ECC-5004

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 蔡九中国分子又出海了。6月13日，阿斯利康宣布，与石药集团达成合作。双方将利用石药集团的AI引擎双轮驱动的高效药物发现平台，开发新型口服小分子候选药物，首付款1.1亿美元，合作总额最高达53.3亿美元。BD对于当下的中国医药产业已经不是新鲜事，但这笔交易仍有足够的话题度。这是跨国大药企阿斯利康，今年在国内的又一次“出手”。在2月份，阿斯利康成交2025年第一单，宣布收购珐博进中国；到了3月份，阿斯利康宣布25亿美元中国投资计划，其中包括与和铂医药和元思生肽两家生物科技企业的合作协议。换句话说，仅2025年上半年，阿斯利康已先后和4家中国创新企业达成授权合作。对比以往，似有提速趋势。自2023年以来，阿斯利康已与14家本土创新药企达成授权合作，累计总金额超230亿美元。如何评价跨国药企的中国布局，并没有统一答案。但，一个事实不容忽视：“中国研发+巨头赋能”的模式，正在把中国创新药产业推向更高阶段。/ 01 /深耕中国战略提速深耕中国、重仓中国，是阿斯利康在当下释放的明确信号。作为最早入华的跨国药企之一，阿斯利康也是最早开启“中国研发+巨头赋能”模式的选手。其与国内药企的合作，可以追溯至14年前，与和黄医药签署一项全球许可协议，共同开发赛沃替尼并促进其商业化。上述合作模式至今仍在延续深化。即便在国际局势波动的近两年，阿斯利康深耕中国市场的战略方向从未动摇，反而持续加大投入力度。从今年以来阿斯利康的一系列战略布局中，便可清晰窥见这一趋势。其中，最明确的信号莫过于，北京全球战略研发中心的落地。这是继上海之后，阿斯利康在中国布局的第二个全球战略研发中心，亦为其全球第六大研发枢纽。六大战略中心，中国独占两席，充分体现了中国在阿斯利康全球研发体系中的地位显著提升，作为创新策源地的属性愈发凸显。同时，阿斯利康与中国本土创新生态的深度融合加速，在数量和规模层面实现了双重提升。正如上文所说，自2023年以来，其累计和14家中国创新企业达成授权合作，总金额超过230亿美元。其中，与珐博进中国、和铂医药、元思生肽和石药集团的4起合作，均在今年发生。仅仅半年时间，在数量层面已经创造了过去一年的成绩。在持续的BD动作中，阿斯利康更是不断刷新合作总额。3月份，阿斯利康与和铂医药的合作总额约45亿美元，颠覆市场认知，也推动了和铂医药资本市场的价值重估。而其与石药集团的最新合作，最高总额更是达到53.3亿美元，创下阿斯利康2025年中国BD新纪录。当50亿美元级合作从“行业爆点”演变为“常态布局”，足以说明阿斯利康这样巨头，对中国市场的重视程度。或许，不久的未来，又会有新纪录诞生。/ 02 /补强自主研发实力阿斯利康加注中国，并不让人感到意外，这是补其自主研发创新实力的最佳战略之一。目前，中国创新分子已经得到了全球认可——“又快又好”。快指的是我们有工程师红利，还足够努力带来的效率优势，而好指的是一些国内药企跳出舒适圈，带来一些具备奇思妙想的创新分子和技术，潜在竞争力足够吸引人。也正因此，中国分子可以助力阿斯利康，进一步加强自身自主研发创新实力，加速惠及中国和全球患者。此次阿斯利康与石药集团的合作，目的在于巩固其在慢性病领域的优势。逻辑在于，石药集团的AI引擎双轮驱动的高效药物发现平台，运用AI技术分析靶向蛋白与现有化合物分子的结合模式，并进行针对性优化，筛选出高效且具有优异开发潜力的小分子。结合阿斯利康在该领域的“底蕴”，有望快速发现高质量新型治疗分子，加速开发出下一代创新药物。今年更早之前，阿斯利康通过与和铂医药、元思生肽的深度合作，同样属于精准补强细分领域实力的典型。在与和铂医药的合作中，阿斯利康深度协同其核心技术平台——Harbour Mice™，为免疫性疾病、肿瘤等多领域的新一代多特异性抗体疗法开发提供强大支撑。因为该平台凭借独特技术优势，能够生成双重、双轻链（H2L2）和仅重链（HCAb）等多种形式的差异化抗体。例如，基于Harbour Mice升级的HBICE平台，在TCE双抗研发上展现出显著优势，有效攻克当前行业面临的耐药性高、患者依从性差、抗体组装效率低等技术痛点，极大提升药物研发的成功率与临床价值。元思生肽同样作为技术驱动型企业，其自主研发的Synova™智能化高通量大环肽药物研发平台，大幅缩短药物研发周期，加速创新药物从实验室到临床应用的进程，在罕见病、自身免疫性疾病及代谢类疾病等领域展现出巨大潜力。