ECC-5004

关注并星标CPHI制药在线2025年4月，辉瑞宣布终止小分子GLP-1受体激动剂Danuglipron的研发，其第二款同类药物因安全性问题黯然退场。这一决策不仅凸显了小分子GLP-1开发的临床风险，也折射出该赛道的激烈竞争：礼来凭借Orforglipron的12项三期临床领跑全球，国内恒瑞、诚益等企业则通过授权合作加速国际化。在口服降糖/减重药物需求激增的背景下，小分子GLP-1能否突破多肽类药物的产能与成本桎梏？辉瑞“双败”背后：安全性难题与赛道的残酷性在小分子GLP-1赛道的激烈角逐中，辉瑞的经历堪称一场“滑铁卢”。辉瑞曾布局两款小分子GLP-1药物，Lotiglipron和Danuglipron，然而，这两款药物的研发进程接连受挫，最终均以终止开发告终。先看Lotiglipron，在临床研究阶段，受试者服药后出现肝酶升高的情况，这一肝脏安全隐患直接导致辉瑞在2023年6月宣布放弃该药物的开发。肝酶升高通常意味着肝脏细胞受损，这一严重的安全性问题使得Lotiglipron无法继续推进研发，即便辉瑞对其寄予厚望，也只能无奈止损。再看Danuglipron，这款药物同样命运多舛。2023年底，辉瑞因临床试验中患者耐受度不佳，终止了每日两次服用的Danuglipron片剂开发。当时每日两次剂型的Danuglipron在约1400人参与的中期研究中，出现了高比例的恶心和呕吐，导致大量患者退出试验，这严重影响了药物的临床潜力。此后，辉瑞将希望寄托于每日一次剂型的Danuglipron，然而，2025年4月14日，辉瑞宣布终止开发每日一次小分子受体激动剂Danuglipron。尽管此次急性新剂量优化研究达到了PK关键终点，表现出有竞争力的疗效和耐受性特点，且肝酶升高的概率与同类药物相当，但仅仅1例患者经历的严重肝损伤事件，成为了压垮骆驼的最后一根稻草。即便停药后该患者的症状得到缓解，辉瑞经过慎重考虑，还是决定终止开发。这两款药物的失败，深刻揭示了小分子药物开发的高风险性。在GLP-1靶点已被验证的情况下，安全性问题依然可能成为药物研发“最后一公里”的致命短板。与多肽类药物通常起源于内源性物质，安全性相对可控不同，小分子药物通常从头设计，在人体内容易产生何种反应存在更多不确定性。这使得小分子药物在研发过程中，需要更加谨慎地平衡疗效与安全性之间的关系。辉瑞作为制药行业的巨头，拥有雄厚的研发实力和丰富的资源，但其在小分子GLP-1赛道的接连失利，无疑为整个行业敲响了警钟。对于后来者而言，辉瑞的挫败是一个深刻的教训，如何在追求药物疗效的同时，确保其安全性，将是在这条赛道竞争中需要攻克的核心命题。礼来Orforglipron：12项三期临床“碾压式”领跑在辉瑞折戟小分子GLP-1赛道之际，礼来的Orforglipron却呈现出截然不同的发展态势，以强劲的研发势头在该赛道中脱颖而出，展现出“碾压式”的领跑姿态。礼来的Orforglipron是一种每日一次的口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂。目前，它在全球范围内推进着12项三期临床试验，其布局之广泛、推进之迅速，令人瞩目。这些临床试验覆盖了多个重要的适应症领域，包括糖尿病、肥胖及心血管疾病等。在糖尿病领域，Orforglipron针对不同类型的糖尿病患者展开研究。例如，在针对成人2型糖尿病且通过饮食和运动无法有效控制血糖的患者中开展的研究（ACHIEVE-1），旨在评估Orforglipron对血糖控制的效果。在使用甘精胰岛素单用或联合二甲 双胍和/或SGLT-2抑制剂后血糖控制不佳的2型糖尿病成人受试者中，也开展了相关试验（ACHIEVE-5）。此外，还将Orforglipron与其他已有的糖尿病治疗药物进行对比，如与司美格鲁肽对比（ACHIEVE-3），与达格列净对比（ACHIEVE-2），以明确其在糖尿病治疗中的优势和地位。在肥胖症方面，Orforglipron同样积极布局。其开展的国际多中心（含中国）3期临床研究（ATTAIN-1研究），旨在评估每日一次口服Orforglipron胶囊与安慰剂相比，在肥胖或超重伴体重相关合并症的受试者中的有效性和安全性。通过这些研究，礼来试图为肥胖患者提供一种新的、有效的治疗选择。心血管疾病是GLP-1药物潜在的重要治疗领域，Orforglipron也有所涉及。在针对2型糖尿病且伴有肥胖或超重、心血管风险增加的患者中，开展了与甘精胰岛素对比的研究（ACHIEVE-4），主要观察指标为首次发生任何主要不良心血管事件（MACE-4）的时间。这一研究对于探索GLP-1药物在心血管疾病预防和治疗方面的作用具有重要意义。与多肽类GLP-1药物相比，Orforglipron的小分子属性赋予了它在生产方面的显著优势。