Elamipretide Hydrochloride

1 期刊封面截图 2 摘要 线粒体是细胞的能量生产中心，具有独特的遗传信息。由于其不可替代的功能，线粒体功能障碍常引发病理变化。这种功能障碍会导致氧化与抗氧化失衡、线粒体DNA（mtDNA）损伤、线粒体动力学失调以及自噬功能改变。过量的活性氧（ROS）生成引发氧化应激，进而导致细胞损伤和死亡。线粒体功能障碍还会通过激活损伤相关分子模式（DAMPs）、炎性体和炎症细胞来触发炎症反应。此外，线粒体在功能调节、能量代谢和遗传稳定性方面的改变会伴随衰老过程，大量证据表明，与线粒体功能障碍相关的氧化应激和炎症，正是导致衰老的易感因素。因此，本综述提出假设：线粒体作为调控氧化应激、炎症和衰老的核心枢纽，其功能障碍会引发多种疾病，包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病、败血症、眼部病变、肝病及自身免疫性疾病。此外，我们系统阐述了针对不同线粒体功能障碍的治疗方案，重点展示了这些疗法在动物模型和人体试验中的应用成效。同时，我们着重分析了线粒体疗法在临床应用中的局限性，并探讨了该领域未来可能的研究方向。 3 引言 自19世纪线粒体首次在骨骼肌细胞中被发现以来，生物学和医学领域对线粒体稳态及其疾病相关失调的研究持续升温。作为细胞内的双层膜包裹细胞器，线粒体通常被认为是细胞内主要的能量生产中心。一般而言，线粒体数量与代谢速率呈正相关。当葡萄糖代谢为丙酮酸后，进入线粒体参与三羧酸循环。在此过程中，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）被生成，随后通过呼吸链推动腺苷三磷酸（ATP）泵，大量产生ATP。在此氧化磷酸化过程中，部分电子会泄漏至氧气，生成超氧阴离子（O₂⁻）、过氧化氢（H₂O₂）等氧化产物。这些氧化产物统称为活性氧（ROS）。通常存在相应的抗氧化系统来平衡氧化反应。过氧化氢酶和超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶通过分解和转化ROS，有效减少其积累。然而，极端氧化会打破氧化系统与抗氧化系统之间的平衡，导致氧化应激和活性氧（ROS）的过度积累。ROS的蓄积会损伤DNA、RNA和蛋白质等细胞组分。它还通过介导NOD样受体和含吡啶结构域-3（NLRP3）炎性体对特定刺激的响应，影响细胞凋亡。由细胞内铁代谢过载引发的ROS会调控细胞死亡并导致衰老，这是铁死亡的关键机制。总体而言，氧化应激会导致细胞损伤并诱发病理状态。线粒体是炎症发生与发展的关键调控因子。炎症是机体对可能由病毒或细菌感染、自身免疫性疾病及肿瘤引发的刺激产生的防御性反应。但当炎症反应过度时，必然会导致自身免疫性疾病。在此过程中，氧化应激可激活DAMPs（主要以线粒体DNA形式存在），或间接触发炎性体激活。此外，氧化应激还会影响炎症细胞的调控、分化及功能，从而调节免疫炎症反应的发生。线粒体通过氧化应激和活性氧水平，参与调控炎症与免疫反应。 衰老是多种器官因内在与外在因素共同作用而引发的复杂失调过程。近年来，越来越多的衰老特征被发现与衰老密切相关。2023年，Lopez-Otin提出十二项衰老标志物，包括基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质平衡失调、巨自噬功能障碍、营养感应失调、线粒体功能异常、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症及菌群失调。在众多影响衰老的因素中，线粒体功能障碍堪称关键推手。随着年龄增长，线粒体功能逐渐衰退，导致能量代谢下降、活性氧（ROS）生成增加、线粒体DNA突变累积，同时其他线粒体功能也逐渐退化。更值得注意的是，由线粒体功能障碍引发的氧化应激和炎症通路，对衰老进程同样起着决定性作用。由此可见，线粒体很可能在氧化应激、炎症反应与衰老机制之间扮演着核心调控者的角色。 图1线粒体作为连接炎症、氧化应激与衰老的核心枢纽。当氧化与抗氧化失衡导致线粒体功能障碍时，其动态变化、基因组结构及自噬过程会引发连锁反应。氧化与抗氧化失衡导致的氧化应激，又会加剧线粒体功能障碍，形成恶性循环。在特定应激条件下，线粒体会释放线粒体DNA、线粒体RNA、活性氧（ROS）等分子激活炎性体，进而作为损伤相关分子模式（DAMPs）触发下游炎症信号通路。此外，线粒体功能障碍通过多种机制调控中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞的功能，从而促进炎症反应。已有研究表明，线粒体功能障碍是衰老的重要特征，表现为自噬功能受损、线粒体DNA损伤、动态平衡紊乱以及衰老细胞代谢失衡。氧化应激与炎症在衰老过程中起着关键作用，使线粒体功能障碍成为衰老的直接和间接驱动因素。综上所述，线粒体作为代谢与信号传导的核心枢纽，通过介导氧化应激、炎症与衰老之间的复杂相互作用，发挥着关键调控作用。ROS（活性氧）、mtDNA（线粒体DNA）、DAMPs（损伤相关分子模式）。此图形是使用Figdraw创建的。 通过这些机制，线粒体通过引发线粒体功能障碍或调控氧化应激、炎症反应及衰老过程，参与多种疾病的发生，包括肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢异常、眼部疾病、肝脏疾病和自身免疫性疾病。