强生制药有限公司

本篇是第7次讨论生物制品分段生产。依靠分段生产续命，能否换来商业成功？【案例讨论】首家ADC分段生产获批试点【案例讨论】生物制品分段生产试点，首个产品通过检查亦喜亦忧！再议分段生产上海试点生物制品分段生产！花落谁家？进口药境外生产转境内，利好CDMO几何？近日，强生制药有限公司的尼卡利单抗注射液（nipocalimab）跨境分段生产试点获国家药监局批复同意。该药物在2025年4月的上市申请获CDE受理，拟用于治疗12岁及以上青少年和成人患者罕见病“全身型重症肌无力”。此前也被CDE纳入优先审评审批程序。此次上市申请的意义，除了用于罕见病治疗之外，还有就是在生物制品分段生产监管上的重大突破。因为，尼卡利单抗注射液的原液在国内生产，制剂和包装在境外生产，是北京市首个获批的生物制品分段生产试点，同时也是全国首个获批开展原液境内分段生产试点的进口生物制品。也就是说这属于跨境分段生产首例，而在此前是不被允许的。其实，早在国家药监局在2024年初发文鼓励在境外生产的原研药品转移到境内生产的时候就提到过，在当前的注册法规框架内，基本上也就仅限于化药会转移到境内生产。从过去一年多的实际情况来看，也的确如此。据统计共有13个原研药品转移到境内生产，纳入优先审评程序，全部都是化药，无一例生物药。潮流来了！进口原研转地产之所以出现这样的情况，根本原因之一就在于生物药不允许分段生产，更何况是跨境了。但是按境外惯例，生物药分段生产是常态，也是在供应链体系中的充分合理利用。如果将境外分段生产的全部生产工艺及相应检验放行都转移到境内同一个工厂，这样的工作量是巨大的，期间可能存在的法规风险同样也是不能低估的，更不要说所需要的时间和资金投入，更为关键的是市场供应的影响。如果生物药跨境分段生产的壁垒不打破的话，不仅阻碍原研药品将境外生产转移到境内，也会影响国内生物药CDMO的出海。出于自身全球供应链的统筹安排，境外惯例经常将原液和制剂生产是分开的。如果为了符合中国法规要求，境外药品持证人必须选择将全部生产工作都放在境外，或者都放在境内。面对这样的选择题，通常为了全球市场而更加倾向于都放在境外生产。显然，为了吸引境外原研药品将生产转移到境内，同时也是为了国内CDMO业务更好地融入生物药全球生产供应体系，我国的药品监管部门就必须要克服各种挑战，打通法规路径，助力我国生物医药行业发展。可喜的是跨境分段生产有了第一个案例。同北海康成的案例一样，此次强生制药的案例也是罕见病用药，不仅是因为有明显的公益性，同时一个很小的适用人群，也就意味着风险也就控制在最小范围内。既然是跨境分段生产，自然是要搞清楚所涉及的各个角色，尤其是工厂。从前面提到的CDE受理信息可以得到以下3个角色：境外药品上市许可持有人，即境外持有人：Janssen-Cilag International NV也就是此前的比利时杨森制药；境内责任人：Johnson & Johnson Pharmaceutical Ltd.，也就是报道中提到的强生制药有限公司；制剂工厂：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG，全球知名的药品灌装工厂；境外药品上市许可持有人，境内责任人，以及制剂和包装在境外生产的工厂都十分明确。报道中提到原液在境内生产，是在哪家工厂呢？并不容易查到。一开始能想到的途径是查询FDA的审评报告，由于这个药品是在4月底才获批，还不到一个月，还没有上传审评信息。目前只有批准信和说明书，说明书并未提到工厂，而批准信则是将全部工厂都遮挡了。这条路堵死了。其他国家都没有获批，自然也没法通过这个办法查询。这么看来目前是无法通过药物来得知工厂了，那就只能回到企业本身。强生制药本身在中国是没有生物药工厂的，也就意味着原液是委托其他工厂生产的，有可能是CDMO，也有可能是某家药企，但有两个必要条件，一是按法规要求，具有3年以上商业化生产经验，二是按强生制药对供应商的要求，肯定选择高度国际化的合作伙伴。基于这两点，其实能想到的企业也不多，包括药明生物和勃林格殷格翰，其实之前也提到过，有资格承接分段生产试点工作的生物药CDMO貌似也就是这两家了。印象中，在中国生产生物药的外资药企寥寥无几，也就是诺和诺德天津工厂和赛诺菲北京工厂，目前在国内也只是负责胰岛素制剂和包装，并不生产原液。赛诺菲在2024年末宣布投资10亿欧元在北京建设新工厂用于生产胰岛素原液，但这也是将来的事情。此外尼卡利单抗采用哺乳动物细胞培养，不同于胰岛素通常采用微生物发酵，故而排除外资药企在中国的工厂。当然，不排除包括恒瑞医药、齐鲁制药、信达生物等具有丰富生物药生产经验且国际化程度较高的本土药企。虽然范围是缩小了，但还是没有明确目标，继续挖掘。追溯强生制药研发尼卡利单抗的历史，很容易就发现这是强生买来的。2020年8月，强生宣布以65亿美元收购美国Momenta Pharmaceuticals。当时尼卡利单抗已经在3期临床试验，也就意味着选择在哪里生产已经由Momenta决定了。那么，接下来就重点挖掘Momenta的信息，特别是与中国之间的关系。恰巧检索到这么一条信息：2018年1月24日，药明生物宣布成立科学顾问委员会（SAB, Scientific Advisory Board），聘请五位享誉全球的世界级知名科学家和企业家成为药明生物的SAB成员，其中Ram Sasisekharan, PhD（拉姆•萨希斯卡兰博士）是麻省理工学院（MIT）生物工程与健康科学与技术系的Alfred H. Caspary教授。