布已与CymaBay达成协议，将以32.5美元/股的价格并购CymaBay，本次交易总金额约43亿美元。CymaBay核心候选药物为Seladelpar，该药物是一款治疗原发性胆汁性胆管炎的PPARδ激动剂。目前该药物的上市申请已获FDA受理，并纳入了优先审评。2024年5月，默克以13亿美元的预付款以及17亿美元的里程碑付款并购了EyeBio，该交易总价值达30亿美元。EyeBio是一家专注于眼科药物研发的生物技术公司，主打候选药物Restoret是一款处于临床2期阶段的四价三特异性抗体，适应症为湿性年龄相关性黄斑变性以及糖尿病性黄斑水肿。2024年2月，诺华同意以每股68欧元以及27亿欧元（约29亿美元）的总价格并购MorphoSys，通过本次交易，诺华将进一步加强肿瘤管线。2024年3月，阿斯利康宣布将以21美元/股以及总计达24亿美元的价格并购Fusion。Fusion是一家专注于放射性偶联药物的公司，其中研发进度最快的药物为FPI-2265，该药物靶点为FOLH1，目前已进行至临床3期。2024年1月，赛诺菲以22亿美元的总金额并购Inhibrx，Inhibrx的核心管线为INBRX-101，该药物是一种重组的人α-1抗胰蛋白酶Fc融合蛋白,用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症，该药物目前处于临床2期阶段。2024年1月，强生以20亿美元的总金额完成对Ambrx Biopharma的并购。Ambrx Biopharm的核心技术为利用扩展的遗传密码技术平台来发现和开发下一代ADC药物和其他工程疗法，管线方面包括ARX517以及ARX788等。2024年5月，诺华又在其擅长的核药领域，以17.5亿美元收购放射性配体疗法公司 Mariana Oncology，获得由多肽类候选药物领衔的研发管线，该药物使用放射性锕有效载荷治疗小细胞肺癌。2024年1月，葛兰素史克以14亿美元收购Aiolos Bio，获得TSLP抗体AIO-001，加强其在呼吸领域的布局。上述这些兼并将会影响2024年度及今后的50强榜单的排名。 在仿制药方面，Viatris（晖致）在2024年的榜单中上升了1位至第18位，其销售额下降了4.8%，保住了全球仿制药领头羊的地位。梯瓦2024年销售额上升了3.6%，排名上升1位至第20位，两者的销售额差距在拉近。从诺华分离出来的仿制药企业山德士以新企业首次进入50强榜单，排在第23位，销售额接近100亿美元，这前三家排名相近。仿制药业务为主的企业美国的欧加隆、印度的太阳制药和美国雅培分列在第30位、第32位和第36位。 2024年，50强门槛有较大提升，第50位的印度瑞迪博士销售额为30.07亿美元，首次站上30亿美元档位，相比2022年的50强末位日本协和麒麟销售额的29.59亿美元，增长了0.48亿美元。而2023年的第50位美国Novavax销售额15.55亿美元，估计编辑有误或者2023年排名后几名的数据没有公开申报，因为2022年50强最后几名的印度阿拉宾度、德国Stada(史达德)、爱尔兰Endo International（远藤国际制药）和日本协和麒麟2022年销售额都在29亿美元以上，这几家在2023年都没有纳入50强，所以2023年50强门槛的真实数据应该还是在29亿美元以上。 在50强中，与2023年的研发费用投入相比，2024年有8家企业的研发费用同比增长超过20%，为诺和诺德、礼来、福泰制药、莫德纳、太阳制药、爵士制药、益普生和江苏恒瑞医药。莫德纳的研发费用增长了61.9%，而销售额下降了63.8%，所以研发投入率飙升至72.6%，在研发投入率排名中排第1位；印度太阳制药的研发费用增长了52.0%，研发投入率为7.7%；福泰制药的研发费用增长了49.8%，研发投入率为31.9%；爵士制药的研发费用增长了39.3%，研发投入率为22.7%；诺和诺德的研发费用增长了36.5%，研发投入率为14.0%；法国益普生的研发费用增长了36.1%，研发投入率为18.8%；礼来的研发费用增长了29.5%，研发投入率为29.2%；而中国的江苏恒瑞医药研发费用提升了22.4%，而其销售额同比下降了19.4%，所以研发投入率更上升至33.8%，相比2023年的22.3%增加了11.5个百分点，已经远远超过了50强的平均研发投入率21.1%，为中国4家50强公司中研发投入率最高的。研发费用投入跌幅最大的是费森尤斯，下降了22.7%，其销售额增长了4.5%，研发投入率为15.8%，而其2023年为21.3%。研发费用投入跌幅排第2的是拜耳，下降了17.2%，研发投入率为32.9%。礼来、大冢、UCB和卫材的研发投入率2020年至2024年连续五年都超过了25.0%，第一三共研发投入率2021年和2024年连续四年都超过了25.0%。