由于线粒体负责能量生成和细胞呼吸，其功能障碍会导致肌肉疾病，例如线粒体肌病和强直性肌营养不良症。心血管疾病如心肌病和神经退行性疾病如阿尔茨海默病，都可能与能量供应异常有关。线粒体功能障碍影响钙稳态，会增加心力衰竭和心房颤动的风险。线粒体还参与糖酵解、脂肪酸氧化及氨基酸代谢等重要生理过程。这些代谢通路的紊乱会引发代谢紊乱，进而导致糖尿病、肥胖症和脂肪肝疾病。此外，线粒体DNA的突变还会引发线粒体遗传性疾病。线粒体通过改变能量代谢、调节肿瘤免疫反应和重塑肿瘤微环境，对肿瘤的发展和进展产生重要影响。总体而言，鉴于线粒体功能的复杂性，任何功能异常都可能引发异常病理状态，从而导致多种疾病的产生。尽管已有研究聚焦于线粒体与氧化应激、炎症及衰老之间的相互作用，但系统阐释线粒体如何整合这三者关系的综述性研究仍较为匮乏。鉴于线粒体的关键作用，本文系统梳理了线粒体在氧化还原功能、动态调控、线粒体DNA损伤及自噬过程中的异常表现。同时，我们总结了关于线粒体在氧化应激、炎症和衰老中作用的创新研究成果，并深入探讨了这些因素间的相互关联。此外，相关疾病及靶向线粒体的治疗策略也纳入研究范畴。通过深入解析线粒体功能障碍与氧化应激、炎症、衰老之间的动态关系及其对疾病发展和治疗干预的影响，将有助于深化对这些疾病的认知，并为临床决策提供更科学的依据（图1）。 4 正文 氧化与抗氧化失衡 通过呼吸链产生的线粒体活性氧是活性氧的主要来源（图2a）。呼吸链由位于线粒体膜上的一簇复合物组成，这些复合物从NADH或FADH2接收氢离子，并将电子传递给氧气，从而形成水以及活性氧的生成。31复合物I和复合物III是线粒体中活性氧生成的主要场所。在复合物I中，NADH的氧化产生电子，随后这些电子被传递给氧气并产生O2•−。随后，在复合体III中，氧气与半醌结合，进入Qo位点并生成大量氧自由基（O₂•⁻）。复合体I和复合体III中产生的O2•−将通过SOD转化为过氧化氢，随后传递至细胞质并参与其他生物反应。此外，O2•−或过氧化氢也可在线粒体的其他部位产生，例如某些线粒体酶，包括甘油3-磷酸脱氢酶和电子传递黄素蛋白-Q氧化还原酶。因此，探索线粒体中其他活性氧生成位点具有重要意义。为了应对过量的活性氧（ROS），线粒体发展出了一套抗氧化系统来对抗ROS的大量积累并避免氧化应激。通常，线粒体抗氧化机制之一是谷胱甘肽（GSH）系统。36从机制上讲，GSH可在谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的催化下转化为氧化型谷胱甘肽（GSSG），同时过氧化氢能够转移至无毒的水中，随后GSSG将被还原为GSH，通过谷胱甘肽还原酶维持循环。GSH通常在细胞质中合成，然后运输到细胞器。之后，它会轻易穿过线粒体外膜，再通过内膜上的GSH转运蛋白。溶质载体家族25的成员39（SLC25A39）作为线粒体转运蛋白，负责线粒体GSH的导入，以维持哺乳动物细胞中线粒体GSH的浓度。因此，在SLC25A39敲除细胞中，线粒体GSH水平降低，而整体GSH水平未受影响。 除了GSH系统外，还有几种其他酶参与过氧化物代谢。SOD通过催化O2•−转化为过氧化氢来发挥抗氧化作用，而过氧化氢可通过过氧化物酶等酶清除为H2O。过氧化氢酶通过刺激过氧化氢分解为H2O和O2来清除过氧化氢。除了酶类之外，某些物质也具有强效的线粒体抗氧化作用。例如褪黑素不仅能直接清除活性氧，还能促进谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶等抗氧化酶的活性，从而间接清除活性氧。 线粒体动态特性 线粒体作为具有双层膜结构的细胞器，在特定条件下可发生动态融合或分裂。线粒体动态特指线粒体的融合与分裂过程（图2b）。这一动态使线粒体呈现不同形态，同时伴随数量和质量的变化，最终影响细胞代谢与功能。线粒体动态变化的调控依赖多种线粒体蛋白。例如，动力蛋白相关蛋白1（Drp1）是参与线粒体分裂的关键蛋白。在线粒体分裂过程中，Drp1通过招募线粒体分裂因子（Mff）、分裂蛋白1（Fis1）、线粒体动力学蛋白49（MiD49）和线粒体动力学蛋白51（MiD51)锚定在线粒体外膜。这些蛋白均位于线粒体外膜。Mff是Drp1的主要招募蛋白，能与Drp1相互作用并促进其在线粒体膜的聚集。Fis1、MiD49和MiD51也参与Drp1的募集。近年来研究发现，线粒体分裂可分为中区分裂和外围分裂，Mff在中区富集，Fis1则在外围区域富集。50Drp1是一种GTP酶，通过水解GTP促进膜弯曲和收缩。Drp1蛋白被招募后，会在分裂位点聚集，并在外线粒体膜周围形成环状或螺旋结构。随着Drp1环持续收缩，线粒体外膜最终裂解形成两个独立的小线粒体。线粒体融合与三种蛋白质密切相关：视网膜萎缩蛋白1（OPA1）、线粒体融合蛋白1（Mfn1）和线粒体融合蛋白2（Mfn2）。Mfn1和Mfn2调控外膜融合过程，该过程发生较早；而OPA1通常参与内膜融合。当两个线粒体靠近时，Mfn1或Mfn2会在两者的外膜间相互作用。两种Mfn蛋白通过相互识别形成二聚体，将两者的外膜连接起来。Opa1定位于线粒体内膜，负责内膜融合并维持膜结构。