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TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，点击图片查看重磅嘉宾，合作详询：王晨 180 1628 8769 （扫码立即报名获取TIS2024免费票） 编者注：本篇为VVIP投稿~ 2022年11月11日，Nature Review Drug Discovery的一篇新闻稿“Climbing cancer’s MYC mountain”对Omomyc I期临床结果的报道，让靶向c-Myc的药物研发重回大众的视野[1]。 图1：c-Myc/Max 异二聚体- E-box DNA的复合物结构[1] Myc蛋白（又称c-Myc）在70%的肿瘤中表达失调，靶向失调的Myc蛋白有广泛的治疗作用。Myc作为转录因子，是一种固有无序蛋白，单独的Myc蛋白没有稳定的构象和适合小分子结合的位点，也是难成药代表性靶点。Myc蛋白自身稳定性较差，只有结合Max后才具有稳定构象，形成Myc-Max复合物后（图1），与DNA上的E-box序列结合启动下游基因转录[2]。 直接靶向Myc蛋白有一定难度，因此，除了直接靶向Myc通路的Myc-Max相互作用和抑制Myc-Max复合物与DNA的相互作用外，间接调控Myc上下游通路也是治疗Myc相关疾病的重要方法。今天我们就来细说一下这些具有不同modality的Myc抑制剂的研究进展，扒一扒哪些公司在挂羊头卖狗肉，蹭Myc的热点。 目前已有三款药物进入临床研究（Omomyc/PC002/WBC100），多款药物处于临床前研发阶段，药物形式也多种多样，涉及小分子抑制剂、多肽、Protac、分子胶等。 Omomyc 作为本轮热点的“始作俑者”，不得不先说说Omomyc。Soucek教授将c-Myc leucine zipper域中四个极性带电残基（E/E/R/R）突变为中性氨基酸（T/I/Q/N）得到含有91个氨基酸的工程肽Omomyc（图2），Omomyc可以自身二聚，也可以结合内源性Myc，阻断Myc-Max复合物与DNA-Ebox的相互作用，同时Omomyc也能够结合Max蛋白，阻断Myc-Max的相互作用（图3），进而促进内源性Myc蛋白的降解，抑制Myc下游基因转录发挥治疗作用[2]。 图2：Omomyc的序列 OMO-103是基于Omomyc衍生化的细胞穿膜肽，2021年4月启动了一项针对晚期实体瘤的I期临床试验，用以评估其安全性、PK及有效性（NCT04808362）。入组的病人包括胰腺癌、肠癌和非小细胞肺癌等实体瘤病人，剂量从0.48 mg/kg爬坡到9.72 mg/kg，每周一次注射给药，RP2D=6.48mg/kg。截至到2022.10.10，给药9周后进行CT扫描的12名患者中，有8例病人中初步看到有效性（SD，stable disease），DLT是胰腺炎，其他不良反应多与静脉输液相关，安全性目前可接受。另外，临床前研究中发现，在小鼠肿瘤模型中瘤内药物浓度比血液中高四倍，人体PK显示给药50h后在血液里仍能检测到OMO-103，推测药物在人肿瘤中停留的时间可能更长[3]。 Omomyc/OMO-103在不同实体瘤中初步验证阻断Myc功能发挥治疗作用（虽然最好疗效是SD），安全性良好，应用肿瘤范围广，但是目前单药的治疗效果不够亮眼，未来在更大入组人数的表现、寻找合适的biomarker和亚组人群寻找、联用其他药物的结果值得期待。当然，小分子Myc抑制剂能否达到类似的安全性和有效性还有待进一步验证。 图3：Omomyc的可能作用机制[2] PC-002 图4：PC-002结构 临床进展最快的PC-002，又叫Sepantronium bromide（图4），是Cothera Bioscience（科赛睿生物/智康博药）开发用于治疗Myc基因异常淋巴瘤/神经母细胞瘤/神经内分泌前列腺癌的药物。