罗氏和渤健研发投入率2022年和2024年连续三年都超过了25.0%。50强中有45家公布了研发费用数值，而重进榜单的中国云南白药以0.37亿美元的研发投入和0.7%的研发投入率垫底。 本次排名基于各大药厂2023年度的销售数据，《制药经理人》每年的榜单数据来自全球医药市场研究机构Evaluate Pharm，这个榜单专注全球制药企业的处方药销售，销售数据反映的是人用药品制剂和疫苗的全球销售，没有把兽药和消费者保健产品的收入计算在内，OTC药品的销售收入也尽可能地被剔除在外，另外技术转让收入和技术性收入也排除在外。所以一直被企业年度总结及医疗机构所重视。几乎全部的美国和欧洲公司的年报数据截止至2023年12月31日，而多数日本公司的财政年度是截止至2024年3月31日。同时各公司本国货币单位以年度平均汇率换算成美元销售额。由于上述原因，报告中的数据在统计口径和结果上，与这50家企业的报告会有些差异。很多企业由于业务难于分清的情况下，会有只进“一年榜单”的经历，如2023年的爱尔兰百利高、2021年的中国云南白药（2024年又重新进入）、2020年的日本明治、2016年的韩国CJ和瑞士雀巢等。 除以上变化外，2024年的排名还有以下的特点： 一、世界制药企业的格局没有改变，但中国为代表的新兴市场已连续入围 ： 资料显示，2024年的50强与2023年相比有些变化。原50强企业：爱尔兰的百利高（2023年第32名）估计因业务难于分清或未申报而未入围；而爱尔兰Horizon Therapeutics（2023年第42名）被安进收购并表后彻底消失；德国BioNTech（2023年47位）和美国Novavax（2023年第50名）因新冠疫苗大幅下降而跌出榜单；中国石药集团（2023年第48位）估计未申报而跌出榜单。5家企业新进入50强，分别是首次进入榜单的从诺华分拆出来的瑞士山德士（第23名）、2021年进入过一次后今年再次进入榜单的中国云南白药（第33名）、首次进入榜单的三菱化学（第41名）、德国Stada(史达德)（第44名）和首次进入榜单的印度瑞迪博士。三菱化学是三菱田边的母公司，三菱田边制药曾在2021年及之前连续10多年都进入50强榜单，而在2022年和2023年未出现在榜单内。德国Stada（史达德）已断断续续多次进入过榜单，曾位列2022年的第47位，2021年的第50位，2019年的第49位、2015年的第45位、2014年的第46位，2013年的第48位。印度瑞迪博士是一家印度跨国制药公司，成立于1984年，它在印度和其他国家生产和销售活性药物配方、仿制药、非处方药和60种活性药物成分(API)，现为印度第二大仿制药公司。 50强企业的国家分布是美国16家，日本7家，德国5家，中国4家，法国3家，瑞士3家，英国2家，印度2家，爱尔兰1家，丹麦1家，以色列1家，澳大利亚1家，加拿大1家，比利时1家，意大利1家和西班牙1家。 今年的变化是美国减少1家，日本增加1家，爱尔兰减少2家，瑞士增加1家，印度增加1家。新兴市场如中国、印度的企业已连续多年入围。就国内药企入围情况而言，今年较2023年有些许变化，中国生物制药、上海医药集团、江苏恒瑞三家国内药企仍入围、石药集团（估计未参评）换成了云南白药（2021年入选过50强）。今年排名情况也发生了较大的变化。其中，云南白药排名在第33位，一跃成为中国区第1，中国生物制药排名微升1名至第38位，上海医药集团微降1名至第42位。江苏恒瑞则下滑了5名至第48位，从2022年开始连续两年下降16位。印度太阳制药上升1位至第32位，今年瑞迪博士实验室进入50强榜单为最后一位。 二、药企新药研发投入总体仍维持高水平： 提高创新能力仍是制药企业提高其竞争力的主要手段，大多数企业维持了相应的研发投入。2023年度，美国FDA批准了53个原创新药（36个新分子实体和17个新生物制品，未包含疫苗），市场还是普遍看好生物制药行业的增长潜力。2024年，全球药企50强在新药研发上共投入1835.7亿美元，与2023年1773.1  亿美元的研发费用相比增加了62.6亿美元。2024年50强企业的研发投入率（其中5家未列出研发费用）平均为21.1%，比2023年（其中2家未列出研发费用）的19.9%提升了1.2个百分点。在TOP50列出研发费用的45家药企中有32家公司的研发投入超过销售收入的15%，另有22家企业的研发投入率超过了平均值21.1%，由此可见各企业仍对研发创新很重视。 TOP10企业的研发投入金额在五十强企业中都占据着举足轻重的地位，各企业的研发占比一直在10%～30%之间徘徊。