线粒体分裂与融合的动态平衡参与调控线粒体质量控制及功能调节。若其中任何一方失衡，都会导致线粒体功能障碍，进而影响细胞稳态维持并引发疾病。 线粒体DNA损伤 线粒体与其他细胞器最显著的区别在于其拥有独特的遗传物质（mtDNA），包含13个蛋白质编码基因、22个tRNA基因和2个rRNA基因，这些基因共同维持线粒体功能。59种mtDNA编码的蛋白质主要参与呼吸链反应，因此是细胞能量生成的关键组分。mtDNA对维持线粒体功能至关重要，但由于其更靠近线粒体活性氧（ROS）生成位点，相较于核DNA更容易受到ROS损伤，这将影响线粒体基因组稳定性并引发疾病。针对mtDNA损伤存在多种应对机制（图2d）。mtDNA修复机制与核DNA修复途径部分相似，包括碱基切除修复、错配修复、单链断裂修复、双链断裂修复及同源重组。在特定条件下，线粒体还能直接将受损的mtDNA片段移出至细胞质。线粒体质量控制机制（如自噬和线粒体动态调控）也参与mtDNA的调节过程。线粒体自噬可直接清除受损线粒体，前提是这些损伤具有修复价值。线粒体动态调控着线粒体DNA的拷贝数，而维持线粒体DNA拷贝数则依赖于线粒体融合过程。研究发现，Opa1-Exon4b蛋白能特异性结合线粒体DNA的D环结构，通过促进线粒体DNA转录来修复线粒体呼吸功能。尽管已开发出多种修复线粒体DNA的机制，但其突变率仍高于核DNA。由此产生的线粒体DNA损伤会通过影响呼吸活性和代谢过程，最终导致线粒体功能障碍。 线粒体自噬 线粒体自噬是一种清除受损线粒体的机制（图2c、图3）。 图2线粒体基本功能示意图。a在线粒体氧化与抗氧化过程中，活性氧（ROS）主要作为呼吸链的副产物产生。这些活性氧通过超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽-S-腺苷二磷酸核糖酶（PRDX）等抗氧化酶清除。b线粒体动态过程涉及分裂与融合。线粒体分裂主要由Drp1启动，该蛋白结合在线粒体外膜的Mff、Fis1、Mid49和Mid51蛋白上，形成环状结构以促进分裂。线粒体融合则分别由外膜融合蛋白Mfn和内膜融合蛋白Opa1介导。c当线粒体受损并被识别时，自噬过程随即启动。受损线粒体会被自噬体包裹，随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体。线粒体在自噬溶酶体内被完全降解。d线粒体DNA的组成及其损伤修复机制如图所示。ROS为活性氧。 mtDNA（线粒体DNA）；SOD（超氧化物歧化酶）、GPx（谷胱甘肽过氧化物酶）、PRDX（过氧化物还原酶）、Mff（线粒体分裂因子）、Fis1（分裂蛋白1）、Mid49/51（线粒体动力学蛋白49/51）、Mfn（线粒体融合蛋白）、Opa1（视神经萎缩蛋白1）、ER（内质网）。本图由Figdraw软件生成。 图3展示了两种主要的线粒体自噬途径：PINK1/Parkin通路和BNIP3/NIX通路。其中PINK1 PTEN诱导激酶1、泛素、P磷酸化、LC3微管相关蛋白轻链3、BNIP3（Bcl2/腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3）、NIX（BNIP3样蛋白）、ER（内质网）。本图由Figdraw软件生成。 当线粒体在某些生理或病理条件下出现mtDNA损伤和功能障碍时，线粒体自噬可清除受损线粒体，从而维持细胞稳态。具体而言，PTEN诱导的激酶1（PINK1）/Parkin通路是激活线粒体自噬的经典机制，其作用原理是通过介导受损线粒体的识别来实现。损伤的线粒体会促使PINK1与外膜转位酶结合，进而引发Parkin的磷酸化和泛素化，标记受损线粒体并介导线粒体自噬。另外，受损线粒体也可通过Bcl2/腺病毒E1B 19kDa相互作用蛋白3（BNIP3）/NIX（又称BNIP3样蛋白）通路被清除。由BNIP3/NIX通路介导的线粒体自噬可能与线粒体去极化启动或自噬组分募集有关。值得注意的是，当线粒体在缺氧环境中产生氧化应激时，BNIP3/NIX通路会被特异性上调，从而进一步诱导线粒体自噬。缺氧诱导因子α（HIF-1α）是BNIP3的上游信号分子，通过关键的HIF-1α/BNIP3通路介导线粒体自噬过程。HIF-1α通常在缺氧条件下被激活，随后调控多个基因的表达，从而改变机体在缺氧条件下的生理过程。缺氧环境中的活性氧（ROS）可增强HIF-1α的稳定性并诱导其激活。  HIF-1α对活性氧（ROS）的调控通常表现为负向作用。具体而言，HIF-1α通过促进糖酵解、抑制三羧酸循环（TCA）以及上调抗氧化剂的表达，从而抑制ROS的生成。尽管学界已知HIF-1α能降低ROS的产生，但陈等人研究发现... 提出了HIF-1α/ROS/VEGF通路。在人脐静脉内皮细胞中，使用HIF-1α抑制剂和褪黑素处理可降低活性氧（ROS）释放和血管内皮生长因子（VEGF）表达。HIF-1α通过下游因子BNIP3调控线粒体自噬。在缺氧环境中，HIF-1α/BNIP3通路的激活会诱导BNIP3相关的线粒体自噬。相反，通过siRNA沉默和下调细胞BNIP3水平会抑制线粒体自噬，导致ROS水平升高和抗氧化蛋白MnSOD蛋白水平下降。在细胞实验中，当肾小管细胞经历缺氧和再氧合时，HIF-1α和BNIP3水平升高，介导线粒体自噬，从而保护细胞免于凋亡。