Liraglutide (Chongqing Paijin)

本文梳理了司美格鲁肽原研药及生物类似药国内外注册与研发现状，分析了司美格鲁肽质量研究和质量相似性评价中的挑战及相关技术要求，结合审评实践对司美格鲁肽生物类似药的药学评价中常见问题进行分析探讨，以期为此类生物类似药的药学开发与评价提供参考。 司美格鲁肽原研药结构 在GLP‐1（7‐37）链8位上用二氨基异丁酸取代了丙氨酸，34位上用精氨酸取代了赖氨酸，26位上的赖氨酸进行了酰化，酰化剂包含2个8‐氨基‐3，6‐二氧杂辛酸基团、1个γ‐谷氨酸基团，1个1，18‐十八烷脂肪二酸。为了增强司美格鲁肽对二肽基肽酶‐4（dipeptidyl peptidase‐4，DPP‐4）的稳定性以及降低清除率，对肽链骨架第8位进行修饰（丙氨酸置换为氨基异丁酸Aib），延长了司美格鲁肽的血浆半衰期。与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，与白蛋白结合增加。脂肪酸酰化技术可能同时影响皮下给药后吸收速率及通过各种清除途径的消除速率，可有效延长多肽和蛋白在体内的半衰期。作用机制为与胰腺β细胞上的GLP‐1R结合，通过激活cAMP／PKA通路提高葡萄糖敏感性，与天然GLP‐1激活下游通路信号的作用机制一致。以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的分泌，并可延缓胃排空，调控大脑食欲调节中枢，抑制食欲，减少胃排空，从而达到降低血糖和减重的作用。由于其对血糖的双向调节作用，与胰岛素类药物相比，GLP‐1RA低血糖风险较低。 国内外司美格鲁肽的上市信息汇总 已上市司美格鲁肽原研药有2种剂型，多种适应证，多个规格，不同剂型和不同适应证在全球的上市时间不同，截至2024年2月，司美格鲁肽在全球主要监管地区获批信息见表1。口服司美格鲁肽已于2024年1月于国内获批上市，体质量管理适应证也于2023年6月于国内申报上市，不同剂型、不同适应证的获批时间与欧美监管机构基本相差3 ~ 5年。 司美格鲁肽原研药原研药变更 司美格鲁肽注射液和片剂上市以来，发生了多次变更。根据FDA公布的信息，Ozempic®自2019年11月至2023年9月共计进行了8次变更，均为包装标签、新增适应证等方面变更；Wegovy自上市以来共计发生4次包装标签和新适应证方面变更；Rybelsus®自上市以来共计发生5次变更，除4次标签方面变更，于2021年4月发生1次药学工艺变更。根据欧洲药监机构公布的公众评估报告（European Public Assessment Report，EPAR）所披露的信息，司美格鲁肽3个规格自2018年上市以来至少进行了30余次不同风险等级的变更，包括生产场地、生产规模、中间品过程控制变化、变更检测方法及部分起始物料、延长效期、包材供应商改变等。根据药品再注册和补充申请等受理情况分析，司美格鲁肽原研药2个规格在我国上市后变更仅为新增适应症，暂未发现其关键原材料、生产场地、生产工艺等药学方面发生变更。 国内外司美格鲁肽生物类似药研发进展 申报日期 公司 阶段 2021年7月27日 杭州九源基因工程有限公司首先按生物制品3. 3类 生物制品3. 3类，临床试验 2021年9月13日 丽珠集团新北江制药股份有限公司 2022年4月24日 重庆派金生物科技有限公司 2022年6月16日 重庆宸安生物制药有限公司 2022年9月30日 北京质肽生物医药科技有限公司 2023年2月9日 联邦生物科技（珠海横琴）有限公司 2023年4月20日 惠升生物制药股份有限公司 2023年4月20日 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 2023年6月7日 正大天晴药业集团股份有限公司 2023年12月27日 成都倍特生物制药有限公司 2022年5月25日 齐鲁制药有限公司 化药2. 