通过与元思生肽的合作，阿斯利康也能巩固自身在上述领域的优势。这进一步证明了，中国作为阿斯利康创新策源地的属性愈发凸显。事实上，目前中国已成为阿斯利康全球重要的增长引擎和第二大市场，向全球70多个市场输送优质创新药物。如今，随着阿斯利康在中国的战略布局持续深化，未来“中国研发、全球共享”的创新趋势必将愈发强劲。/ 03 /推动中国医药产业迈向新台阶放眼全球，生物科技产业的发展主线之一是链条里的每一个角色，都在合作中互相学习、自我更新，而最终携手共进，产生惊人的能量。在中国市场，跨国药企与国产分子的合作，也会上演类似叙事。从大的层面来看，阿斯利康深耕中国市场，本身也在潜移默化中，促进中国创新药生态的正循环。一方面，其推动的BD，在帮助中国企业更好地活下去。2023年至今，阿斯利康发力最猛的阶段，实际上也是中国创新药最困难的几年。资本寒冬，二级市场冰封，账上“钱粮”告急的biotech不在少数，国产创新药出海热潮，也正是在这个节点兴起的。某种程度上，BD也是作为国内创新药企，穿越周期的必要手段。而阿斯利康与国内药企达成BD所输送的巨额资金，某种程度上也起到了类似作用。例如，阿斯利康2023年11月与诚益生物关于口服GLP-1药物ECC5004的合作，至今已经支付1.85亿美元首付款，以及6000万美元里程碑付款。作为对比，诚益生物B轮融资总额不过1.8亿元。显而易见，此次BD对于诚益生物的资金补充，远远超过一级市场融资，甚至大部分biotech通过IPO获得的资金总额。另一方面，则是帮助合作伙伴更好地走向世界。对于创新药企而言，出海不仅需要资金支持，更需要经验、资源等一系列“软实力”支撑。当前，国内大部分企业并不具备，因此盲目出海可能适得其反。但创新药研发唯快不破，因此亟需一种合适的推进方式。而跨国药企，也正是能够帮助国内药企，补齐这方面的短板。阿斯利康与诚益生物的合作，仍是典型。引进ECC5004权益时，该分子彼时处于国内1期临床阶段。而阿斯利康在获得ECC5004海外权益后，2024年8月份就快速推动两项代谢疾病领域的全球2b期临床试验，预计2025年底完成。这也使得ECC5004在全球范围内，处于口服GLP-1的前沿梯队，保证了竞争力。同时，阿斯利康帮助中国底层科研的建立与完善。比如，其北京战略研发中心的建立，该投资还包括了与和铂医药、元思生肽、康泰生物三家生物科技企业的合作协议，以及与和铂医药基于该中心开展的研发合作。换句话说，也在更多维度去支持中国创新药生态环境的升级。显而易见，通过深度合作模式，阿斯利康一方面助力中国药企实现从研发逻辑到商业化路径的系统性重构，同时促使中国创新分子持续保持全球竞争力，推动中国创新药生态的螺旋式升级。也正是在这种协同共进的合作体系中，中国创新药产业正不断突破边界，迈向更高的发展维度。声明：仅供企业新闻，不用于任何推广目的。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

//  •GLP-1产品已经一只脚迈入口服时代；•使用GLP-1受体激动剂的患者在1年时有53.6%停药，2年时有72.2%停药；•小分子GLP-1受体激动剂的开发是非常具有挑战的药物化学项目；•礼来正在开展一项注射+口服的长期续贯治疗研究；•GLP-1口服赛道已经站了不少中国企业，并达成多起交易。有时候，即便是极其强调科学性的药物开发，也不得不感叹命运的翻云覆雨手。上周五（5月16日），诺和诺德宣布首席执行官周赋德（Lars Fruergaard Jørgensen）将离任的消息。援引FiercePharma的说法，更换CEO是因为“weight of market pressure”。而就在一个月前，礼来的口服小分子GLP-1产品orforglipron 3期临床试验ACHIEVE-1获得积极结果，像一把利剑刺中了诺和诺德要害。几乎同一时间，由于在安全性方面闯关失败，辉瑞宣布终止口服GLP-1受体激动剂danuglipron的临床开发。没有人知道辉瑞在这一时刻的扼腕，就像没人知道它再度重启临床试验时的决心。随着诺和诺德口服版减重司美格鲁肽Wegovy（25mg）4月21日美国上市申请获得受理，一个新故事的雏形正在展开：口服产品将如何搅动GLP-1的天下？