一旦感知到受损线粒体，自噬体就会吞噬线粒体并将其导向溶酶体进行降解。线粒体自噬体依赖微管相关蛋白轻链3（LC3）/GABA(A)受体相关蛋白（gabarap）家族。ATP酶家族AAA结构域蛋白3B（ATAD3B）是线粒体自噬受体。在氧化应激条件下，ATAD3B位于线粒体膜上，其功能是招募LC3，从而促进线粒体自噬。 线粒体与氧化应激 线粒体与氧化应激密切相关，因其既是活性氧（ROS）生成的场所，也是清除的场所。因此，氧化应激是导致线粒体损伤的主要威胁。大量研究证实，线粒体代谢功能障碍、线粒体DNA损伤、线粒体动力学紊乱、自噬失调与氧化应激之间存在密切关联。针对氧化应激的干预策略，已成为对抗线粒体疾病的有前景的治疗方向。 过量活性氧（ROS）会引发氧化应激。虽然在生理状态下，线粒体内的ROS生成与细胞内抗氧化系统保持着平衡，但在辐射、缺氧、细胞因子、高脂血症和高血糖等病理条件下，这种平衡极易被打破，导致ROS积累，进而引发氧化应激、细胞损伤及癌症、心血管疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病等多种病症。例如，在心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病中，都观察到ROS的蓄积现象。在肿瘤发生过程中，过量ROS的生成会加速DNA损伤并改变肿瘤微环境，从而促进肿瘤发展。 氧化应激会改变线粒体动态平衡。与ROS的生成和清除类似，线粒体在融合与分裂之间的动态平衡也处于稳定状态。这种平衡一旦失调，同样会导致疾病的发生。从这个角度来看，氧化应激是改变线粒体动态平衡的主要因素之一，其作用方向主要偏向于分裂。当活性氧（ROS）水平升高时，线粒体融合相关蛋白的合成会受到抑制，从而促进线粒体分裂。这种连锁反应可能导致ROS生成增加并引发严重的线粒体功能障碍。例如，当ROS水平升高并在小鼠心肌中引发氧化应激时，Mfn1和Mfn2的表达量下降，心肌细胞中出现体积缩小且碎片化的线粒体，这表明氧化应激促使线粒体动态趋向分裂。线粒体动态的变化往往会引发更强烈的氧化应激。当线粒体分裂加剧时，产生的线粒体数量增加，导致ROS生成和氧化应激水平上升，这可能是某些疾病的发生诱因。袁等人证实，作为香烟主要成分的尼古丁，通过诱导线粒体动态向分裂方向转变（表现为Drp1蛋白上调及线粒体形态缩小碎裂），在胰腺星状细胞中引发氧化应激。在心肌细胞中，尼古丁同样引发类似变化：线粒体分裂增加而融合减少，不仅导致ROS过量生成，还因过度分裂引发细胞凋亡。但与此同时，线粒体分裂也意味着能产生更多线粒体以提供能量，这对细胞增殖和再生具有重要作用。 有趣的是，通过诱导线粒体融合抑制过量活性氧（ROS）生成，可能保护细胞免受损伤甚至死亡。李等人发现，芍药苷能够介导OPA1的上调并促进线粒体融合，从而抑制氧化应激、改善线粒体功能，并保护糖尿病心肌病患者的心脏功能。89其机制可能在于芍药苷直接靶向CK2α，进而诱导Jak2-Stat3的磷酸化，使其直接结合Opa1基因启动子，从而在转录水平上调Opa1表达。89当线粒体融合因OPA1表达下调而受抑制时，会导致ROS水平升高而抗氧化酶水平下降，最终引发氧化应激和细胞损伤。90但值得注意的是，线粒体融合的激活也可能促进肿瘤生长。在肝癌患者的肿瘤组织中，观察到线粒体体积增大，伴随OPA1和Mfn1表达上调，表明肿瘤组织中线粒体融合增强，进而促进代谢和肿瘤生长。总体而言，线粒体氧化应激会导致分裂与融合之间的稳态失衡，最终引发疾病。 氧化应激会引发线粒体DNA损伤。线粒体DNA主要分布在细胞质基质中，可能通过直接或间接途径受到氧化应激的损害。相较于细胞核DNA，线粒体DNA更靠近活性氧（ROS）的生成位点。因此，线粒体DNA更容易遭受活性氧攻击，从而导致多种损伤，例如线粒体DNA突变。一方面，活性氧（ROS）可通过氧化修饰mtDNA碱基直接诱导mtDNA损伤。由ROS引发的常见mtDNA氧化损伤是8-oxoG。在四种碱基中，鸟嘌呤具有最低的氧化还原电位，因此更容易因氧化应激而受损并形成8-oxoG。8-oxoG可与腺嘌呤错配，从而导致DNA复制过程中发生G→T突变。虽然8-oxoG可通过8-氧代鸟嘌呤DNA糖基酶1介导的碱基切除修复途径进行修复，但在衰老和疾病进展过程中仍会持续积累。在氧化应激条件下，ROS还可能干扰mtDNA的复制和修复机制。DNA聚合酶γ（POLG）是一种具有外切核酸酶活性的mtDNA复制酶，对氧化敏感。已有研究表明，胃癌细胞中ROS的过度产生会导致POLG耗竭和mtDNA减少。体外用1小时过氧化氢处理显示，POLG的催化活性降至原始水平的50%，且DNA结合效率显著降低。同时，氧化被证实会降低POLG外切核酸酶活性和DNA错配校正效率，间接导致mtDNA突变率比未氧化样本高出20倍。在这些条件下，较低的ROS水平总是伴随着mtDNA损伤的减轻。在小鼠卵巢实验中，抗氧化剂吡咯喹啉醌处理能有效抑制活性氧（ROS）生成，缓解氧化应激，修复线粒体DNA损伤，并提升ATP产量。这些发现表明，氧化型POLG会引发线粒体DNA突变或缺失，进而导致多种疾病。 氧化应激与线粒体DNA损伤之间存在双向作用。另一方面，氧化应激会引发线粒体DNA损伤，而受损的线粒体DNA又会加剧活性氧（ROS）的生成，从而形成恶性循环。