目前正在进行针对高级别B细胞淋巴瘤的二期临床研究（NCT05263583）。Sepantronium bromide原先由Astellas Pharma开发，代号是YM-155，已经停止肿瘤临床开发。据科赛睿生物官网介绍，“PC-002是科赛睿生物公司的核心产品，是针对MYC基因变异肿瘤的first-in-class小分子药物。PC-002通过独特的作用机制（MOA）靶向MYC蛋白降解，选择性诱导MYC依赖的肿瘤细胞凋亡。PC-002以其独特的机理，选择性地杀伤具有MYC基因变异的肿瘤细胞，因而有望成为治疗多种癌症的重磅产品”[4]。 经过检索发现“Sepantronium Bromide是一种有效的survivin抑制剂，通过抑制Survivin启动子活性而发挥作用”。Survivin作为一种抗凋亡蛋白，通常在肿瘤细胞中过度表达，介导肿瘤细胞逃避细胞凋亡，是潜在肿瘤治疗靶点。而c-Myc可以调节Survivin的转录，促进肿瘤的存活[5]。PC-002暂无公开证据表明其能直接靶向Myc而发挥功能，仅从科赛睿生物披露的机制来说，PC-002间接促进Myc的降解，临床选择人群也是Myc基因异常的肿瘤。其官网公开PC-002适应症人群而隐藏了靶点信息，有蹭热点的嫌疑。另外，PC002的化合物专利已经到期（WO 2001060803），科赛睿生物申请了联用和生物标记物专利（CN115605227），保护了PC002联用细胞周期阻滞剂治疗Myc相关肿瘤的用途。其临床前管线中还有一款基于PC-002改造的全新分子PC-002p用于治疗MYC+的肿瘤，可能也是Survivin抑制剂，专利暂未披露。 WBC100 图5：WBC100结构 WBC100是浙大医学院和第二军医大学联合开发的雷公藤甲素的缬氨酸酯衍生物。雷公藤甲素的靶点较多，尚未完全研究清楚其抗肿瘤机制，能够抑制包括NF-κB、HSF1、MDM2等多种靶点，对多种肿瘤细胞具有较强的增殖抑制作用。 杭州卫本药业拥有WBC100的全球权利，已列入开发管线（wb001），目前处于I期临床研究阶段（CTR20211600）。2022年的一篇Adv. Sci.及专利WO2021208787报道WBC100是一种口服Myc分子胶，靶向c-Myc的NLS1-Basic-NLS2区域，通过E3泛素连接酶CHIP介导的26S蛋白酶体途径降解c-Myc蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡，对多种c-Myc过表达的血液瘤和包括PDAC、NSCLC、HCC及CRC在内的实体瘤细胞有增殖抑制作用。并在极低剂量（0.1mpk）抑制c-Myc过表达AML、胰腺癌和胃癌肿瘤生长[9]。 笔者并不质疑WBC100能够直接/间接/共价/非共价靶向c-Myc，但是从其结构来看，更相信Myc只是WBC100发挥抗肿瘤作用微不足道的靶点之一。WBC100结构中多个不稳定环氧丙烷结构的体内安全性也需慎重考虑。 GT-19077/GT-19715 苏州开拓药业管线中有两款靶向Myc的药物。其中，GT-19077是小分子Myc-Max蛋白-蛋白相互作用抑制剂，GT-19715是c-Myc/GSPT1双靶点降解剂，已经在IND阶段。 图6：开拓药业专利中代表性结构与来鲁华课题组筛选的Myc抑制剂[6]及结构相似性cIAP1配体[7] 推测GT-19077可能来源于专利（WO2021004391/ WO2022089556），为含有硼酸或硼酸酯类的小分子化合物（图6），其结构基础推测是北大来鲁华课题组虚拟筛选出来的PKUMDL-YC-1205[6]。PKUMDL-YC-1205是Fmoc/Trt保护的天冬酰胺，看起来很是奇怪的一个分子，开拓将其保护基和氨基酸部分进一步改造，获得硼酸或硼酸酯类化合物。但是仔细推敲这些小分子，又像是cIAP1的配体[7]。含有硼酸或硼酸酯的小分子抑制剂可能是通过共价靶向c-Myc上的特定氨基酸增强与c-Myc的结合而发挥作用。 