小分子与多肽掰手腕实际上，GLP-1产品已经一只脚迈入口服时代。早在2019年，司美格鲁肽口服降糖版Rybelsus获FDA批准。2025年Q1，司美格鲁肽为诺和诺德打下了557.76亿丹麦克朗（约合78.64亿美元）的江山，成为今年第一季度的新药王。其中，降糖口服版Rybelsus卖出了56.95亿丹麦克朗（约8.03亿美元）。作为GLP-1的开山者，口服版司美格鲁肽利用SNAC吸收促进剂创新技术，越过了多肽类药物在生物利用度上的先天缺陷。那么，当礼来的orforglipron交出3期临床积极结果的时候，给诺和诺德带来的是危机，还是高手在山顶相逢的惺惺相惜？礼来公布的信息显示，在 ACHIEVE-1 研究中，orforglipron达到主要终点，即40周时，经orforglipron治疗后糖化血红蛋白（A1C）的降幅显著优于安慰剂组，A1C自8.0%的基线平均降低1.3%至1.6%（使用有效性估计目标）。同时，在关键次要终点，超过65%的患者接受最高剂量的orforglipron后A1C值降至≤6.5%，低于美国糖尿病协会定义的糖尿病阈值。在另一个关键次要终点，接受orforglipron的患者在最高剂量下平均减重7.3kg（7.9%），鉴于患者在研究结束时尚未达到体重平台期，可能表明尚未实现完全减重。诺和诺德为了证明司美格鲁肽口服剂与注射剂一样安全有效，开展了PIONEER系列3期临床试验。结果显示，在所有分组中，26周时，口服司美格鲁肽组比安慰剂组、恩格列净组或西格列汀组都显示了更大的糖化血红蛋白降低效果，与利拉鲁肽组大体持平。达到美国糖尿病协会推荐的降低糖化血红蛋白水平至7.0%（53 mmol/mol）的患者比例，口服司美格鲁肽组（7mg，42%~69%；14mg，55%~77%）高于安慰剂组（7%~31%）和其它对照药物组（25%~62%）。拓展阅读零的突破：口服司美格鲁肽的故事“一般情况下，大分子总是比不过小分子的，这就是为什么在大分子药物成功上市之后，总是会有人继续寻找小分子替代。但是反过来，从来没有人想用大分子去替代小分子。如果只看口服的生物利用度，小分子具有绝对优势。尽管这仍旧是药物化学中的一个难题，却是一个可以被攻克的难题。这是药物开发者的共识。”曾在默沙东参与糖尿病药物西格列汀研发的梁贵柏博士说。“而半衰期正好反过来。大分子药物有很多每周一次、每月一次，甚至每半年一次注射，诺和诺德的司美格鲁肽长达160个小时。小分子要做到每周一次很难。但是口服药物没有必要，每天一次是最理想的，患者依从性最好。”梁贵柏分享了他对于口服小分子和多肽类产品各自优劣的看法。安全性可能是小分子药物很难绕过的潜在风险。“小分子的毒副作用很难预见，绝大多数来源于分子本身。药物化学的解决方法是换一个化学结构不一样的先导去做优化。但是，小分子GLP-1受体激动剂很难找到好的lead。如果礼来的orforglipron 在药效与副作用方面没有明显的短板，这是一个可遇不可求的分子，其中也包括一部分运气。”orforglipron 最早由中外制药（Chugai Pharmaceutical）发现，2018年礼来以5000万美元获得这款产品的开发和商业化权益。据礼来公布的信息，orforglipron 的结构复杂，为保证药效，研发者设计开发的分子量为882.96，已接近小分子药物分子均量的上限（1000），从起始物料到制备orforglipron原料药共需要28步反应。这显然增加了抄作业的难度。回过头来看辉瑞的danuglipron，从一开始就不被业内看好，硬着头皮重启临床2期，结局可想而知。不知道它的追随者们在眼下这个十字路口将如何选择。当然，这也不是辉瑞第一次在口服GLP-1产品上折戟，前有lotiglipron因转氨酶升高的原因，于2023年停止开发。停药的情况明显今年1月，美国医学会旗下期刊JAMA Network Open刊登了一篇研究报告：一项针对125474名使用GLP-1受体激动剂患者的队列研究显示，在两年内，共有81919名患者停用了GLP-1受体激动剂。考虑到删失情况，1年时有53.6%的患者停药，2年时有72.2%的患者停药。其中，2型糖尿病患者的停药率更低（1年时为46.5%，2年时为64.1%）；而无2型糖尿病的患者在1年时停药率为 64.8%，2年时为84.4%。