因此，在氧化应激期间降低线粒体DNA水平可能成为抑制ROS生成、控制氧化应激的潜在策略。线粒体内的转录因子HIF-1α就是典型代表。当氧化应激激活时，部分HIF-1α会转位至线粒体，通过下调线粒体DNA编码的低氧响应mRNA表达来抑制呼吸链，从而防止ROS过量生成并抵抗氧化应激。氧化应激会诱导线粒体自噬当细胞面临氧化应激时，会通过多种信号通路启动线粒体自噬机制，清除受损线粒体以维持细胞稳态。与此同时，氧化应激过程中活性氧（ROS）的增加会导致线粒体膜电位耗散，这是触发线粒体自噬的另一个重要机制。线粒体膜电位下降会诱导PINK1在外膜上聚集并发生自磷酸化，进而招募Parkin启动PINK1-Parkin线粒体自噬通路，清除受损线粒体。镉作为过量ROS生成的前驱物，通过PINK1/Parkin通路诱导线粒体自噬，而镉诱导的线粒体自噬在清除ROS后可通过清除剂逆转。加强的线粒体自噬能清除受损线粒体，从而调控ROS水平并维持细胞稳态。相反，受损的线粒体自噬会导致线粒体ROS增加和线粒体损伤，进而引发细胞损伤甚至死亡。 线粒体与炎症 炎症是机体对炎症因子刺激的防御反应，通常伴随细胞坏死和炎症细胞浸润等病理改变。多种炎症细胞和细胞因子参与炎症反应，其调控可能由线粒体介导。线粒体可释放其内容物形成DAMPs（双功能无害胞外信号分子）或激活炎性体，这些分子参与免疫应答。此外，线粒体还能调控中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞等多种炎症细胞，协助机体应对损伤或感染（图4）。 图4线粒体功能与炎症的相互作用。a线粒体释放的mtDNA进入细胞质后形成DAMP，通过cGAS-cGAMP-刺突通路激活下游炎症信号传导。b mtDNA、mtRNA和ROS均是炎症小体的激活因子。c线粒体对炎症细胞的影响。ROS促进中性粒细胞形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。在巨噬细胞中，GSDMD介导线粒体膜孔形成，导致mtDNA释放并触发DAMP炎症通路。线粒体通过代谢、氧化应激、动态变化及mtDNA损伤参与T细胞的活化、分化和耗竭。DAMP损伤相关分子模式、cGAS环磷酸腺苷合成酶、cGAMP环磷酸腺苷、干扰素基因刺激因子、IRF3干扰素调节因子3、核因子-κB（IRF3）、NETs中性粒细胞胞外陷阱、GSDMD气体素D。本图由Figdraw软件生成。 DAMPs。在先天免疫系统中，模式识别受体（PRR）能够识别并结合抗原或受损宿主细胞上的配体，从而引发免疫反应和炎症反应。PRR可被病原体相关分子模式（PAMP）和DAMP激活。PAMP是病原体表面固有的分子结构，存在于细菌、病毒、真菌等病原体中。因此宿主可通过PAMP识别病原体。DAMP是包括DNA、RNA和蛋白质在内的内源性分子，由细胞损伤、死亡或应激反应产生。当生物体处于稳态时，这些分子通常不会被识别为DAMP。当机体遭遇损伤、辐射、感染、药物或休克时，受损细胞器会释放DAMPs进入细胞质，随后被模式识别受体（PRRs）识别，进而引发免疫细胞激活、细胞因子释放及其他炎症反应。线粒体中的多种成分和产物均可作为DAMPs发挥作用，包括线粒体DNA、线粒体RNA、活性氧（ROS）和ATP17。其中，线粒体DNA是研究最为广泛的（图5a)。在稳态条件下，线粒体DNA定位于线粒体内；当受损或处于应激状态时，线粒体DNA会借助线粒体膜上的通道逃逸至细胞质。线粒体通透性转换孔（mPTP）作为位于线粒体膜上的非特异性通道，其开启会导致线粒体内膜通透性增加。余等人发现，在肌萎缩侧索硬化症中，43 kDa TAR DNA结合蛋白作为标志蛋白，可引发mPTP开放并导致线粒体DNA逃逸。有趣的是，电压依赖性阴离子通道（VDAC）是位于线粒体外膜上的通道。Xian等学者指出，氧化的线粒体DNA会先被切割成片段，再通过两个步骤转运至细胞质。在第一步中，这些线粒体DNA片段首先通过线粒体内膜的mPTP通道释放到线粒体基质，随后通过VDAC通道释放到线粒体外膜。 线粒体DNA从线粒体向细胞质的转移会激活环磷酸腺苷（cGAMP）合成酶（cGAS）与干扰素基因刺激因子（sting）的信号通路。 cGAS是一种能够识别并结合胞质DNA的DNA传感器。 cGAS与线粒体DNA的结合可催化cGAMP的生成。 cGAMP作为第二信使，会激活适配器蛋白STING形成二聚体结构。激活后的STING蛋白从内质网转运至高尔基体。随后，STING招募TBK1激酶，并将自身C端尾部插入TBK1二聚体中。TBK1介导核因子-κB（NF-κB）和干扰素（IFN）调节因子3（IRF3）的激活， IRF3参与多种信号转导通路，是IFN信号通路的关键因子，负责诱导IFN生成与活化。在抗病毒反应中，IRF3和IFN可抑制病毒复制。此外，IFN和IRF3还能与NF-κB协同作用。在抗病毒感染过程中，NF-κB和IRF3会产生协同效应。除线粒体DNA外，其他线粒体成分和产物也可成为DAMPs。mtRNA是线粒体DNA转录的产物，其从线粒体释放到细胞质的过程同样会引发炎症和免疫反应。线粒体产生的主要副产物ROS也包含在内。因此，线粒体是运输DAMPs并诱导炎症的重要场所。 