图7：开拓药业专利中代表性结构及分子胶CC-885/CC-90009结构 GT-19715可能来源于开拓药业的降解剂专利（CN115504963/WO2022268066），分析其结构，似乎是在抑制剂基础上再加上Cereblon配体获得，但看起来更像是在GSPT1分子胶CC-90009/885的尾巴上加上Fmoc的类似基团（图7），不知是GT-19715降解谱筛选到了GSPT1，还是在分子胶的研发过程中加上了Myc抑制剂的结构。对于GT-19715是分子胶还是降解剂，开拓在不同的会议中定义不同，猜测GT-19715结构可能是CN115504963中化合物A153。 从抑制剂和降解剂结构上看，虽然是宣传靶向Myc蛋白，但是脱靶风险非常高，当然降解剂已经明确是c-Myc/GSPT1双靶点。从多次会议公布的临床前药效模型来看， GT19630 (DC50=1.5 nM / IC50= 0.33 nM in HL-60；GT19715是 GT19630的盐型) ip给药在HL-60异种移植模型中有效地降解GSPT1，同时完全降解c-Myc，并在低剂量0.3 mg/kg/bid时抑制肿瘤生长，未引起体重明显下降，显示出良好的治疗效果和安全性。 GSPT1降解剂CC-90009的临床适应症也是AML/MS，临床前CC-90009对包括HL-60细胞在内的多种AML细胞具有亚纳摩级别抑制活性[8]。所以，在AML模型中GT19715发挥抑瘤作用究竟是降解Myc还是GSPT1所导致，抑或降解两个蛋白的协同作用，值得进一步探讨，毕竟在细胞增殖抑制中协同作用并不明显。开拓官方在多次会议中也披露GT19715能够抑制前列腺癌LNCap和耐药模型22RV-1肿瘤生长，并且能够促进AR-V7降解。同时，GT19715能够抑制小细胞肺癌细胞增殖和肿瘤生长，并促进c-Myc和N-Myc的降解。同一款分子胶或降解剂，在低浓度下，能够在不同肿瘤中促进包括c-Myc/N-Myc/GSPT1/GSPT2/CK1 alpha /IKZF1/AR-V7等多个蛋白的降解，笔者对这样一款超越分子胶或降解剂降解范围的分子的安全性不禁担忧。 另外，不同于其他蛋白，Myc与Max蛋白间相互作用被阻断后，稳定性变差而降解，GT19715究竟是通过抑制Myc-Max蛋白-蛋白相互作用还是通过泛素-蛋白酶降解系统发挥作用，抑或是共同发挥作用，也是值得进一步验证。但是从公开数据来看，加入蛋白酶体抑制剂MLN9708能够抑制GT19715对Myc的降解，似乎泛素化降解发挥了一定作用。 ICX-101 ICX-101是Incurix开发的一种口服小分子Myc抑制剂，阻断c-Myc-Max异二聚体与DNA-E-box结合。官网披露EMSA/转录组实验验证了ICX-101对Myc具有选择性。 Incurix是韩国国立癌症中心下属子公司，主要研究肿瘤相关转录因子。韩国国立癌症中心专利（WO2012093741/WO2018021810/WO2018021849）显示其结构可能如图8所示，化合物51/56对包括膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、白血病、胰腺癌、结直肠癌等肿瘤细胞的增殖抑制在μM级别，在肺癌（NCI-H1299）、前列腺癌（DU145）模型中抑制肿瘤生长。目前正在进行GLP和生物标记物研究，计划于2022年底进行临床试验，当前检索官网，仍未见临床消息。 图8：WO2018021849专利中代表性分子 IDP-121/IDP-410 IDP Pharma 开发了两款肽类Myc抑制剂，其中IDP-121靶向c-Myc用于治疗c-Myc驱动肿瘤。IDP-410靶向N-Myc用于治疗脑胶，IDP-410能搜索到的数据较少。 IDP Pharma专利WO2019048679中披露了靶向c-Myc的拟肽S09、S14、IDP-P1708160和IDP-P1708161用于治疗多发性骨髓瘤（优选S09）。