萨希斯卡兰实验室研发的技术推动了多个当地生物技术公司的诞生，包括Momenta公司。可见，药明生物与Momenta创始人关系密切。得到这一信息之后，想到药明生物早年间的客户主要是biotech，那就转向药明生物继续挖掘。果然，在其向港交所提交的上市申请中发现将Momenta列入重点客户，从2012年起就建立合作。事实上从2014年到2016年连续三年间，Momenta都是药明生物的第一大客户，三年合计收入3.453亿元人民币。2014年，那时候合作有4个项目，都处于IND前，贡献收入3920万元人民币，占比11.8%；2015年，合作5个项目，处于IND前后，贡献收入1.202亿元人民币，占比21.6%；2016年，则增加到6个项目，处于IND前后，贡献收入1.859亿元人民币，占比18.8%。从所提供服务在2014年到2015年之间的变化来看，IND就发生在2015年；查询尼卡利单抗（研发代号M281）共招募50例健康受试者的首次人体给药发生在2016年5月。从时间脉络上结合起来看也对得上，或许就是这个项目。故而推测尼卡利单抗的原液在药明生物生产，至于是在上海或者是无锡，估计是2012年起全面运行的MFG 1 (无锡) 概率更大。那么就又有一个疑问，报道中提到是北京药监局负责，为何原液工厂不是在北京？ 根据2024年11月国家药监局发布的2024年第137号《境外药品上市许可持有人指定境内责任人管理暂行规定》，有两个角色定义。一是境外持有人，是指取得国家药品监督管理局颁发的药品注册证书的境外药品上市许可持有人。境外持有人应当依法对其持有药品注册证书的药品上市后生产、经营、使用全过程的安全性、有效性和质量可控性负责。二是境内责任人，是指境外持有人指定的在中国境内履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任的境内企业法人。在本案例中，境内责任人是报道中提到的强生制药有限公司。由于强生制药有限公司的注册地在北京，所以按属地管理原则，就由北京药监局负责此次分段生产试点工作。至于原液生产所在地省局，即大概率是江苏局则协同北京局开展相关工作。这就类似于在北海康成的案例中，以上海局为主，江苏局为辅。总之，有了第一例跨境分段生产，如同打通了任督二脉一般，具有深远意义。今后，在安排生产场地时就有更多选择，有利于我国生物药CDMO充分参与全球供应链体系。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注2025年5月23日国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心联合浙江省药品监督管理局，举办“生物制品相关品种审评技术要求及受理审查指南宣贯”。本文是上下两半场的答疑环节关于创新生物制品受理及审评技术问答的总结，作者记录了现场长三角分中心老师与长三角企业代表之间的对话，以飨读者。总结的问题类型包括：创新生物制品受理、分段生产、药学审评、临床审评、非临床审评以及注册核查常见共性问题及热点问题。限于作者水平，如有不详的地方，请多多批评。问答环节，最高频问题是与【分段生产】相关，说到【分段生产】，不得不提近日报道的品种：强生制药有限公司的尼卡利单抗注射液。近日，强生制药有限公司的尼卡利单抗注射液（nipocalimab）跨境分段生产试点获国家药监局批复同意。该药物在2025年4月的上市申请获CDE受理，拟用于治疗12岁及以上青少年和成人患者罕见病“全身型重症肌无力”，这是全球同步上市的创新产品，也是全国首个治疗12岁及以上青少年和成人患者罕见病“全身型重症肌无力”的生物制品。该品种原液在国内生产，制剂和包装在境外生产。境外药品上市许可持有人，即境外持有人：Janssen-Cilag International NV，比利时杨森制药；境内责任人：Johnson & Johnson Pharmaceutical Ltd.，强生制药有限公司；制剂工厂：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG，制剂生产企业。该品种此前也被CDE纳入优先审评审批程序。（如下图所示）此次上市申请的意义，除了用于罕见病治疗之外，还有就是在生物制品分段生产监管上的重大突破。因为，尼卡利单抗注射液的原液在国内生产（推测为无锡药明），制剂和包装在境外生产（Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG），是北京市首个获批的生物制品分段生产试点，同时也是全国首个获批开展原液境内分段生产试点的进口生物制品。也就是说这属于跨境分段生产首例，而在此前是不被允许的。（但是按境外惯例，生物药分段生产是常态，也是在供应链体系中的充分合理利用。）有了第一例跨境分段生产，如同打通了任督二脉一般，具有深远意义。今后，在安排生产场地时就有更多选择，有利于我国生物药CDMO充分参与全球供应链体系。生物制品相关文章：花落谁家？国家药监局部署开展生物制品分段生产改革试点续集-花落谁家？国家药监局部署开展生物制品分段生产改革试点接下来，笔者就现场长三角分中心老师与长三角企业代表之间关于分段生产的精彩问答整理如下：问题1：关于生物制品分段生产的问题，分段生产是否可以原液？分段生产是否一定要通过省局的试点？融合蛋白类产品原液和制剂是否可以分段生产？