炎症小体。这个概念由Martinon于2002年首次提出，其核心机制是通过激活caspase-1将前IL-1β切割为IL-1β，后者作为炎症因子介导炎症反应（图5b）。caspase-1还能激活前IL-18生成IL-18。微生物、活性氧（ROS）和DNA均能作为炎性体的激活剂。线粒体中的mtDNA、mtRNA、ROS和ATP均可作为炎性体的激活因子。2011年，Nakahira等人发现线粒体DNA泄漏会进一步激活下游的caspase-1（即炎症小体的下游蛋白）。泄漏的mtDNA可直接与NLRP3炎性体相互作用，或通过mtDNA-cGAS-刺突通路间接激活该炎性体。张等人研究表明，在髓核细胞中，氧化应激会引发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放及mtDNA向细胞质迁移，同时激活cGAS-刺突轴和NLRP3炎性体。然而，mPTP开放抑制剂会抑制cGAS和刺突的表达，从而阻断NLRP3炎性体的激活。在急性肾损伤小鼠模型中，罗等人观察到cGAS抑制剂会减弱NLRP3炎性体的激活及NLRP3表达，而刺突激动剂可逆转这种抑制作用。尽管cGAS-刺突轴激活NLRP3炎性体的具体机制尚不明确，但这些发现为mtDNA介导的DAMPs通过cGAS-刺突-NLRP3轴介导炎性体激活提供了新证据。 图5线粒体诱导的DAMPs与炎性体示意图。a氧化线粒体DNA（Ox-mtDNA）从线粒体释放到细胞质后，与cGAS结合催化cGAMP和sting的生成。随后sting从内质网转运至高尔基体，激活NF-κB和IRF3。IRF3促进IFN的转录，而NF-κB则增强TNF和IL-6的转录。b线粒体释放mtDNA或ROS生成增加会激活NLRP3炎性体，进而激活caspase-1，后者加工并成熟IL-1β和IL-18。相关术语：Ox-mtDNA（氧化mtDNA）、cGAS（环磷酸鸟苷酸合成酶）、cGAMP（环磷酸鸟苷酸）、sting（干扰素基因刺激因子）、TBK1（tank-binding kinase 1）、IRF3（干扰素调节因子3）、NF-κB（核因子-κB）、IFN（干扰素）、TNF（肿瘤坏死因子）、IL-6（白细胞介素-6）、IL-1β（白细胞介素-1β）、IL-18（白细胞介素-18）。本图由Figdraw制作。 除了线粒体DNA外，线粒体代谢产物同样能激活NLRP3炎性体。早在2009年，Shankarhad就提出，坏死细胞释放的线粒体会激活NLRP3炎性体，但这一过程会被呼吸链抑制剂（如鱼藤酮）所阻断。Billingham等学者。研究表明，呼吸链中的复合体I、复合体II和复合体III均参与NLRP3炎性体的激活。另一个重要的炎性体激活因子是活性氧（ROS），这是呼吸链的代谢副产物。有证据表明，ROS在多种组织中参与炎性体激活。当外源性刺激（如脂多糖）导致ROS过度生成时，炎性体激活会被刺激并引发细胞损伤。某些抗炎物质（如尼菲林）通过增强超氧化物歧化酶（SOD）活性、阻断炎性体激活和减轻细胞损伤来促进ROS清除。当线粒体ROS耗尽时，NLRP3炎性体激活受到抑制。Ren等人发现，ROS耗竭不仅减少了氧化型线粒体DNA的生成及其与NLRP3的结合，还阻止了NLRP3的去泛素化，从而抑制NLRP3炎性体激活。ATP是使线粒体成为炎性体激活因子的机制之一。在炎症坏死组织中，ATP被释放到细胞外形成细胞外ATP（eATP），进而刺激嘌呤能P2X7受体，激活驱动炎症反应的炎性体。得益于ATP在炎症小体激活中的作用，一个可行的干预靶点可能是通过调节ATP来调控炎症反应及炎症相关疾病。二甲双胍能有效抑制ATP和线粒体DNA的生成，从而阻断NLRP3炎性体的激活，缓解急性呼吸窘迫综合征并减轻由此引发的肺损伤。在肿瘤微环境中，肿瘤免疫逃逸机制会清除eATP以避免炎性体和炎症反应，因此，能够抑制ATP转化为AMP的CD39抗体可能增强ATP介导的炎性体激活及相应炎症反应。相反，线粒体自噬作为预防炎症的策略，通过清除受损线粒体和避免过量活性氧（ROS）的产生来发挥作用，因此线粒体自噬的改变将导致炎性体激活的动态变化。作为经典线粒体自噬通路的PINK1-parkin通路，通过促进ROS清除来减轻炎症损伤。抑制PINK1-parkin通路会增加ROS生成，加剧炎性体激活和细胞凋亡。 促进线粒体自噬可减少炎性体，从而改善动脉粥样硬化、结肠炎、脂肪性肝炎等疾病。此外，当细胞受损时，溶酶体功能可能受到影响，导致溶酶体破裂并释放多种溶酶体酶及其他分子。其中，组织蛋白酶B被认为能与NLRP3结合，从而激活NLRP3炎性体。综上所述，线粒体通过多种机制激活NLRP3炎性体并引发炎症反应，这些机制包括线粒体DNA泄漏、活性氧生成、ATP生成、线粒体自噬以及与溶酶体的相互作用。这些机制在多种病理过程和疾病中发挥着关键作用。 中性粒细胞。中性粒细胞是细胞对炎症反应的重要组成部分，它们会迁移到炎症部位，直接吞噬病原体以杀死细菌。研究表明，线粒体通过多种机制促进中性粒细胞迁移。例如线粒体ATP促进迁移信号传导、活性氧（ROS）调控肌动蛋白、线粒体钙离子调节改变中性粒细胞趋化性等机制，已被证实能改变中性粒细胞的迁移行为。值得注意的是，中性粒细胞还能形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来捕获并消灭病原体，从而抑制感染和炎症。