这些拟肽以c-Myc的一段基序为基础，通过“订书肽”形式维持野生肽的α-螺旋结构，增加其体内稳定性，阻断c-Myc与Max间形成复合物发挥抗增殖作用。专利数据显示这些拟肽在多种多发性骨髓瘤（MM）细胞系中具有μM水平的细胞毒作用，强于小分子抑制剂10058-F4，可作为单一药剂或与其他药物联合使用。体内外与标准疗法地塞米松和硼替佐米或环磷酰胺的药物的三联治疗中表现出协同抗肿瘤作用。 目前IDP-121处于IND申请阶段，相较于野生型序列，IDP-121提高了稳定性，但在多发性骨髓瘤模型中单药抑瘤效果较差，与地塞米松、硼替佐米或环磷酰胺的二联或三联疗法中显示出显著的增强效果，临床首选适应症可能会是联用标准疗法用于标准疗法治疗失败的多发性骨髓瘤。 图9：专利WO2019048679中代表性结构 c-Myc 蛋白表达抑制剂 由于 c-Myc 蛋白缺乏稳定的构象和适合的小分子结合口袋，理性设计直接结合Myc的抑制剂具有较高挑战性。因此，也有一些biotech另辟蹊径，从c-Myc的转录和翻译入手，如Arrakis Therapeutics有一款靶向c-Myc mRNA的小分子，通过抑制c-Myc蛋白的表达，从而阻断Myc的功能，目前该项目正处于lead发现阶段。 Anima Biotech同样有一款c-Myc mRNA调节剂，专利WO2022150316披露一系列含硫三环结构分子，能够在细胞水平抑制c-Myc蛋白的翻译，代表性化合物332对c-Myc 依赖性A549肿瘤生长具有显著较强的抑制作用（3 mg/kg twice weekly，ip），目前该项目也处于lead优化阶段。 图10：专利WO2022150316中分子332 c-Myc降解剂 针对Myc这一难成药靶点，直接靶向Myc很难获得高亲和力分子，因此基于弱结合的抑制剂开发降解剂似乎是一个思路。蛋白降解领域的两家先驱Arvinas和Nurix Therapeutics均有一款靶向Myc的药物在临床前研发阶段，目前暂无专利披露。开拓GT19715究竟是Protac还是PPI抑制剂，抑或是c-Myc的分子胶，也还是值得进一步验证。 笔者有个小疑问，c-Myc蛋白或mRNA半衰期低于半个小时，抑制剂干扰Myc-Max的相互作用后即可使Myc蛋白不稳定，促进降解，而在此基础上设计降解剂的有何更深层次的考虑？ 其他小分子 10074-G5和10058-F4是最早一批通过实验筛选发现的直接结合c-Myc蛋白的小分子，也是经分子水平、细胞水平和体内药效验证的c-Myc直接抑制剂。虽然存在荧光或典型的PAINS结构，这些化合物在分子水平通过FP、STD-NMR、2D-NMR、EMSA、CD等结合或竞争性实验验证能够直接结合在c-Myc上，并且明确10074-G5结合在c-Myc的aa363-481，10058-F4结合在aa404-412区域。通过直接结合在c-Myc蛋白上，进一步阻断Myc-Max的相互作用及Myc/Max复合物和DNA的相互作用。在细胞水平，这些分子能够抑制c-Myc依赖性的细胞增殖，下调c-Myc的转录活性，使细胞周期阻滞在G0/G1期等。由于筛选得到分子活性和理化性质不佳，研究者对10074-G5和10058-F4系列进行了多轮改造，3jc48-3的靶标活性和细胞活性略有提高，但是在体内药效并未体现出较优的抗肿瘤效果。但10074-G5和10058-F4结构简单，分子量较小，可作为苗头化合物进一步优化。 化合物MICMI-6/7也经过分子、细胞及体内药效的验证，但是体内抗肿瘤效果一般，从其结构来看，都具有较大的刚性平面，且质子化能力较强，假阳性概率较高，不太适合进一步优化。 KDJ-Pyr-9这类联芳环结构与10074-G5结合在相同c-Myc蛋白序列，通过阻断Myc/Max-DNA相互作用抑制下游基因转录及细胞增殖，但分子刚性太强，分子量过大，有待于进一步优化。 Mycro1系列分子是基于Myc/Max-DNA的FP方法筛选出的化合物，对Myc-Max蛋白-蛋白相互作用具有较强的抑制作用，但对其他转录因子如CEBP/CEBP等的选择性较差。 