老师回复：根据生物制品分段生产试点工作方案，满足试点要求的试点企业，在相应时间节点前向所在地省局提出试点申请，经所在地省级人民政府包括国家局同意后，才能开展相应试点工作。试点品种的范围原则上是创新型生物制品、临床急需生物制品、国家局规定的其他生物制品，包括多联多价疫苗、抗体类生物制品、抗体偶联类生物制品、胰高血糖样肽-1类生物制品以及胰岛素类生物制品等，相关要求可参考生物制品分段生产试点工作方案的政策要求。问题2：分段生产的受理审查有哪些要求？老师回复：主要关注生产许可证相应范围，相应要求在分段生产试点工作方案也有明确，申请人生产许可证上应载明原液和制剂的生产地址，原液和/或制剂受托生产企业生产许可证上应载明原液和/或制剂生产企业的相关信息，如有相关申请也欢迎申请人通过各种渠道与我们进行充分沟通，包括受理咨询、靠前服务、面对面咨询等，沟通清楚后再申报，提高申报效率。问题3：ADC分段生产监管的具体把握度，对于所分段数是否有要求？老师回复：建议关注国家局发布的分段生产相关文件以及抗体偶联药物分段生产试点注册申报要求。问题4：请教一下分段生产接收方的入厂标准一般是怎么设定的？入厂检测是否要求全部完成之后才能进入下一步生产？老师回复：标准制定首先要依据充分，申请人要综合考虑产品的特性，以及厂区之间的运输方式来确定运输的质量标准，通常应包含一些关键的质量属性。问题5：请教一个问题，像注射笔这种，与PFS组装时，算分段式生产吗？如最终剂型是注射笔类型，但注射笔的组装可能与PFS的DP的制剂在两个厂进行，这种算是分段生产吗？老师回复：关于注射笔的问题，我们还需要进一步考虑，其注册可能有一定风险，需评估是否属于分段生产，带回去再研究。 问题6：有一个关于分段生产的问题，前面提到境内企业在不同厂址之间，如果在生产许可证上面是可以的，那如果是境外企业呢？他们在国外，在同一集团下，同一质量体系下，同样的变更偏差，都是集团化管理的，但在分属于不同厂址的情况下，适用于分段生产吗？老师回复：您说的境外，是持有人吗？一般按照试点的方案，境外持有人需要在国内委托一个注册代理机构，行使职能的这样一个机构，相当于是个代理人，这个代理人来负责履行持有人的责任。目前来说，我们分段生产的受托企业可能还是需要在我们国家境内。目前应该是按试点方案的内容，看起来应该是属于国内的企业，还没有涉及到委托国外的企业。问题7：我们公司有两个生产地址，均属于同一质量体系。其中一个地址负责小分子Pilot生产，另一个地址负责抗体ADC原液和制剂生产。请问，这种情况下是否属于分段生产情形？是否需要加入试点才能这么做？老师回复：可能需要查看贵公司的生产许可证，如果两个生产地址均在同一生产许可证上，则不属于分段生产。继续追问：在这种情形下，如出厂放行、入厂接收检测等，是否可以简化？例如，在某地址进行一次检测后，在另一地址入厂时是否不再进行该检测？老师回复：建议企业根据品种特性进行充分研究，同时考虑两个场地的距离。基本原则是，企业需进行全面评估。若经研究，运输确实不会对产品造成风险，且检验人员在同一质量体系下，操作及各项要求均一致，则可采取简化措施。但仍需制定异常情况下的预警或调查处理流程。问题8：一个分段的问题。IND阶段和临床阶段ADC产品是否允许跨省的DP（制剂）生产？老师回复：目前在IND阶段，没有强制要求原液和制剂一定要在同一生产企业进行生产，分段生产是可以的。但还是要提醒您注意管控风险，以及今后在报NDA时能否获得相应的试点，建议您前期做好与审评机构的沟通，确认相应的技术要求，确保后续连贯性，以顺利进入NDA阶段。提醒您刚才提到的是跨省生产，除了药审中心角度的资料要求外，不同省的属地监管可能也会有一些差别。您还是要与涉及的省局积极沟通，包括后续生产凭证的增项问题，以免因材料不全在受理时受到限制。以下是笔者就现场长三角分中心老师与长三角企业代表之间关于生物制品其他精彩问答整理问题9：关于生物制品临床试验期间变更的情况，包括场地、规格变更如何评估及申报？老师回复：关于这类临床期间的变更，在受理阶段主要关注，申请人需要进行评估，如果可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。相应法规依据为注册管理办法第二十九条。除受理方面要求外，申请人也应关注技术层面，包括相应的法规技术指导原则，建议申请人依据相应的法规技术指导原则，与后续部门开展沟通，做好风险评估。问题10：若在药品上市许可申请审评期间，企业发生名称变更，但不涉及技术审评内容，除了及时告知CDE并提交证明性资料，还有其他需要注意的流程吗？老师回复：参考药品审评期间变更工作程序，其中明确提及申请人名称变更（不包括主体变更）的、注册地址变更和注册代理机构变更不涉及技术审评内容的，申请人应在申请的专业审评状态书面告知药审中心并提交相关证明性材料，如变更前后的营业执照等，并加盖申请人或注册代理机构公章。变更前后还会有一个变更证明性文件，也可以提供。变更代理机构的还应该提交境外申请人解除原委托代理关系的文书和新的委托书并提交公证认证书及其中文译文。问题11：异常毒性检测的药典要求变化，企业该如何处理？老师回复：2025版的药典已经发布，现在还未实施，将在2025年10月1号开始实施。在品种正文中保留了异常毒性的检查项，对三部的凡例和有关总论进行了必要修订。品种正文中如果设有异常毒性项目的生产企业，可以结合风险评估结果与质量控制策略，不作为每批放行的必检项目，但仍需不定期检查。如果企业不把异常毒性检查作为每批放行的必检项目，首先要进行风险评估，比如一年来生产企业的制品质量情况、GMP的相关执行情况；同时要对制品的质量控制策略进行分析。