这种通过胞质内容物外排形成NETs的死亡方式被称为NETosis。NET是一种胞外抗菌机制，通常在炎症部位产生，可被活性氧、脂多糖、白细胞介素、补体等因子激活。线粒体对NETs的形成起着关键作用，其中活性氧是NETosis的必要条件。在NETs形成过程中，线粒体会迁移至中性粒细胞表面并释放线粒体DNA，同时伴随活性氧的参与。靶向线粒体的抗氧化剂可减少中性粒细胞线粒体活性氧的生成，从而降低NETosis的发生率。Vorobjeva详细阐述了线粒体活性氧促进NETosis的机制：甲酰-甲硫氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸可激活细胞内磷脂酶C（PLC）-肌醇三磷酸（IP3）-Ca2+信号通路，促使内质网释放钙离子。随后，钙离子（Ca2+）会解除线粒体通透性转换孔的阻塞，促使线粒体活性氧（mtROS）生成并释放。这些mtROS进入细胞质后，会激活蛋白激酶C（PKC），进而激活NADPH氧化酶，产生更多活性氧。这些mtROS与新生态小体（NETosis）共同作用，最终引发细胞死亡。然而，活性氧触发NETosis的具体机制仍不明确。Azzouz等学者的研究表明，活性氧（ROS）引发的DNA损伤及其后续修复过程可能与NETosis（网络细胞形成）相关。后续研究发现，当DNA修复的早期步骤被抑制时，NETosis的发生率会降低。鉴于已证实网络细胞（NETs）过度生成会加重甚至引发中风、糖尿病和肿瘤等疾病，因此抑制ROS可能有效阻止由NETs导致的疾病进展。 巨噬细胞。线粒体通过多种机制调控巨噬细胞的活化，包括线粒体代谢、自噬作用及动态变化等。自噬作用会抑制巨噬细胞活化，从而削弱免疫防御功能，导致病原体清除效率降低并引发感染；而抑制巨噬细胞的自噬作用则能促进其活化，进而抑制感染。巨噬细胞在感染时可分化为M1型和M2型，二者具有不同的炎症调节功能。M1型巨噬细胞分泌促炎因子（如IL-6），发挥免疫防御和促进炎症的作用；而M2型巨噬细胞则产生抑制因子（如IL-10）来下调免疫反应。值得注意的是，巨噬细胞的极化可能影响炎症的发展。线粒体代谢可能是影响巨噬细胞极化的一个关键因素。M1型巨噬细胞以增强的有氧糖酵解为特征，而M2型巨噬细胞则表现出三羧酸循环和OXPHOS水平升高。在线粒体中，三羧酸循环中的琥珀酸是导致巨噬细胞代谢变化并影响炎症信号传导的重要因素。琥珀酸通过与琥珀酸receptor1结合，可促进巨噬细胞向M2极化。在肿瘤环境中，琥珀酸可由肿瘤细胞产生并释放，通过与琥珀酸受体1相互作用，激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路并上调HIF-1α，从而诱导巨噬细胞极化并增强肿瘤细胞转移。此外，琥珀酸还能介导炎症进程。在心血管系统中，巨噬细胞释放的琥珀酸通过激活HIF-1α促进炎症细胞因子IL-1β的产生，进而引发内皮炎症并加速动脉粥样硬化。 线粒体自噬还参与巨噬细胞的极化过程。在这方面，牛磺酸能够阻断Pink1介导的线粒体自噬，维持线粒体数量并抑制M1型极化所需的糖酵解过程，从而抑制M1型巨噬细胞的分化。线粒体还通过活性氧（ROS）参与巨噬细胞的炎症反应。在炎症反应中，巨噬细胞的吞噬作用会加剧炎症反应，其中ROS起着关键作用。当巨噬细胞识别特定外来物质时，会通过炎症因子通路和氧化应激反应触发炎症和疾病。例如，长期接触石棉可能是导致肺部炎症的因素之一，这与某些职业因素有关。在疾病进展过程中，石棉会被巨噬细胞识别并摄取，进而刺激IL-1家族分泌和NLRP3炎性体激活，从而引发炎症。近年来，巨噬细胞中由气体敏化剂D（GSDMD）介导的线粒体损伤机制受到越来越多关注。GSDMD作为焦亡过程中的关键因子而广为人知。先前研究发现，GSDMD能够在线粒体膜上形成孔洞，引发细胞内容物释放并启动炎症反应。近期研究进一步揭示，GSDMD在巨噬细胞活化过程中也介导线粒体损伤。在巨噬细胞中，NLRP3炎性体激活caspase-1后，会切割caspase-1的底物GSDMD，使其裂解为GSDMD-N。随后，GSDMD-N与心磷脂、磷脂酰肌醇等膜脂结合，并与寡聚体交联，形成内径10-14nm的膜孔。当GSDMD诱导线粒体膜形成孔洞时，其中一个后果是线粒体DNA逃逸形成DAMPs。这会触发后续的mtDNA-cGAS-sting通路，激活下游炎症反应。另一个后果是GSDMD-N形成线粒体孔洞会导致线粒体膜完整性破坏和膜电位丧失。总之，线粒体膜孔的形成和膜电位变化会驱动活性氧生成和炎症反应。 T细胞。线粒体在T细胞活化与分化过程中起着关键作用。当T细胞受到外来抗原刺激时，会启动免疫程序以应对抗原攻击。原始T细胞会分化为效应T细胞，与其他免疫细胞协同抵抗外来抗原侵袭，同时还能形成记忆T细胞为下一次抗原攻击做好准备。在T细胞分化过程中，线粒体会发生动态变化。效应T细胞的线粒体特征为体积小且分散，而记忆T细胞的线粒体则呈现融合状态，这可能表明效应T细胞的线粒体以分裂为主，而记忆T细胞则倾向于融合。 OPA1可影响线粒体融合，其作用机制是改变线粒体内膜融合。当使用OPA1敲除TH17细胞时，线粒体膜融合功能受损，炎症因子IL-17A的表达随之受到影响并降低。