MYCi361/975是基于已知c-Myc抑制剂构建药效团虚拟筛选、并进一步优化获得的c-Myc抑制剂，结合位点与10074-G5类似，这类分子是目前验证的较为充分的Myc抑制剂，从靶点结合到细胞增殖抑制、周期阻滞、Myc蛋白降解、下游基因转录抑制，系统验证了分子功能。但是此类分子的溶解度极差，单药抗肿瘤活性不强，成药性较差，有待于进一步优化。 KSI-3716是通过EMSA筛选得到的干扰c-Myc-Max复合物与DNA相互作用的小分子，同样能够抑制c-Myc的转录活性、细胞增殖及诱导细胞周期阻滞。KSI-3716本身具有较强的心脏毒性，因此后续开发了WO2018021849专利结构类似的含硫类分子。 Insilico在JPM2023最新披露的管线中也有一款在研c-Myc抑制剂，用于治疗肝癌，目前还处于discovery阶段。 纵观这些早期研究中的小分子，整体上在靶标水平的结合能力不强，都在μM级别，细胞水平对多种c-Myc驱动肿瘤细胞增殖有抑制作用，但活性也不高，多数分子的溶解度、稳定性等理化性质不佳，这些分子多以iv或ip方式给药研究体内药效，在不同的肿瘤模型中，虽然展现出一定的抑瘤作用，但是效果一般，并未见到能消退肿瘤，多数分子的成药性较差。 总结 c-Myc在多种肿瘤中表达异常，应用前景广阔。目前c-Myc直接抑制剂和间接抑制剂的开发尚处于早期阶段，已经发现的小分子抑制剂的成药性差，不足以支撑临床研究，亟待发现成药性更优的抑制剂。无序蛋白的药物开发有很大困难，许多biotech/AI制药公司把c-Myc这类难成药靶点作为管线开发，利用自家的平台优势，挑战难成药靶点药物的开发，一定会推动c-Myc抑制剂的研究进展。 不过换个角度来看，虽然c-Myc在70%的肿瘤中表达失调，但是异常表达的c-Myc是肿瘤的直接驱动因素还是肿瘤发生发展的一个表现？开发c-Myc抑制剂能否在临床上对多种c-Myc失调的肿瘤有治疗效果？c-Myc抑制剂开发的高难度是否与其临床价值所匹配？相信随着越来越多的企业开始关注c-Myc抑制剂的开发，上述问题终将得到解答。 参考文献 [1] Mullard A. 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欢迎关注凯莱英药闻 近期，专注于小分子降解剂的公司Orum Therapeutics宣布与Vertex达成合作协议，开发至多3款抗体偶联蛋白降解剂（DAC）药物；根据协议条款，Vertex将支付1500万美元预付款，每个项目3.1亿美元里程碑金额，合作总金额高达9.45亿美元。 近年来，带有细胞毒性和有效载荷的ADC不断取得的临床和商业成功基础之上，为了改善其DMPK特性，探索将其与靶向蛋白降解剂偶联。靶向蛋白降解剂中PROTAC是由E3连接酶配体和目标蛋白配体组成，通过化学接头连接，然后以三元复合物的形式诱导两种蛋白质接近；分子胶没有接头，可以与两种蛋白质中的一种结合，而不能与另一种结合。下面，我们将进一步阐述抗体偶联降解剂相较于ADC有哪些区别与优劣势，以期窥见该领域在未来一段时间内的发展。 一 ADC和DAC的区别 ADC和DAC的结构组成相似，主要由单克隆抗体、附着位点、连接子和药物组成。只是ADC的载药通常使用单功能小分子，DAC使用PROTACs。 此外，ADC和DAC的最后一个组成成分是有效载荷。ADC通常会释放小分子毒素，而DAC是为PROTAC和分子胶设计的。同样的原理也适用于ADC和DAC：选择性运输毒素或PROTACs，同时最大限度地减少脱靶效应。 虽然ADC所采用的一些策略可用于制备具有生物活性的DAC，但DAC的构建有时必须克服一些其他挑战。与ADC有效载荷的广泛的细胞毒性不同，DAC的降解剂有效载荷通常表现出与特定癌症更有针对性的生物活性。因此，选择用于DAC的抗原不仅必须满足ADC内化和运输标准，它还应该在肿瘤、组织或其他对降解剂靶向的生物途径敏感的细胞上高度表达。