这些分析应该是充分和完善的，要确保在减少异常毒性检查时，仍能保证产品的安全。如果发生药学重大变更，参考凡例要求，在变更时必须检验足够批次，以确定变更后制品的安全性。如果该制品本身成分属性可能会干扰试验或者不适合进行异常毒性检查，建议与CDE沟通，经过批准后可以不做该项检查。问题12：生物制品中试放大批量应该遵循什么原则？老师回复：首先，批量放大是衔接小试阶段和商业化生产的关键阶段，应遵循质量源于设计理念，确保工艺的稳健性、可重复性和可放大性，同时满足监管要求。监管要求如GMP的要求、指导原则和ICH指南等，都是为后续工艺性能确认和商业化生产奠定基础。 问题13：双特异性ADC和双毒素ADC在质量控制时，除了正常的ADC检测项外，是否需要考虑其他质量控制项目？老师回复：这里简单做个解释，双特异性ADC一般指的是一个毒素分子和双抗。这个双抗可能针对一个靶标的两个抗原，或者针对两个靶标的这种抗体。双毒素ADC是一个单抗上面偶联两个不同的毒素分子。针对这两种要求其实是不同的。首先，针对双特异性ADC，要关注基于双靶标的生物学结合活性是否存在协同作用，有无拮抗作用，这些都需要关注。同时，要关注双特异性ADC可能产生的独特杂质。针对双毒素ADC，要明确两个毒素分子与抗体的连接方式和位点，是偶联在一个位点，还是偶在不同位点，通过不同方式进行偶联，都需要明确。同时，要对两种毒素的DAR值和分布进行定量，验证批次间毒素分布的重复性也要考虑，因为可能只生产了一个批次，但生产多个批次后，毒素分布可能不同，所以要关注重复性。另外，要关注双毒素相关的杂质，比如未预期偶联杂质、反应副产物、降解产物等。还有一个共同关注点，即双特异性ADC和双毒素ADC在生产过程中可能引入的工艺相关杂质。问题14：ADC产品上市后变更支持研究尺度。例如小分子工艺版本变更，在大分子层面是否还需要做到制剂相关研究？老师回复：首先，这个问题不够明确，小分子工艺的具体变更并没有说明。这里建议申请人要明确小分子工艺版本的具体变更情况，以及可能对于后续制剂生产的影响，要整理充分、详细的研究资料。所以建议大家在提交整理相关资料后，再进行面对面的沟通交流。问题15：ADC的裸抗是否可以混批进行园区内的生产？ADC的原液是否可以混批进行制剂生产？ 老师回复：CDE发布的ADC的药学研究与评价技术指导原则，其中明确，由于ADC产品的异质性高，工艺复杂，生产过程中尽量避免混批操作。但申请人可以结合产品的特点、工艺的特点开展充分的研究和风险评估，基于风险的研发理念和具体品种具体分析的原则，提供充足的研究数据。建议研究者就具体问题提交沟通交流申请。问题16：连接子有效载荷是作为DS还是关键物料管理？老师回复：连接子有效载荷是作为工艺中间品进行管理的。问题17：ADC产品在2期临床以及之前的样品，一直是通过委托第三方生产，如果3期临床样品变更场地，变更为自行生产，不再委托第三方生产，是否需要进行临床期间场地变更补充申请，审评时限多久？ 老师回复：因场地变更属于重大变更，建议申请人提交临床试验期间补充申请，审批时限为60个工作日。问题18：小分子裸抗中间体质量控制是否与小分子API或抗体DS标准保持一致？老师回复：参考ADC药学研究与评价技术指导原则，目前未明确要求小分子裸抗中间体与小分子API或抗体DS标准保持一致，因此请申请人基于研究结果制定合理中间体质量标准。问题19：生物制品同时存在两个生产场地，工艺略有不同是否可行？老师回复：我理解其意思是处于NDA阶段，因对于IND阶段目前没有明确要求。若处于NDA阶段，请于上市申报前明确唯一生产场地及工艺，后续可通过上市后补充申请新增生产场地及工艺，工艺版本略有不同是可接受的。问题20：PPQ的产品是否可以作为商业化产品。老师回复：我们建议一般情况下PPQ批次不建议进行商业化销售。问题21：合成类多肽和发酵类多肽共线风险评估？老师回复：参考药品共线生产质量风险管理指南，不建议生物制品与化学药品共线生产。问题22：临床期间场地变更的一般要求？老师回复：我们建议参考临床试验期间生物制品药学变更的指导原则相关要求，首先提供生产场地变更的具体详情。一般若伴随生产设备、关键物料、生产工艺、质量标准、分析方法等方面的关联变更，需评估对产品质量和受试者安全的影响，进行全面可比性研究，包括工艺性能对比、放行检验、扩展质量研究、稳定性研究等，必要时开展临床或非临床桥接研究。问题23：创新生物药IND申报批次的要求以及临床期间变更补充申请批次的要求？老师回复：在IND申报期间，建议提供代表性工艺生产的毒理批和临床批的数据，申报批次情况需结合产品具体情况，包括生产工艺、平台生产经验及质量批间一致性等多方面判断。同时，请申请人基于产品特点结合风险开展相应研究。对于临床期间变更的补充申请，需基于风险评估及可比性研究情况综合判断批次数量。问题24：有一个单抗注射液已获批临床，现想新增适应症，申报IND，但原注册批样品已过效期，是否需重新生产一批临床样品用于新的适应症IND申报？老师回复：首先确认药学是否有变更，若药学资料没有变更，就先申报新增适应症的IND，然后等到自己要做临床试验的时候，因为要保证样品的稳定性能够支持临床试验的开展，到时候综合判断稳定性研究以及效期的问题。 问题25：已上市生物制品场地变更，若证明变更前后药学质量可比，是否还需进行非临床或临床对比研究？审评关注要点是什么？老师回复：我们建议参考已上市生物制品药学变更研究技术指导原则相关要求，明确生产场地变更具体详情。