2012年研发占比最高为罗氏22.5%，最低为阿斯利康15.0%；2013年最高礼来27.4%，最低雅培12.5%；2014年最高礼来26.4%，最低辉瑞13.9%；2015年最高罗氏21.5%，最低吉利德11.2%；2016年最高阿斯利康24.1%，最低为吉利德9.4%；2017年最高默克27.4%，最低为吉利德13.1%；2018年最高赛诺菲24.3%，最低为艾伯维13.7%；2019年最高罗氏22.0%，最低为艾伯维15.9%；2020年最高施贵宝23.1%，最低为武田15.2%；2021年最高辉瑞24.9%，最低为艾伯维13.1%；2022年最高默克28.3%，最低为艾伯维11.8%；2023年最高罗氏30.9%，最低为艾伯维11.5%；2024年最高罗氏30.0%，最低为艾伯维13.3%。 50强中有23家企业的研发投入率超过了20%，比2023年的21家增加了2家，主要还是多家企业研发投入的增长幅度超过了其销售额的增长幅度，或者研发投入增长而其销售额下降，研发投入率超过20%的公司有排名第1位的强生、第4位的默克、第5位的罗氏、第6位的辉瑞、第7位的施贵宝、第8位的阿斯利康、第12位的礼来等，而第2位艾伯维刚超过13%、第3位诺华低于17%、第9位赛诺菲和第10位葛兰素史克也低于20%。另外还有一些新兴的生物医药公司也成为新药研发的主力军，通过投入获得了非常有前景的药品，其中比较亮眼的是再生元、UCB、福泰和渤健，其研发投入率已连续多年基本保持在25%以上，2024年投入率分别为62.3%、33.8%、31.9%和31.2%。还有重视研发保持研发费用较大投入而新冠疫苗销售额2023年度大幅下降的创新公司如Moderna，2024年投入率上升至72.6%。日本有四家企业研发投入也普遍提高，第一三共、日本中外制药、大冢、卫材的研发投入率分别为32.0%、28.8%、27.5和26.2%，而新进入的三菱化学没有列出研发费用。 2023年度，前50强的研发费用总额（其中5家未列出）为1835.7亿美元，相比2022年度的1773.1亿美元（其中2家未列出）增加了62.6亿美元，说明研发投入有所提升。而前10强和前20强的研发费用分别为1024.76亿美元和1464.00亿美元，分别占前50强的55.8%和79.8%，相比2022年度的前10强和前20强的研发费用分别增加8.00亿美元和26.4亿美元，相比2023年占前50强的57.3%和81.1%的集中度则有所降低，表明了50强中前20强公司维持了其研发投入，但后30强的研发费用投入比前20强公司的增长幅度要大。 三、前20强企业药品销售仍占绝对优势： 50强公司2024年的处方药销售收入合计为8682.40亿美元，这一数字较2023年的8931.4亿美元减少了249.0亿美元，下降了2.8%，这显然是新冠疫苗和新冠药物“失势”后的影响，仅仅辉瑞一家就减少了430.85亿美元。在全球药企50强中，2024年前10强药企的销售收入占50强总销售收入的54.4%，前20强药企的销售收入占50强总销售收入的80.5%，而2023年时这两项比值分别是57.4%和81.5%，前20强处方药销售收入的集中度略有下降，主要是辉瑞和莫德纳销售额下降的原因。 四、新兴生物制药公司的研发活跃度更高，收购兼并更频繁： 趋势表明，越来越多的新药批准由小型临床阶段开发商赞助，其中许多开发商由私募股权和风险投资提供资金。随着新兴生物制药公司的新药进入研发后期或上市后发展壮大，又会出现多种发展方式，一是与大公司技术合作并借助大公司的营销能力，如与辉瑞合作新冠疫苗的BioNTech、与罗氏合作的日本中外制药和日本盐野义，二是被其他公司收购，原有风险投资股东退出，三是争取上市募集资金后自主发展，发展并购到一定阶段甚至进入50强以后被购并，原股东成为合并公司的股东，如2023年被安进收购的新进入50强Horizon Therapeutics、被阿斯利康收购的亚力兄、被艾伯维兼并的艾尔建、被武田吞并的夏尔和被强生并购的爱可泰隆。 2023年度，美国FDA批准了53个原创新药（36个新分子实体和17个新生物制品，未包含疫苗），比2022年度的36个增加了17个，比2021年度的49个也增加了4个。现在看来，新冠疫情已是过去式，对2023年度药品的审批上市已完全没有影响。这53个原创新药中，28个是治疗罕见病的“孤儿药”，占比达53%；23个新药批准获得“优先审评”地位，占比达到43%；19%（10个）是“突破性治疗药物”认定，为某些疾病提供了新的治疗方法，也有3个被认定为“罕见儿科疾病用药”。从治疗领域看，FDA批准的新药仍然以肿瘤居多，为14个，其次中枢神经系统8个，自身免疫疾病6个。 表1  2024年全球制药50强排名 来源：《Pharmaceutical Executive》(The Pharm Exec 50)JUN 2024 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001