由于降解剂有效载荷通常比ADC有效载荷相对较弱的毒性，因此可能需要更高的载量才能产生功能性抗体结合物，往往DAR值要大于4。 二 抗体偶联降解剂的分类 （一）DAC PROTAC 根据现有的资料，DAC相对于PROTAC分子具有几个潜在的优势：(1)可以在体内递送具有较差物化性质或DMPK特性的降解剂；(2)避免了复杂的配方，这些配方通常是使PROTAC在体内暴露中获得活性所必需的；(3)将感兴趣的PROTAC分子靶向特定的肿瘤或组织。 其次，由于DAC PROTAC通常比ADC的有效载荷更大或更具亲脂性。因此，需要考虑是否需要对PROTAC结构修饰，引入活性位点（但有可能改变PROTAC生理活性）；或利用PROTAC现有官能团（如羟基、酚羟基）并开发新的偶联技术。开发不可裂解基团也需要考虑同样的问题，而溶酶体降解后仍附着在PROTAC分子上的连接基团不得干扰其生物活性。 此外，DAC开发中其他需要解决的问题还包括：（1）PROTAC在溶酶体中的稳定性；（2）PROTAC溶酶体逃逸功能；（3）PROTAC旁观者效应。 （二）DAC 分子胶 就TPD而言，分子胶比PROTAC具有显着优势，因为其更加遵守常规小分子的设计原理：与PROTAC相比，分子胶小得多，更容易遵守Lipinski五倍率法则。此外，分子胶也可能比PROTACs具有更简单的构效关系(SAR)，更易于合成。 Orum将抗体降解剂偶联物定义为AnDC（Antibody neoDegrader Conjugate），AnDC平台建立在新型靶向蛋白降解剂 (TPD) 的基础上，结合抗体的精确肿瘤细胞递送机制，以产生用于治疗癌症的创新、FIC的细胞特异性 TPD。该公司开发了新的分子胶降解剂有效载荷，通过E3泛素连接酶途径特异性降解癌细胞内的胞内靶蛋白。NeoDegrader与抗体结合，旨在特异性递送至癌细胞并降解细胞内靶蛋白并导致肿瘤细胞死亡。 AnDC产品有望摆脱某些PROTAC分子细胞膜穿透差的缺陷，毕竟，分子胶相对于PROTAC更有可能具备穿透细胞膜的能力。 三 抗体偶联降解剂的交易合作 据不完全统计，目前该领域发生的交易有5笔；除近期发生的这笔高达9.45亿美元的交易外，早在2021年6月，Debiopharm与韩国公司Ubix Therapeutics宣布达成研究合作协议，基于Debiopharm公司的Multilin连接子平台以及Ubix公司的Degraducer分子技术，合作开发DAC。 从该领域的发展来看，抗体偶联降解剂领域的交易热度在去年发生了空前的高涨…… 首先是在2023年9月，Nurix宣布与Seagen已签订一项多年期、多靶点战略合作协议；作为合作的一部分，Nurix 将利用其专有的 DELigase 平台，针对 Seagen 提名的ADC药物，开发多个靶点的靶向蛋白降解剂；Seagen 将负责将这些降解剂与抗体结合以制造 DAC，并通过临床前和临床开发及商业化推进这些 DAC 候选药物。根据协议条款，Nurix 将获得6000 万美元的预付款，并有可能获得高达约 34 亿美元的多个项目的研究、开发、监管和商业里程碑付款。此外，Nurix 将有资格在未来销售中获得中个位数到低两位数的分级特许权使用费，并保留两种合作产品在美国进行利润分享和共同销售的选择权。 其次，2023年11月，Orum宣布与百时美施贵宝（BMS）签署了一项最终协议，根据协议条款：BMS以 1 亿美元预付款收购了Orum的ORM-6151药物，并有望获得总交易价值约1.8亿美元的里程碑付款。 同年12月，默沙东也与C4 Therapeutics（简称“C4T”）签订独家许可和合作协议，共同开发抗体偶联降解剂（DAC）。作为合作的一部分，C4T将负责在药物开发阶段使用其专有的TORPEDO平台开发有效载荷；默沙东将负责抗体偶联，在药物发现阶段创建DAC，并通过临床前、临床开发及商业化推进这些DAC产品。根据协议条款，C4T将获得1000万美元的预付款；对于合作的首个靶点，C4T 有望获得总计约6亿美元的里程碑付款，以及未来销售的分级特许权使用费。