2类 2022年9月23日 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 2023年8月26日 华润双鹤药业股份有限公司 2023年9月12日 深圳瀚宇药业股份有限公司 3司美格鲁肽药学审评中的常见问题 3.1 表达系统 1.根据《生物类似药研发与评价技术指导原则》，生物类似药若与原研药表达系统不同，法规要求充分验证，证明二者安全性、有效性无临床差异。 2.原研为酿酒酵母，是真核表达系统，可实现蛋白糖基化等翻译后修饰；类似药使用大肠杆菌，为原核系统，遗传优势突出，但无翻译后修饰、蛋白分泌及二硫键形成能力不足。 3.司美格鲁肽无糖基化仍可保留生物活性，因此适配大肠杆菌表达；不同表达系统会带来宿主杂质、糖基化、生产工艺相关差异。 表达系统不同的解决方案： 1.差异化风险评估：大肠杆菌表达候选药，重点对比原研药的宿主残余蛋白、残余 DNA 差异并评估安全风险；酵母表达候选药，全面开展糖基化结构表征，涵盖糖基化位点、糖型及批间一致性研究。 2.杂质控制策略：针对表达系统、生产工艺差异引发的工艺杂质区别，优先通过优化产品纯化工艺去除杂质。 3.大肠杆菌表达具备成本与效率优势，酵母真核系统存在糖基化修饰特点，两类系统制备的司美格鲁肽生物类似药均存在与原研药的固有差异。 4.不同表达系统需针对性开展质量与安全性研究，工艺相关杂质风险应以纯化工艺优化为核心管控手段，不优先依赖非临床安全性验证。 3. 2 脂肪酸酰化侧链 l 脂肪酸酰化侧链结构：由脂肪酸侧链、连接子、间隔子三部分构成，可直接或间接连接肽链骨架。 l脂肪酸侧链特性：烷基链越长，白蛋白亲和力越强；十八烷二酸、二十烷二酸结合能力最优。 l连接子作用：常用 L-γ- 谷氨酸，提升药物亲水性、溶解度与制剂稳定性，影响白蛋白结合、半衰期及多肽聚合。 l间隔子功能：平衡药物受体结合能力与半衰期，提升体内稳定性，减少降解。 l结合位点影响：酰化修饰位置及邻近氨基酸残基，直接决定药物药效、半衰期和白蛋白相互作用。 l司美格鲁肽专属结构：以十八烷脂肪二酸为侧链、γ- 谷氨酸为连接子、二氧杂辛酸为间隔子。 l结构与质量研究要求：需确证酰化位点、空间 / 手性异构体，完成结构及功能研究，强化质量管控。 l物料与杂质管控：明确酰化相关原材料来源与工艺；严控有毒溶剂、致突变杂质残留；完善杂质谱分析与专属检测方法。 l质量标准制定：结合工艺杂质清除能力、安评及临床样品数据，合理设定杂质限度，关注脂肪酸、修饰基团差异。 4.  生产与临床要求：尽早锁定小分子修饰物工艺与供应商，保障批间一致性；临床样品杂质水平不得超安全性试验耐受范围。 3.3司美格鲁肽前体 ［Aib8，Arg34 GLP⁃1（7⁃37）］重组表达的司美格鲁肽前体作为本品关键的中间产物，应进行充分的结构确证、质量控制和稳定性研究，并应在关键步骤作为生产过程中控检查项目确保前体的纯度、杂质等符合要求，确保中间体质量的批间一致性。据文献报道，与天然GLP‐1（7‐37）相比，司美格鲁肽的GLP‐1R亲和力约减小2倍。与司美格鲁肽相比，司美格鲁肽前体Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）的GLP‐1R亲和力约增加2倍。与无侧链Arg34 GLP‐1（1‐37）的类似物相比较，司美格鲁肽前体Aib8，Arg34GLP‐1（7‐37）的GLP‐1R亲和力约增加5倍。除受体结合力，体外功能分析被用于评估不同GLP‐1类似物的激动效力。天然GLP‐1 EC50为16. 2 pmol／L，而Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）（类似物7，无侧链）和司美格鲁肽的活力稍强，EC50分别为6. 2和6. 2 pmol／L。Arg34GLP‐1（1‐37）（类似物1，无侧链）的EC50为7. 6pmol／L。与Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）（类似物7，无侧链）相比，Arg34 GLP‐1（1‐37）的效力稍减小。