若涉及生产设备、关键物料、生产工艺、质量标准、分析方法等众多变更，需全面评估对受试者安全的影响，进行可比性研究，必要时开展非临床和临床研究。问题26：研究阶段是否需要完善质量体系，对相关偏差变更等质量事件，如商业化生产阶段一样进行深入调查？老师回复：我们建议，虽处于研究阶段，但出现偏差变更时仍需调查原因，以了解产品质量情况。问题27：产品递交上市申请后，如需更换一级参比品，应如何与监管沟通？老师回复：我们建议，一般建议在递交上市后，再提交上市后的补充申请。问题28：ADC药物联合治疗在临床研发中与其他药物相比的特殊关注点有哪些？老师回复：这可以结合前期药审中心发布的ADC药物抗肿瘤药物研发技术指导原则进行充分考虑，主要包含三个方面：一是前期机制方面的基础研究如何支持临床实验，如临床联合用药的研发立题。比如说作用机制方面；另外因ADC药物包含抗体部分和细胞毒构成部分，在联合方案选择方面，如果有相同靶点的抗体部分，或细胞毒性药物有相同作用机制，除考虑安全性、有效性优势外，还需考虑风险叠加问题；三是联合方案给药优势方面，随着抗肿瘤药物研发，应强调化疗方案长期应用情况，尽量减少细胞毒药物使用，从提高安全性和耐受性方面考虑。因此，在联合用药方案选择的优势方面，需考虑联合用药的时机、整体用药设计，如前期用药后得到缓解，缓解后需考虑是否考虑去化疗或单药维持序贯治疗，也是前期考虑的特点。第三个优势在于不同人群的定位，包括联合用药模式，如生物标志物的应用，在目标精准定位的人群当中，更精准的人群定位方面，我们有哪些合理的优势和立题依据，这是主要关注的几个方面。当然，随着后续技术开发的进步，可能还需要探索更多更新的有优势的临床实验联合用药方案，欢迎大家后续再来沟通交流，或面对面探讨临床专业问题。 问题29：双抗ADC在IND阶段是否一定需要细胞活性检测作为放行检测？如果需要，是否只需一个细胞，还是要针对两个靶点都进行细胞活的放行检测方法（是不是需要两个细胞，还是说只要用一个细胞就能证明这个ADC有杀伤活性，且保持稳定活性即可）？老师回复：您的双抗ADC是两个靶标，且都在肿瘤细胞上对吗？（申请人确认，是的）。基于上述背景信息，建议如下：在IND阶段，因为处于相对初步的阶段，如果能尽可能提交这些数据，对于ELISA检测结果是一个更好的说明。因为产品本身比较新颖，所以我们建议能做的话肯定要做一下。若没有相关数据，那这并非关键控制指标，但在关键临床试验期间需提供相关验证数据。关于两种细胞，若靶标在不同癌症细胞上，需在不同癌症细胞上验证。如果一个癌症细胞两种靶标，需考虑如何证明同时作用于两个靶标，此部分需在后续研究中补充。继续追问：我们简单理解ADC活性只要能作为一个质控，是否一个细胞就足够？还是需明确这个靶点杀伤活性，另一个靶点活性在稳定性研究过程中的活性趋势如何？老师回复：若为IND阶段，综合趋势即可；若为关键临床批，需证明两个靶标分开作用，以及是否会形成协同或拮抗作用，这些均需关注。问题30：想请问对于ADC产品的裸抗、原液和制剂的影响因素在IND阶段的考察因素如何考量？是否需要像上市阶段考察所有因素，还是可以只考察高温或光照等因素？老师回复：稳定性研究这一块目前指导原则对此没有明确标准。但根据既往审评经验，一般会考察冻融、高温、光照等因素。继续追问：关于冻融，裸抗、原液、制剂都做，光照是否只有制剂做就可以？老师回复：这需根据自身产品把控，没有明确必须做什么或不做什么。影响因素分析和稳定性分析的本质是充分了解品种情况。若说光照能不能不做原液，那从审评角度考虑光照可能存在问题。常规审评思路和逻辑就是这样的。需研究透产品性质，哪怕有问题，也要在后续处理。若说不做，反而会让审评对稳定性和安全性产生更大的怀疑。需基于产品本身特性进行充分了解，建议多做研究，摸透产品特性后再采取措施，避免处于混沌阶段。问题31：我们有一个ADC产品要做上市后变更，小分子毒素有一个关键起始物料购买自供应商，其合成路线发生变化。我们目前根据已上市化药的指导原则，评估为中等变更，并进行了小分子层面的三批工艺验证研究，结果显示小分子质量可比。请问是否还需要进行大分子层面三批原液的工艺验证研究？老师回复：前面提到的类似问题中，临床期间IND变更，若小分子变更，需关注变更后是否对后续工艺、制剂、原液及制剂质量产生影响。若小分子变更后，原液和制剂质量无大变化，可考虑不做。此外，需要考虑一般若工艺变化，杂质是否也会变化？（申请人回复：我们的工艺中，小分子未变化，只是关键起始物料的合成路线发生变化。）提醒申请人确认合成路线是否涉及新杂质出现？需关注后续ADC原液中的这些杂质是否得到控制，这是关注点。问题32：裸抗的药学研究资料时提到，共性问题是自制的原材料需提供全面药学研究资料。我想确认，什么类型的原材料需提供全套药学研究资料？ 老师回复：在偶联酶这一块，需要提供审评资料，包括上游构建的序列，都需要提供。此外，在生产抗体的产品里，比如透明质酸酶，也需要提供全套药学研究资料。自制原材料，一般是与生物相关的，如酶，一般需要提供药学研究资料。继续追问：我们这边也有一个项目，产品里用到了一个酶，该酶的作用是将宿主表达出的带标签蛋白的标签切下来，在后续工艺中会对该酶进行清除。类似这样的酶，是否需要提供相关资料？老师回复：这就是自制酶的情况。比如有的申请人使用的Ulp1酶，与您提到的酶作用非常类似，可能也是用于切除标签。另外，偶联时可能会用到的酶，这里其实是指偶联方法，因为偶联方法也有酶法偶联，比如使用了一个偶联酶，它是大肠杆菌表达的，这只是一个简略的信息。