此外，默沙东还拥有三个合作项目的扩大选择权，倘若行使权利，C4T将有资格在整个合作中获得高达约25亿美元的潜在付款。 四 在研企业及重点药物介绍 据不完全统计，目前在研的抗体偶联降解剂约20余种，仅Orum开发的ORM-5029和ORM-6151，以及艾伯维的ABBV-787获批进入临床；中国企业康朴生物、分迪药业、石药集团、免疫功坊、菲鹏制药等均在该领域进行布局。 （一）Orum：ORM-5029、ORM-6151 Orum依托抗体发现、抗体生物偶联、药物化学和基于物理的建模等核心技术构建了双精度靶向蛋白降解（TPD² ）平台。公司声称TPD² 提供独特且差异化的有效载荷作用机制 (MOA)，可以克服现有 ADC 的限制。比如，ADC 需要被细胞表面受体内化，因此受到细胞表面靶标及其表达水平的限制，进而受限于某些适应症。TPD² 药物不受靶点表达水平的限制，因为蛋白质降解剂有效载荷具有催化 MOA 并且可以在细胞内重复使用。 据官网披露，TPD² ™ 方法的优势如下： 有效性：我们的临床前实验证明，通过抗体介导的递送方法，蛋白质降解剂的效力可提高 1000 倍。 安全性：抗体偶联降解剂在被内化并从抗体中释放出来之前没有活性。这些抗体的内化依赖于与特定细胞表面抗原的结合，从而减少了非目标细胞对蛋白降解剂作用的暴露。 药代动力学和药效学：将小分子蛋白降解剂与抗体耦合可增加有效载荷的半衰期和药物暴露量。 Orum通过专有的TPD² 方法，旨在拓宽两种疗法的局限性，拓宽癌症免疫疗法的视野。 1、ORM-5029 ORM-5029是一款HER2/HER3特异性双靶向的抗体降解剂偶联物，也是第一款进入临床的抗体偶联降解剂。根据2022 AACR披露的临床前数据，结果显示： 1）在HER2+细胞系中，ORM-5029显示出10-1000倍的效力优势； 2）在几种体内异种移植模型中，ORM-5029在低至3 mg/kg时观察到强大的疗效； 3）在BT474异种移植模型中，给予单剂量治疗后，ORM-5029的活性优于T-DM1，与T-dxd相当。 4）在不同表达水平的HER2细胞体外活性测试中，ORM-5029也显示出强大的杀伤活性，表现出优于CC-885(GSPT1降解剂)特别是T-Dxd的IC50值。 5）在HER2低表达的人乳腺癌细胞模型中(MDA-MB-453)，单剂量ORM-5029与T-Dxd的表现出相当活性的肿瘤抑制作用。 6）在HCC1569乳腺癌模型中，ORM-5029单剂量3mg/kg同样也可以表现出强大的持续抑制肿瘤增长的潜力，并且GSPT1也显示了剂量依赖性的显著降低。 2、ORM-6151 ORM-6151/BMS-986497是公司开发的第一类抗CD33抗体的GSPT1降解剂，最初用于治疗急性髓性白血病（AML）和其他CD33表达的恶性肿瘤，已获得美国食品及药物管理局（FDA）批准用于急性髓性白血病或高危骨髓增生异常综合症患者的1期治疗。 临床前研究显示：（1）在表达cd33的细胞系中，ORM-6151表现出比几种GSPT1降解分子(包括CC-90009或Mylotarg)高10-1000倍的微摩尔活性，且在Mylotarg抗性细胞系(AML193和Kasumi6)中具有很强的活性。（2）此外，ORM-6151对原发性复发/难治性AML患者细胞的体外细胞毒性也表现出皮摩尔效价，其效力优于CC-90009和Mylotarg。（3）ORM-6151对健康的造血祖细胞表现出最小的细胞毒活性，毒性比CC-90009或Mylotarg低10-10,000倍。（4）在几种体内异种移植模型中评估了ORM-6151，并观察到单次低至1mg /kg的剂量治疗后的强劲疗效；其中在MV4-11异种移植物模型中，ORM-6151比CC-90009表现出更好的活性。（5）肿瘤生长抑制与GSPT1缺失的程度、持续时间以及先前描述的综合应激反应生物标志物基因的表达变化有关。 （二）免疫功坊：TE-1146 免疫功坊成立于2014年，是T-E Pharma旗下的子公司，专注于新型药物平台与生技新药的研发创新。公司利用脂肪酸束子平台已开发数项超长效潜力药物，用于治疗糖尿病、肥胖、肢端肥大症、神经内分泌瘤等重大疾病。其中已有两项药物进入第一期临床试验。同为T-E Pharma Holding下的另一关系企业，也是免疫功坊的姊妹公司—谛医生技股份有限公司设立于2022年，运用抗体药物复合体(ADC)、抗体-放射性核种复合体(ARC)两大子平台，以创新突破技术专注于抗体衍生药物开发，用于治疗如多发性骨髓瘤、胰脏癌等数种难治癌症。 TE-1146 是使用 HighDAR平台制备的，该平台采用 i) 含马来酰亚胺的“多臂接头”来偶联多个药物分子，形成药物束，以及 ii) 在重新配置的达雷木单抗的 C 端设计一个具有 Zn2+ 结合半胱氨酸的肽，用于位点特异性药物束偶联。结果表明，TE-1146 保持完整并有效进入表达 CD38 的肿瘤细胞，释放来那度胺，与单独使用来那度胺/达雷妥尤单抗或两者组合相比，可增强细胞杀伤效果。此外，TE-1146 可精确地将来那度胺递送至过表达 CD38 的肿瘤细胞。 （三）罗氏：CCL1-5 据悉，在DAC领域研究最早、研究最多的是基因泰克，第一篇DAC专利诞生于2017年，这一年也是PROTAC技术成熟跃进的一年。目前DAC领域总结最充分最全面的综述也来自基因泰克的高级研究员Peter S. Dragovich，于2022年发表于Chem. Soc. Rev的“Degrader-antibody conjugates”。 据披露，CCL1-5是一款靶向BRD4的DAC，具有远优于BRD4 PROTAC GNE-987的持续体内暴露，且能导致抗原特异性的肿瘤消退，且体内抗肿瘤效果也优于GNE-987。 （四）康朴生物 康朴生物是一家处于临床阶段的创新型生物医药企业，立足创新驱动，聚焦癌症、自身免疫疾病、炎症等治疗领域，公司以国际领先的新一代蛋白质泛素化及其降解技术NeoMIDES®和SelPDEiS®、X-SYNERGY®等自主专利技术平台为基础，致力于开发面向全球、具有全球自主知识产权的小分子靶向免疫调节创新药物。根据公司官网披露，目前开发的分子胶-抗体双重靶向药物包括DAC-1、DAC-2、DAC-3。 （五）分迪药业 分迪药业是一家生物制药公司，致力于为癌症和病毒性感染等难以治疗的疾病开发免疫新疗法药物。公司专有的PRODED™ 免疫新疗法小分子药物是利用泛素-蛋白酶体途径诱导致病靶蛋白的降解，同时利用致病蛋白的特异性多肽激活免疫，从而达到治愈癌症和病毒感染性疾病。在传统蛋白降解剂的基础上，分迪药业开创性地将蛋白降解和免疫自调机制相结合，并率先将人工智能（AI）、分子模拟等技术应用于免疫新疗法的小分子新药开发中，以期加速高成药性的小分子先导化合物的发现，促进免疫新疗法的小分子药物的开发。 （六）菲鹏制药 菲鹏制药聚焦肿瘤及自身免疫性疾病等重大疾病领域，打造了基于全球领先的哺乳动物细胞展示技术的生物大分子发现平台、IL-10M蛋白融合平台、以及基于Fibody和纳米抗体的多抗技术平台等，并成功开发出多条国际领先的差异化新药管线。 （七）宜联生物 宜联生物成立于2020年7月8日，是一家专注于ADC和相关技术的创新药物开发公司。公司由来自小分子和大分子药物开发领域的经验丰富的科学家组成。管理团队共将20多种新化合物投入临床开发，其中3种是抗体药物结合物。 参考资料 1、各公司官网 2、公众号：六日行研社、医药魔方、药渡、BiG生物创新社、动脉网、医药投资部落、医悦汇、人在药途 3、Dragovich P S. Degrader-antibody conjugates[J]. Chemical Society Reviews, 2022, 51(10): 3886-3897. 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下