研究显示，脂肪酸部分及其与GLP‐1的链接化学是关键特性，以确保高的白蛋白亲和力和GLP‐1R效力，并获得GLP‐1类似物的延长暴露和作用。候选药开发过程中，除对司美格鲁肽前体进行理化质量研究外，还应关注酰化前后对白蛋白亲和力、GLP‐1R亲和力生物学活性等活性表征的影响。 3．4口服制剂 1）研发现状 国内暂无口服司美格鲁肽生物类似药申报，后续将逐步迎来申报；注射剂型为多肽类主流给药方式，原研先上市注射剂，后为提升患者依从性开发口服剂型。 2）口服生物制剂吸收屏障 胃肠道存在化学、蛋白酶、黏液、肠上皮细胞多重吸收屏障，其中肠上皮细胞屏障最难突破，直接导致多肽药物生物利用度偏低。 3）全球主流口服 GLP-1 制剂技术差异口服司美格鲁肽（片剂）：添加 SNAC 吸收促进剂，提升局部 pH、抵抗胃蛋白酶降解、促进胃部上皮吸收，固定 300mg 最佳剂量；口服剂型生物利用度低于注射剂、个体吸收差异大，需增加给药剂量与频次。口服艾塞那肽 ORMD-0901（肠溶软胶囊）：依托 POD 平台，采用 pH 敏感肠溶涂层 + 蛋白酶抑制剂，在小肠释药，双重防护减少酶解、提升吸收。 4）口服司美格鲁肽生物类似药研发要求处方与工艺：尽量与原研保持一致，存在差异需提供充分依据；自研处方需开展完整筛选研究，使用新型辅料需全套药学及安全性研究资料。生产控制：重点把控混合均匀度、剂量单位均匀度，参照对应指导原则执行。 5）质量与合规研究 需遵循药典制剂通则，常规管控崩解时限、装量差异、微生物限度；肠溶 / 缓控释剂型额外开展释放度等专属检查，区分于注射剂质量评价指标。 6）稳定性研究 针对性考察口服制剂储存过程中的质量变化，保障有效期内质量稳定可控。 3. 5 相似性研究 3. 5. 1 参照药 l 参照药的定义：参照药指已获国家药监局批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对研究用的原研产品； l 参照药的选择：参照药应为在我国已注册的原研药。对于采用非中国市场来源原研药开展相似性研究的情况。 l 药学比对研究各阶段所使用的参照药应尽可能选择中国批准上市的产品。对不能在国内获得的，可考虑其他合适的途径。对研发过程中使用非中国批准上市的产品作为参照药的，应与中国批准上市产品进行质量桥接研究。上市申请时应选择中国批准上市的产品作为参照药开展药学比对研究。 l 由于司美格鲁肽的2种剂型均已在我国上市，原研参照药的可及性基本得到解决，在参照药的选择方面不存在较大争议性。需关注的是体质量管理适应证的原研截至2024年2月尚未在我国上市，若申报该适应证的生物类似药，在选择参照药时需综合考虑原研药在我国的注册申报状况及与原研规格的一致性，若采用欧美市场来源的Wegovy®一并与我国上市原研作为参照药，应关注不同规格之间原研药的可比性。 3. 5. 2 候选药规模 药学开发和工艺优化围绕参照药的目标产品质量概况开展。由于生物制品结构的复杂性及其固有的异质性，应选择代表性批次开展候选药和参照药之间全面的质量比对研究。 药学比对研究所使用的候选药应尽可能为商业化生产代表性工艺批次。原则上临床试验样品采用商业化工艺生产，可更充分地支持整体相似性评价物质基础的一致性。 2022年颁布的《胰岛素类生物类似药药学研究与评价技术指导原则》指出， 基于现阶段常见生产用菌株／细胞株的表达水平，鼓励采用商业化发酵规模和工艺生产样品开展临床试验。 因此，结合司美格鲁肽、利拉鲁肽等生物类似药的结构特征及生物类似药在我国的发展阶段，药学比对研究所使用的候选药应尽可能选择商业化生产代表性工艺条件制备的批次。通常，临床研究批次和商业化工艺验证批次应纳入进行比对研究。对于比对研究选择不同开发阶段候选药的，应充分评估产品开发期间药学变更（如有）对产品质量的影响。候选药制剂应尽可能来源于不同的原液批次，以充分体现产品的批间变异性。 3. 5. 3 参照药及候选药批次 在批次数量上，美国FDA要求纳入至少10批次具有一定时间跨度的参照药与6 ~ 10批商业化生产和临床试验用候选药进行质量比对研究，以获得参照药的质量属性变异范围以及充分理解和评估候选药的批间质量差异。