在IND期间，您需要提供初步的比较完整的资料，比如该酶的生产工艺、质量标准、初步的稳定性研究等。继续追问：酶的生产要求，比如对于GMP级别等，是否在研究阶段也要符合GMP要求去生产一批。比如PD阶段生产一个批次，或者再生产一批GMP批次？老师回复：一般情况下，在IND期间基本上没有那么严格的要求。您尽可能提供比较完整的资料，尽最大可能提供完整资料，一般也可以作为审评的判断依据。（注意：前提是IND阶段） 问题33：我们有一些这样的品种在申报，比Car-T的Case 9剪切酶等，在IND申报过程中我们与CDE的老师交流过，他们提出我们的批次和生产环境等方面的问题。比如我们只交了一批Case 9的批次，就被提出了一些挑战。后来，我们想按照GMP-like的方式去做这个Case 9酶，但也受到了挑战。这块的监管力度到底是一个什么样的标准？ 老师回复：不同的酶风险程度不一样。就像您提到的Case 9酶和前面提到的Ulp1酶，它们分别属于细胞产品和重组产品，这两种产品用到的酶不能放到一个层面去对比。因为相对来说，细胞产品的风险比抗体类产品要高一些。Case 9酶在IND申报期间的要求，我这边就不做具体评价了。前面提到的是抗体类生产当中常规用到的比较常见的酶，比如大肠杆菌表达的酶。具体的品种，尤其是细胞类产品的，您确实需要具体去跟CDE的老师沟通。问题34：关于ADC过量灌装的问题。产品是一个中美双报项目，目前处于临床1期。根据FDA的法规要求，注射剂的总含量下限应确保每瓶产品的可转移剂量不低于标示量。同时，CDE在2024年也发布了仿制药过量灌装的指导原则，其中规定注射用无菌粉末应确保每瓶产品的实际给药剂量均不低于标示量。按照我们目前的工艺，不能满足FDA的要求。我们目前想到两种方案，第一种方案是根据每批原液的实测蛋白含量去调整我们的灌装量，但是这个做法的话对蛋白含量检测有很高精确度要求，且每批更改灌装参数不利于工艺稳定。第二个方案是提高灌装量，但这样做会导致蛋白量提高约10%。在国内申报创新药生物制品时，是否必须满足每瓶产品可转移剂量不低于标示量的要求？如果满足这一要求，我们应如何选择制剂灌装方案？ 老师回复：ADC产品首先肯定要满足不低于标示量的要求，这与FDA要求一致。关于您提到的过量灌装两种方式，法规层面并未规定申请人必须采用哪种灌装方式，一般需基于产品研发数据选择合适的方式，并要有合理依据，说明为何多灌这些量以保证标示量。遵循这样一个原则即可。问题35：我们公司主要做ADC，抗体做完后与小分子偶联。我们计划对抗体做全套质量研究、放行检测，也计划对ADC做全套质量研究、放行检测。做抗体时进行阴离子纯化，是否可以与ADC一起纯化？把抗体的重要指标比如纯化等合并到ADC的全面质量研究中，这样是否可行？ADC交申报资料时，2.3.S部分抗体、ADC原液和小分子会各交一套资料。对于抗体和ADC这两套资料，二者都会做大量研究。我想问，现阶段抗体有好几个纯化步骤，我们想在ADC偶联后再把很多纯化步骤合在一起，这样抗体可能有些质量研究没有纯化完全，在后面ADC合并纯化。是否可以仅做ADC那一步的研究？老师回复：裸抗和ADC通常均需要全面研究，需特别关注ADC分子，尤其是裸抗偶联小分子后的质量研究，偶联前后，质量研究项目是否有变化？我们希望了解这部分信息，研究者也应关注此点。有时，偶联后翻译后修饰或巯基含量等会有较大变化。继续追问：若ADC研究完善，也关注如生物活性检测等，在ADC中全面考虑各种修饰、糖基化，评估每批ADC偶联药物的可重复性。临床申报初期，工艺不变，确保质量稳定。这种情况也不可行吗？老师回复：一般建议裸抗和ADC需分别进行全面研究。作为品种的第一责任人，需深入了解品种特点。不能仅关注最后一步，而忽视其他研究。需全面研究每一步骤，确保杂质控制，不能仅依赖最终产品纯化去除杂质。尤其ADC产品和生物制品等新品种，因监管和业界了解不够深入，尤其是创新药，需深入研究每个步骤，对上市后产品周期、企业负责，对人民健康负责。问题36：生物制品的毒理批是否可以用原液代替成品作为受试物？老师回复：在IND阶段，对于受试物的要求基本原则是，关键非临床研究用的受试物要能够充分代表临床试验的样品。问题37：关于抗体偶联药物与其他药物联合治疗开发，非临床的要求有什么特殊之处？老师回复：对于抗肿瘤适应症，主要还是参考S9的指导原则，对联合用药的合理性和毒性风险进行评估或研究。问题38：生物制品注册核查现场检查时是否需要连续生产三批？如果同步进行GMP符合性检查，是否也需要连续生产三批？老师回复：对于这个问题，通常情况下，注册核查合并GMP符合性检查一般都是需要动态的。但可能不需要连续三批，通常原液或制剂一到两批即可，主要原则是：要涵盖动态检查时动态的生产工艺，关键工艺步骤即可。问题39：如果企业收到核查中心现场核查通知后，如何与省局对接GMP核心检查情况？老师回复：通常情况下是药审中心发核查通知，企业在收到药审中心发的核查通知后，要去核查中心网站上提交确认表，提交完确认表后，企业即具备启动核查的条件，之后可以跟省局申请GMP核心二合一。此时企业等待，等待核查中心或分中心以及省局的经办老师联系企业，企业需主动告知品种需同步进行二合一检查，主要流程如此。问题40：如何将CCS与质量管理体系相结合，在偏差变更及OOS流程中如何设计CCS内容？老师回复：我个人理解CCS是一个总体文件。