多肽类药物通常需要复杂的生物发酵技术和繁琐的蛋白质纯化工艺，生产成本高昂，且产能受到限制。例如，诺和诺德和礼来作为GLP-1药物的头部企业，一直深受生产和供应限制的困扰。为了解决GLP-1药物的供应问题，诺和诺德不惜重金收购生产工厂同时自建场地来提高造血能力。而小分子药物可以通过化学合成的方法大规模制备，生产工艺相对成熟，成本相对较低，能够大幅提高药企的产能供应能力。这一优势使得Orforglipron在未来的市场竞争中具备了一定的成本竞争力，有望缓解当前GLP-1药物的产能瓶颈问题。若Orforglipron在这些三期临床试验中能够持续获得积极的数据，成功上市，其对市场格局的影响将是深远的。目前，GLP-1药物市场主要由诺和诺德的司美格鲁肽占据主导地位。Orforglipron的上市，将打破这种近乎垄断的市场格局，为患者提供更多的治疗选择，也将促使其他药企加快在小分子GLP-1赛道的研发进程，推动整个行业的发展。同时，其成功上市也将为礼来带来巨大的商业利益，进一步巩固礼来在GLP-1药物领域的地位，使礼来在与诺和诺德的竞争中占据更有利的位置。中国药企“授权潮”：恒瑞、诚益、翰森的全球化路径在小分子GLP-1赛道的国际竞争中，中国药企敏锐地捕捉到了机遇，积极通过授权合作的方式快速切入，开启了“借船出海”的全球化征程。恒瑞医药作为国内制药行业的领军企业，在小分子GLP-1领域的布局备受关注。2024年5月16日，恒瑞医药公告称，将公司具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。这三款药物针对糖尿病、肥胖及其它代谢性疾病，其中HRS-7535是小分子GLP-1受体激动剂，HRS9531为多肽GLP-1/GIP双受体激动剂注液和口服产品，HRS-4729属于下一代肠促胰岛素产品。根据协议，美国Hercules公司将向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑款总计1.1亿美元，临床开发及监管里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过57.25亿美元，及达到实际年净销售额低个位数至低两位数比例的销售提成。此外，恒瑞医药还将取得美国Hercules公司19.9%的股权。这种合作模式不仅为恒瑞医药带来了资金支持，还有望借助Hercules公司的资源和渠道，加速产品在国际市场的开发和商业化进程。诚益生物同样在小分子GLP-1赛道取得了重要突破。2023年11月9日，诚益生物与阿斯利康达成独家许可协议，将小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）ECC5004的开发和商业化权益授予后者。ECC5004是一款每日一次、低剂量的小分子GLP-1RA，目前正在美国进行针对健康受试者和2型糖尿病患者的I期临床试验。根据协议，诚益生物将获得1.85亿美元的首付款，还有资格获得高达18.25亿美元的未来临床、注册和商业化里程碑付款，以及该产品净销售额的分级特许权使用费。阿斯利康在全球医药市场拥有强大的研发和商业化能力，诚益生物与阿斯利康的合作，能够借助对方的优势，加快ECC5004的研发进度，使其更快地推向国际市场，造福全球患者。翰森制药也在小分子GLP-1领域迈出了国际化的步伐。2024年12月18日，翰森制药与默沙东共同宣布，双方就一种在研口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535签署合作协议。翰森制药授予默沙东开发、生产和商业化HS-10535的全球独家许可权，翰森制药将获得1.12亿美元首付款，并有资格根据候选药物的开发、注册审批和商业化进展获得最高19亿美元的里程碑付款，同时还将获得基于产品销售的特许权使用费。在特定条件下，翰森制药可能会在中国共同推广或独家商业化HS-10535。默沙东在心脏代谢疾病领域具有深厚的研发实力和丰富的经验，翰森制药与默沙东的合作，将有助于HS-10535的开发和全球商业化，提升其在国际市场的竞争力。此外，闻泰医药通过借力箕星药业布局海外小分子GLP-1市场。这种“借船出海”的模式，对于中国药企而言，具有诸多优势。一方面，能够借助国际大药企的研发资源、临床开发经验和全球销售网络，加速产品的国际化进程，缩短研发周期，降低研发成本和市场推广风险。另一方面，通过与国际药企合作，能够获取更多的国际市场信息和技术交流机会，提升自身的研发水平和创新能力。然而，这种模式也存在一些潜在风险。首先，在授权合作中，中国药企可能会在一定程度上失去对产品研发和商业化的控制权。