总之，应采用具有统计学意义的足够批次候选药及原研参照药进行相似性研究，并合理拟定相似性的评价方法和标准，按相关指导原则规范开展相似性评估。 3. 5. 4 产品相关杂质产品 相关杂质是候选药与原研药需充分进行评估的质量差异。 司美格鲁肽的产品相关杂质包括聚体、降解杂质、修饰／偶联基团相关杂质、不对称碳立体异构体、修饰变异体（如甲硫氨酸氧化、天冬氨酸脱酰胺／异构化）中间体残留及工艺副产物等。 对于酵母发酵表达的产物可能还存在甲基化、乙酰化、糖基化等翻译后修饰产物，宏观上表现为分子大小异质体、电荷异质体及糖基化异质体等。通过高温、酸碱条件、光照、机械强降解和潜在的氧化还原反应，将司美格鲁肽的降解样品暴露于上述极端条件，可能会产生降解片段，通过聚合产生二聚体及多聚体，异构化产生立体异构体，N‐末端脱除二肽产生截短型等。 由于司美格鲁肽分子中存在多个不对称碳原子，立体异构体的研究还应明确立体异构体位点。上述产品相关杂质可能与表达体系、培养条件、培养时间、下游纯化工艺、过程控制、贮存运输等密切相关，生产工艺操作及分析方法本身的系统误差等因素也是产品质量批间差异性的主要原因。产品相关杂质是脂肪酸链修饰重组多肽类药物的重要质量属性，也是相似性研究重点关注的内容之一。对于候选药而言，生产工艺和分析方法往往无法做到与原研一致，在充分研究产品有关杂质（分离／纯化／制备、鉴别／结构确证、活性研究等）和分析生产工艺与产品相关杂质相关性的基础上，应尽可能采用多种方法，包括但不限于反相高效液相色谱、分子排阻色谱、离子交换色谱、疏水色谱等对产品相关杂质进行分离，采用质谱／质谱联用等方法进行产品相关杂质的鉴别，并与原研药进行头对头对比研究，以消除由分析方法的不同而造成的差异。当产品中出现与参照药同时具有的同种杂质，其含量应不高于参照药。当产品中出现参照药中不存在的新杂质，其含量超出0. 1%时，应通过富集进行定性或定量研究；其含量超出0. 5%时，需通过富集开展定量研究并进行分析鉴定及安全性评价和免疫原性研究。如杂质中存在具有潜在的遗传毒性的物质，应严格按照ICH M7对其进行风险评估。 3. 5. 5 稳定性研究开展 稳定性对比研究时，应尽可能使用与参照药效期相近的候选药进行。 对于司美格鲁肽及脂肪酸链修饰重组多肽，除长期稳定性和加速稳定性对比研究外，还应选择敏感的条件（如高温、光照、氧化、酸、碱、振荡等）和适当的考察指标开展候选药和参照药稳定性变化趋势的比对研究，并采用作图／列表的方式定量分析候选药和原研药的降解途径、降解趋势和降解速率的异同。 为准确、全面地研究稳定性的异同，建议采用至少3批我国市场来源的原研及拟上市商业化工艺候选药进行头对头稳定性相似性研究与分析。候选药降解途径与降解趋势应与参照药一致，候选药主要增长杂质种类与增长趋势均应与参照药相似，加速过程中新增的杂质也应在参照药的杂质谱内，降解速率应不快于参照药，否则可认为候选药的质量与参照药存在一定差异。 3. 5. 6 质量相似性评价 质量相似性是生物类似药整体相似性的基础，也是适应证外推的前提。首先，基于对参照药蛋白结构、理化特性、纯度和杂质、生物学功能、免疫学特性等质量属性与生物活性、PK／药物效应动力学、有效性、安全性和免疫原性等相关性的认知，采用合适的风险评估工具对质量属性进行风险评估与分级，对于质量属性权重的评估应有合理的研究数据和文献支持；其次，根据质量属性的特征与变异性以及风险分级情况，采用合适的分析方法对具有统计学意义的足够批次的候选药和原研药进行定量和／或定性研究，根据研究结果建立相似性评价方法和标准；最后，对候选药和参照药之间的质量差异进行充分的研究，可结合产品不同质量属性制检的相关性已有认知并进行评估，或进一步通过非临床／临床研究重点关注质量差异是否对产品安全性、有效性和免疫原性等产生影响。对质量差异与临床风险获益之间的相关性认知尚不充分或存在不确定性的，需结合非临床／或临床证据科学论证质量差异是否具有临床意义。