首先，企业要根据ICHQ9的质量风险管理原则，通过具体风险评估制定相应的CCS控制措施，在生产检验各环节体现CCS要求，而非将CCS要求分散到各管理环节，这样可能更便于企业对CCS的管理。问题41：研究阶段是否需要完善的质量体系？对于相关偏差变更等质量事件，是否需与商业化生产阶段一样进行深入调查？老师回复：对于这个问题，主要看研究阶段具体进行到哪一步，调查的正式程度要与风险相适应。如果我现在虽处于研究阶段，但已无限接近商业化生产，一旦发生偏差变更，需参照GMP要求进行深入调查。若偏差变更发生在研究早期，可能调查形式就不需要按照GMP那么正式。问题42：在做活性时检定用一个动物细胞自己去建库，在细胞房进行。查看了中国药典2025版本，它对动物细胞有质量要求，但对环境并未提出特别要求，如合适的环境等。我想问，对于细胞房的环境，是否有什么要求？例如，是否在CMC以上需要维持压差等。老师回复：我认为这个问题可以与QC实验室建造一并回答。有些QC实验室按厂房设计，我认为不合适。因为生产环境与检验环境不同，生产用细胞每一步都要进行GMP管理，而检定用细胞并非生产产品，只是检验产品是否符合要求。因此，微生物实验室还是细胞实验室不应与生产厂房挂钩。一般来说，应采用D级+A级的环境。洁净实验室仍需控制，不能在普通环境，但不需要像厂房那样有洁净走廊。关键操作间在十万级背景（D级）下进行，在此环境下，再配备超净工作台或生物安全柜，以及更衣缓冲区域或传递窗对于物流的缓冲，完成这些即可，千万不要与生产混淆。继续追问：我们可能考虑得更简单一些，对于细胞房来说，可能没有D级环境，只是一个缓冲风淋，里面有一个生物安全柜，不知道是否符合要求。当然，如果是D级环境的话，可能完全可以了，但我们可能没有D级，没有控制压差和洁净级别。老师回复：我认为其管理级别不能低于微生物限度的级别。虽然之前药典可能没有明确的管理要求，但做微生物限度都需要D级环境，甚至更低。我们不与无菌比较，但我认为不能低于微生物限度的级别，因为细胞更容易被污染。问题43：中国药典2025版将于10月1号实施，我们的品种已完成PPQ，目前处于待申报阶段，我们申报材料中的检验方法，通项检验方法应采用2025版。我们注册批的生产是几年前的，那这个产品的检验报告单需要重新开具吗？老师回复：首先需要进行药典比对。建议先梳理自己品种的项目和方法，也许大部分项目没有太大变化，就不需要变更。问题44：咨询一个有关注册检验的问题，在检验所收到注册检验通知单之后，是否存在这种情况？就是我们评估企业，包括药检所评估可能之前，比如说补充申请的情况，在评估过程中，我们认为首次检验时已检验完毕，无需再检。但提交补充申请时，提出了质量标准变更，因此CDE的受理老师需按照程序出具检验受理单。我想咨询的是，检验机构拿到受理单后，是否会评估首次药检结论，从而免去除送样检验过程。老师回复：首先，注册检验只能在中检院进行，不在属地药检院。此外，变更情况大部分需全检。文章信息源于公众号Susan法研社，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 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关注并星标CPHI制药在线近年来，随着药品审评和审批改革不断推进，我国生物医药产业蓬勃发展。2019年新修订《药品管理法》全面实施药品上市许可持有人（MAH）制度，MAH可以自行生产药品，也可以委托生产。MAH制度下，企业研发能力进一步激发，市场资源进一步盘活。在这一背景下，近日，全国首个创新生物制品跨境分段生产试点项目获批，这对推动我国生物医药产业融入全球产业链中具有重要意义。       PART01MAH制度创新试点的背景与意义MAH制度的实施[1-2]，使药品上市与生产许可解绑，委托生产政策放宽，为生物医药行业带来了新机遇。但生物制品本身具有复杂、多样、易变的特点，产品质量容易受到多种因素影响，不能仅通过终端检验来保证质量安全，确保分段生产全链条质量安全的监管任务十分艰巨。可以说，MAH制度的创新试点打破了延续数十年的生产许可与上市许可“双证合一”模式，推动形成“研发-生产-销售”专业化分工的产业新生态。该创新制度允许科研机构作为独立主体持有批文，使研发端的创新活力得到充分释放，科研人员能够更专注于药品的研发工作，而不必被生产环节所束缚。同时，MAH制度也优化了生产端的资源配置，一些具有生产优势的企业可以承接更多的委托生产项目，提高生产设施的利用率，降低生产成本。PART02MAH制度创新试点的案例2.1 科伦药业以科伦药业为例，依据其2023年年度报告，通过MAH制度承接了23个创新药项目的产业化落地，大输液产品线委托生产占比从2018年的12%提升至2023年的37%，凸显MAH在资源配置中的杠杆效应。2.2 和黄医药和黄医药的呋喹替尼是上海第一批创新药药品上市许可持有人（MAH）制度的试点项目。2016年7月，呋喹替尼进入上海MAH首批试点名单。2018年9月4日，呋喹替尼的上市申请获批，上海合全药业股份有限公司、和记黄埔医药（苏州）有限公司分别是原料药和制剂的受托生产企业。2.3 华领医药华领医药的国家1类新药华堂宁（多格列艾汀片）在MAH制度试点的推行下，加速了上市速度。正在进行糖尿病新药Ⅱ期临床试验的华领医药，作为首批试点企业之一，实现了从Ⅱ期到Ⅲ期临床试验的“无缝对接”。Ⅲ期临床试验的用药不必由华领医药自建厂房生产，而是作为药品上市许可持有人，把药品生产委托给了上海合全药业股份有限公司、上海迪赛诺生物医药有限公司。         