国际药企可能会根据自身的战略和利益，对产品的研发方向、临床试验设计、市场推广策略等进行调整，这可能与中国药企的初衷不完全一致。其次，在分成模式下，中国药企虽然能够获得一定的收益，但如果产品在国际市场取得巨大成功，其收益可能相对有限。此外，核心技术的长期掌控力也是一个隐忧。过度依赖授权合作，可能会导致中国药企在核心技术研发上的投入不足，从而影响其在国际市场的长期竞争力。一旦合作终止或出现其他问题，中国药企可能会面临技术断层的风险。因此，中国药企在“借船出海”的同时，也需要加强自身的研发实力，注重核心技术的掌控和创新，为长期的国际化发展奠定坚实的基础。产能与成本之困：小分子GLP-1的破局关键在GLP-1药物市场中，产能与成本一直是制约其发展和普及的重要因素，而小分子GLP-1药物的出现，被视为解决这些问题的潜在突破口。当前，多肽类GLP-1药物在市场上占据主导地位，但其生产过程面临诸多挑战。多肽类药物通常需要借助生物发酵技术进行生产，这一过程不仅需要复杂的发酵设备和严格的生产条件，还涉及繁琐的蛋白质纯化工艺。从原料的筛选、发酵条件的优化，到蛋白质的提取和精制，每一个环节都需要高度的技术和严格的质量控制，这使得生产成本大幅增加。此外，多肽类药物在储存和运输过程中，往往需要严苛的冷链条件，以确保其生物活性和稳定性，这进一步提高了产品的成本。例如，诺和诺德和礼来作为GLP-1药物的头部企业，一直深受生产和供应限制的困扰。诺和诺德为了解决产能问题，不惜重金收购生产工厂并自建场地，2024年2月，其以165亿美元的价格收购CDMO巨头Catalent，其中110亿美元用于收购意大利、比利时和美国印第安纳州的三个灌装工厂。礼来的替尔泊肽自上市两年以来，也一直在FDA的短缺药品清单上，尤其在减肥适应症获批后，市场需求大增，供应短缺问题更加突出，直到2024年12月FDA才证实其短缺问题得以解决。小分子GLP-1药物则具有明显的产能和成本优势。小分子药物可以通过化学合成的方法大规模制备，其生产工艺相对成熟，生产过程相对简单，能够在较短的时间内生产出大量的产品。这使得小分子药物在产能上具有很大的优势，能够更好地满足市场的需求。同时，小分子药物的原料成本相对较低，生产过程中的工艺质量强度（PMI）比多肽具有明显优势，从而降低了生产成本。较低的生产成本使得小分子GLP-1药物在市场竞争中拥有了强大的“价格武器”，有望吸引更多患者受益于GLP-1药物治疗，进而对整个GLP-1药物市场格局产生深远的影响。然而，小分子GLP-1药物在追求产能与成本优势的过程中，不能以牺牲安全性为代价。辉瑞的Danuglipron就是一个典型的例子。Danuglipron在研发过程中，虽然在疗效方面表现出一定的潜力，如在针对2型糖尿病患者的研究中，经过16周治疗，相对于安慰剂组，120mg剂量组的Hb1Ac下降1.16%，体重降低4.17kg。但其安全性问题却十分突出，在每日两次给药患者中，75%出现恶心，近1/2发生呕吐，1/4出现腹泻，导致患者停药率超过50%。2025年4月，辉瑞更是因1例严重肝损伤事件，决定终止开发Danuglipron。这一事件表明，小分子GLP-1药物在降低成本和提高产能的同时，必须高度重视安全性问题，确保药物的质量和安全性，才能在市场上立足。未来，小分子GLP-1药物若想在市场中取得成功，需要具备多方面的关键要素。首先，稳定的生产工艺是基础。只有拥有稳定的生产工艺，才能保证产品的质量一致性和稳定性，确保每一批次的产品都能达到相同的质量标准，为患者提供可靠的治疗药物。其次，差异化的临床价值至关重要。小分子GLP-1药物需要在临床疗效、安全性、患者依从性等方面展现出独特的优势，例如更高的降糖效果、更好的减重效果、更低的不良反应发生率以及更优的依从性等，才能在众多竞争产品中脱颖而出。此外，适应症扩展能力也是衡量小分子GLP-1药物竞争力的重要指标。随着对GLP-1药物作用机制的深入研究，其在心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿尔茨海默症等领域的潜在治疗作用逐渐被发现。能够成功扩展适应症的小分子GLP-1药物，将拥有更广阔的市场空间和发展前景。结语辉瑞的退场与礼来的进击，映射出小分子GLP-1赛道的冰火两重天。对于国内药企而言，授权合作虽是快速国际化的捷径，但若缺乏源头创新与临床差异化，恐难摆脱“为他人做嫁衣”的困境。随着礼来、硕迪等企业的数据陆续披露，2025年或成小分子GLP-1的“关键验证年”。谁能攻克安全性难关、平衡成本与疗效，谁就有望在这场百亿美元角逐中最终胜出。而中国药企，正站在技术引进与自主创新的十字路口。参考来源：各公司官网END【企业推荐】领取CPHI 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