在 司美格鲁肽的生物类似药实际审评中发现存在如下问题： ①结构表征不充分：缺少流体动力学半径、脂肪酸侧链结构、氧化、天冬氨酸脱酰胺／异构化、白蛋白亲和力、GLP‐1R亲和力、司美格鲁肽前体等方面的研究及与原研的对比研究； ②产品相关杂质研究不完善：对产品结构、修饰／偶联基团相关杂和研究不充分； ③批间一致性存在差异：鼓励采用先进的工艺开发方法理解候选药关键物料属性、关键工艺参数和关键质量属性之间的相关性，有针对性地开发工艺和制定产品控制策略，建立起综合物料、生产工艺、设施设备、过程控制、放行和稳定性检测等要素的有效质量风险控制体系； ④稳定性相似性研究不全面：强制降解条件不全面，除高温、光照、振荡、冻融之外，常缺少还原／氧化、酸性条件、碱性条件下产品相关杂质的研究，缺少在强制降解条件下对产品纯度、分子量、高分子量杂质、比活性等的析研究及与原研参照药的比对研究 3. 6 国外生物类似药新发布指南 美国FDA于2023年11月发布了司美格鲁肽注射液豁免人体生物等效性研究指南，体内生物等效性试验豁免要求，指出候选药豁免体内生物等效性研究的药学研究要求。 EMA于2024年1月发布的“制定关于生物类似药开发中定制临床方法的思考性文件的概念文件”中提出对于结构简单作用机制明确的生物类似药，当生物类似药在分析和功能水平上与参照药高度相似时，就有可能减免部分临床研究。在概念文件中表示，即将发表的思考性文件将论证“明确定义的分析／功能性（质量）数据如何预测临床结果”。欧美监管机构认为，随着知识的不断增长及分析和功能表征可能性的不断增加，重新审视生物类似药（尤其是重组蛋白和单克隆抗体）临床疗效试验的必要性有待进一步商榷，以保持生物类似药途径对开发者和市场的吸引力，同时保证患者未来能获得安全有效的生物制品。基于上述认知，欧美监管机构陆续推出生物类似药基于药学高度相似性减免临床研究的相关指南，对药学质量相似性研究提出了更高的要求。 ，后台私信获取全文 Ø如需转载本文，请在转载正文内添加本公众号二维码，感谢您的理解与配合。 Ø 本文仅为行业交流、学术探讨使用，不构成药品监管、药品注册、临床诊疗、投资决策等任何形式的专业建议。 Ø 文中数据、制度、案例等均来自公开资料整理，仅供参考，不保证绝对完整与最新。  Ø 本文仅代表作者个人观点，与任何机构无关，不代表官方立场。  Ø 如有内容侵权或异议，请联系后台及时处理。

智飞生物未来发展潜力与核心业务解析 ◇核心业务技术解析 1. 【预防性疫苗研发管线】 15价肺炎球菌结合疫苗和四价流脑结合疫苗进入申报阶段，填补国内高价值疫苗空白。双价痢疾疫苗及四价诺如病毒疫苗研发进度全球领先，在无有效疫苗的传染病领域构建技术壁垒。 2. 【治疗性生物药开发逻辑】 通过宸安生物布局代谢疾病赛道，重点突破GLP1类药物：利拉鲁肽与德谷胰岛素处于上市审评阶段；司美格鲁肽（减重适应症）进入Ⅲ期临床，瞄准糖尿病/减重千亿级市场。同步开发GLP1/GIP双靶点创新药CA111，形成梯度产品矩阵。 3. 【商业化网络技术支撑】 覆盖全国31个省级区域的冷链配送体系，3万余个基层卫生服务点的终端触达能力。国际化布局加速，四价流脑疫苗实现多国供应，23价肺炎疫苗完成菲律宾认证，26价肺炎疫苗在澳大利亚开展临床试验。 ◇技术驱动增长要素 1. 【自主管线技术转化】 未来2-3年预计5款核心产品上市，包括15价肺炎疫苗等预防类产品和利拉鲁肽等治疗类药物，推动收入结构向自主产品转型。 2. 【商业模式技术优化】 与默沙东等国际药企重构供应链算法，从固定采购转向动态供应模型，显著降低库存风险。2026年一季度经营性现金流连续5季度为正，完成财务模型优化。 3. 【研发投入技术转化率】 2025年研发投入14.36亿元（占营收16.03%），三年累计超60亿元。"七+N"技术平台支撑35项预防类在研项目（26项进入临床/申报阶段），6项治疗类项目进入临床，形成持续创新动能。 4. 【技术生态协同效应】 "预防+治疗"双技术引擎：疫苗业务维持基本盘，代谢类药物开启第二增长曲线。智睿生物产业园已孵化10余家企业，未来10年技术转化预期10-20个产品上市。