PART03创新生物制品跨境分段生产试点项目获批情况随着MAH制度的深化落实与全球产业链重构，国内产业界正积极构建具有国际竞争力的新生产方式[3]。近日，强生制药有限公司的“尼卡利单抗注射液”跨境分段生产试点获国家药监局批复同意，这是全球同步上市的创新产品，也是全国首个治疗12岁及以上青少年和成人患者罕见病“全身型重症肌无力”的生物制品。该品种原液在国内生产，制剂和包装在境外生产，是北京市首个获批的生物制品分段生产试点，同时也是全国首个获批开展原液境内分段生产试点的进口生物制品。首个创新生物制品跨境分段生产试点项目的获批，标志着我国生物制品分段生产试点工作取得重要进展，为生物医药产业的发展注入了新的活力。另外，对于患者而言，尼卡利单抗注射液是治疗罕见病“全身型重症肌无力”的创新产品，其跨境分段生产试点的获批，将加快该产品的上市进程，有望为患者提供更多的治疗选择，从而提高患者的生活质量。除此之外，关于药品跨境分段生产也有其他的案例，例如：3.1 诺和诺德胰岛素1)基本情况：诺和诺德的天津工厂是较早进行跨国分段生产的案例之一。2)分段生产情况：将进口胰岛素原料药到天津灌装成制剂，这是最早期的跨国分段生产。3.2 默沙东Keytruda1)基本情况：默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）也是跨国分段生产的案例之一。2)分段生产情况：原液在美国马里兰州生产，制剂在爱尔兰科克郡生产，这种跨境分段生产模式使得默沙东能够充分利用不同地区的资源和优势，提高生产效率和产品质量，同时也降低了生产成本。PART04跨境分段生产的内涵与意义4.1 跨境分段生产的定义与形式生物制品跨境分段生产是指生物制品的生产过程跨越国界，在不同国家或地区的不同场地进行。通常包括原液境外、制剂境内和原液境内、制剂境外两种形式。例如，一些跨国药企为了满足全球市场的需求，会将生物制品的原液生产放在研发实力较强的欧美国家，而将制剂生产放在成本较低的亚洲国家。4.2 跨境分段生产的优势1)优化资源配置：不同国家和地区在生物制品生产方面具有不同的优势。一些国家在生物制品的研发和原液生产方面技术先进，而另一些国家在制剂生产方面具有成本优势和丰富的生产经验。通过跨境分段生产，企业可以充分利用这些优势，实现资源的优化配置。2)提高生产效率：跨境分段生产可以将生物制品的生产过程合理拆分为多个独立阶段，各阶段在不同场地并行进行，不仅可以缩短生产周期，而且可以提高生产效率。3)降低生产成本：企业可以根据各阶段的生产特点和需求，合理配置资源，降低生产成本。例如，将制剂生产放在劳动力成本较低的国家，可以有效降低生产成本。4)加快产品上市和临床的可及性：对于一些临床急需的生物制品，跨境分段生产可以加快产品的上市速度，使患者能够更快地获得治疗。4.3 跨境分段生产的挑战1)信息沟通的挑战：跨境区域存在时差、语言、文化等差异，这给企业之间的信息沟通带来了困难。在分段生产过程中，需要及时、准确地传递生产信息、质量信息等，以确保产品的质量和生产进度。2)工艺、质量一致性：不同生产阶段可能分布在多个地点，增加了生产质量一致性控制不足的风险。例如偏差、变更管理，在分段生产过程中，由于生产工艺的优化、设备更新等原因，可能会涉及到中间产品/制剂的生产场地变更等变更事项，变更管理难度较大。3)产品运输与交接的质量风险：涉及时间和空间上的分隔，在不同主体间的转运、交接面临产品质量稳定性的风险，以及责任不清的风险。在分段生产过程中，中间产品（如小分子、原液）需要在不同场地之间运输，运输过程中的温度、湿度、光照等因素可能会影响其稳定性。中间产品交接与验收标准制定问题也会引发新的风险，由于分段生产涉及多个主体，中间产品在不同场地之间的交接和验收标准制定困难，容易出现质量风险。4)责任划分不清：委托企业和受托企业之间的责任划分，受托的上游、下游企业之间的责任划分，都是可能产生潜在风险的问题，这当中境外分段生产尤为复杂。5)跨区域监管：存在跨区域监管机构责任不清、衔接不密切的风险，需要详细的政策指导，境外远程检查本身也存在障碍和挑战，同时境外检查资源和检查任务的匹配性，也有待监管机构进一步的提升。PART05总结MAH制度下，首个创新生物制品跨境分段生产试点项目获批，标志着我国药品监管制度改革迈出重要一步。由于MAH制度允许药品研发与生产分离，这也有助于激发企业的创新活力，优化其资源配置。然而，跨境分段生产也面临信息沟通、质量一致性、责任划分等挑战。未来，仍需重点加强监管合作，并完善政策指导，以促进生物医药产业高质量发展。参考资料：     [1] 周浩泽,姜莉,王军君,等.基于某市药品上市许可持有人制度下委托生产的质量监督风险及监管服务策略研究[J].中国食品药品监管,2025,(2):128-135.       [2] 吴慧圆,牟春兰.组态视角下基于MAH制度的CXO企业绩效提升路径[J].广东药科大学学报,2024,40(5):95-103.[3] 李锦连,杨伊凡,谢金平,等.MAH制度下药品跨境持有与生产管理现状及制度创新研究[J].中国医药工业杂志,2024,55(1):137-142.    作者简介：Sophia，主要从事生物医药行业发展研究、药物科普等方面工作。END【企业推荐】智药研习社直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~