对此，哈佛医学院糖尿病、肥胖症与技术领域负责人Robert Gabbay博士在其社交媒体上表示，“尽管 GLP-1 类药物在减重方面效果显著，但这项研究发现，65%因肥胖而服用此类药物的患者在一年内就停止用药。目前没有很好的数据来解释这一现象。推测可能是多种因素共同作用的结果，包括成本和获取途径、副作用、无效（很多病例可能没有意识到往往需要数月才能显著减重）、用药的方便程度。”来源|JAMA Network OpenStructure Therapeutics CEO Raymond Stevens在近期的一次媒体采访中同样提到，“85%使用GLP-1患者在两年内停药，这是否暗示了口服产品将迎来全面超车？”信达生物高级副总裁钱镭博士在接受研发客采访时，提出了自己的观点。他认为，口服药和注射药物一直是“五五开”局面，有一部分人更倾向于注射类药物，一部分人选择口服。“小分子和注射类药物各自都有优缺点。前者成本低，服用方便，但很容易有脱靶风险，导致肝脏损伤。并且，容易与其他药物互相影响。注射产品成本高，而且注射治疗可能会影响顺应性。实际上，一周一次的注射治疗已经相当方便，而未来一个月一次的治疗药物顺应性会更好。当然，注射产品另一个优势是靶向精确，不容易脱靶，安全性和疗效目前来看都优于小分子。”钱镭表示。至少礼来并没有放慢注射类产品的推进速度。就在两天前，礼来公布了替尔泊肽与司美格鲁肽头对头研究（SURMOUNT-5研究）的详细结果。在第72周时，替尔泊肽达到主要终点和所有五个关键次要终点，再次叫板司美格鲁肽。拓展阅读礼来公布头对头详细结果 替尔泊肽全面优于司美格鲁肽“实际上，礼来正在开展一项研究，使用替尔泊肽把体重降下来之后，再以口服小分子药物长期续贯治疗，这也是一个非常合理的思路。”钱镭透露。在口服的路上狂奔距离辉瑞宣布danuglipron停止开发已经过去一个月。这一消息一度让Structure Therapeutics和Viking在二级市场收获了不小的涨幅。两家公司手中各自握有小分子口服GLP-1在研产品。Structure的创始人及CEO Raymond Stevens对自家的产品颇为自信。他认为，2025 年将是所有口服GLP-1小分子药物在肥胖及相关疾病治疗领域的变革之年。公司在 2024年财报中提到，小分子口服GLP-1产品aleniglipron 的ACCESS 和 ACCESSⅡ 两项研究已全部招募完毕，预计将于2025年底公布顶线数据。毫无疑问，这个跑道上已经站了不少中国企业，并达成了多起交易。其中，诚益生物的ECC5004授权给了阿斯利康，获得6000万美元首付款。这款产品应该走的是礼来orforglipron的技术路线。翰森制药的HS10535也在这条跑道上，已授权给默沙东，并获得了1.12亿美元预付款。箕星药业从闻泰医药引入了一款GLP-1小分子产品。先为达生物则在今年初与Verdiva Bio达成超24亿美元授权交易，这家公司的管线中也有一款小分子GLP-1产品。今年3月，恒瑞医药已正式启动其自主研发的口服GLP-1受体激动剂HRS-7535的3期临床研究，用于超重或肥胖人群减重适应症。华东医药的HDM1002（conveglipron），已完成体重管理适应症临床3期研究首例受试者入组。信达生物布局了口服小分子GLP-1、GIP抗体偶联GLP-1/GCG受体双激动剂、PCSK9偶联GIP/GCG/GLP-1三靶点激动剂。此外，锐格医药、德睿智药、海思科、信立泰、歌礼制药等公司的产品处在不同临床阶段。随着新选手的不断加入，会不会有更多的黑马胜出？“其实，小分子药物开发门槛低，大家都觉得自己有能力做，表面上看竞争会非常激烈。但真正有实力的并不多。小分子GLP-1受体激动剂的开发是非常具有挑战的药物化学项目，这跟GLP-1受体的结构和活化机理有关。成功的关键是一个成药性好的先导化合物。目前大家的方向是想办法绕过orforglipron的专利，争取差异化。减肥药物的市场足够大，应该可以容得下不少差异化的小分子药物。在这个过程中，AI可能会发挥它的价值，帮助大家找到更好的分子。”梁贵柏说。当然，辉瑞应该不会甘心放弃这个还在膨胀的市场，不知道它会在中国淘到哪块“金子”。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2439期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com