除线粒体动态变化外，线粒体产生的代谢产物也能影响T细胞分化。Sirtuin3（sirt3）是一种位于线粒体基质的去乙酰化酶，通过与上游蛋白SENP1共同参与SUMO特异性蛋白酶（SENP1）-Sirt3轴，调控线粒体的代谢活性。在记忆T细胞发育过程中，低葡萄糖环境能够激活SENP1-Sirt3信号通路，从而增强氧化磷酸化作用，促进记忆T细胞存活。线粒体同样影响T细胞命运。当T细胞持续受刺激时，线粒体功能会受到抑制，导致三羧酸循环和氧化磷酸化受损。这种ATP合成受限会引发活性氧（ROS）积累和氧化应激，进而抑制T细胞自我更新并导致T细胞耗竭。在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）耗竭过程中，通常可观察到线粒体动态变化，例如线粒体膜结构破坏和嵴长度改变。线粒体质量增加及超极化现象会导致线粒体DNA损伤，进而影响T细胞衰老进程。 线粒体与衰老 衰老是多种复杂因素共同作用的结果，不仅是人体自然衰退的过程，还可能由疾病等其他因素引发。线粒体功能障碍是衰老的标志性特征之一，其与氧化应激和炎症的相互作用也参与调控衰老过程——因为氧化应激和炎症同样是衰老的触发因素。本节将探讨线粒体如何作为连接氧化应激、炎症和衰老的中枢枢纽。 衰老细胞线粒体功能障碍。关于衰老的理论众说纷纭，但衰老始终是一个受多重因素影响的复杂过程。目前研究表明，衰老过程伴随着线粒体的多种变化，包括线粒体DNA突变增加、线粒体代谢与自噬功能改变、线粒体动态平衡失调等。当线粒体功能受损时，通常会引发身体机能衰退及与年龄相关的疾病。 线粒体动力学。根据自由基理论，细胞内自由基的积累是导致衰老的主要原因。如前所述，活性氧（ROS）的积累及其引发的氧化应激，是导致线粒体动态平衡紊乱的重要因素。然而，线粒体动态在衰老中的调控作用尚未得到明确解释。许多机制参与了线粒体动态变化与衰老过程。一方面，某些衰老细胞通常存在体积较大且细长的线粒体。然而另一方面，部分研究发现特定衰老条件下线粒体分裂会增强。随着衰老进程，细胞内钙离子调节能力下降，导致钙稳态失衡。钙离子失调会影响与线粒体动态相关的蛋白质。在多种衰老细胞中观察到细胞内钙浓度升高。高浓度钙离子可激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶，随后对Drp1的Serine616位点进行磷酸化。磷酸化的Drp1会转位至线粒体并促进线粒体分裂。此外，高浓度钙离子还会间接下调Mfn1和Mfn2，进一步抑制线粒体融合，最终促进衰老细胞中的线粒体分裂。 磷酸化Drp1蛋白会转运至线粒体并促进线粒体分裂。此外，高浓度钙离子还会间接下调Mfn1和Mfn2蛋白的表达，进一步抑制线粒体融合，最终导致衰老细胞中线粒体分裂加剧。另一方面，衰老细胞中信号通路的改变也会重塑线粒体动态平衡。AMP激活蛋白激酶（AMPK）信号通路的活性会随年龄增长而下降。这种现象与能量代谢减缓、氧化应激和炎症反应增强密切相关。抑制AMPK可削弱其对Drp1的抑制作用，从而扰乱线粒体动态平衡。除上述因素外，其他多种因素也会导致衰老过程中线粒体动态失衡。例如，研究表明辐射会加速皮肤老化，引发氧化应激和细胞损伤。在人类表皮角质形成细胞中，紫外线B（100–500 mJ/cm²）会诱导线粒体碎裂，而抑制Drp1可缓解这种辐射诱导的分裂。因此，辐射可能增强Drp1介导的线粒体分裂，这与皮肤老化密切相关。这种动态失衡会导致功能异常的线粒体积累。多余的受损线粒体会进一步引发活性氧过量生成，因工作负荷过重影响线粒体自噬，最终加剧细胞功能衰退。 能量代谢。随着年龄增长，线粒体能量代谢会发生一系列变化，包括ATP生成减少、活性氧（ROS）增加以及线粒体稳态失衡。线粒体能量代谢紊乱不仅影响细胞功能，还会引发全身代谢异常，进而导致与年龄相关的疾病。神经退行性疾病、代谢综合征和心血管疾病等病症，均与线粒体功能障碍密切相关。衰老会降低ATP生成效率并导致ROS积累。随着年龄增长，线粒体电子传递链功能逐渐衰退，导致ATP生成效率下降。长期以来研究发现，电子传递链中复合物I和II的活性会随年龄增长而减弱。此外，衰老还会改变线粒体内膜电位和质子梯度，而质子梯度正是驱动ATP合成的关键动力。在衰老细胞中观察到线粒体质子泄漏现象，这与质子梯度减弱有关，进一步降低了ATP合成效率。最新研究表明，改善线粒体能量代谢紊乱可能延缓衰老进程。研究发现，从年轻血浆中提取的小型胞外囊泡能优化线粒体能量代谢，进而触发与衰老相关的功能衰退。此外，从年轻小鼠提取小型胞外囊泡并注入老年小鼠体内，可显著延长后者的寿命。因此，值得关注的是：单线粒体移植是否具有延长寿命的效果？特别是考虑到线粒体移植已被证实是防治疾病的有效策略。衰老会导致活性氧（ROS）积累。在衰老细胞中，线粒体分裂增加，导致功能失调的线粒体增多。功能失调的线粒体会减少呼吸作用并增加ROS生成。与此同时，老年小鼠的过氧化氢酶和超氧化物歧化酶（SOD）活性显著下降，意味着抗氧化能力减弱。这种氧化与抗氧化的失衡会进一步加剧ROS的积累。 衰老会降低ATP的生成效率并引发活性氧（ROS）的积累。随着年龄增长，线粒体电子传递链功能逐渐衰退，导致ATP合成效率下降。长期研究证实，电子传递链中复合物I和II的活性会随衰老而减弱。此外，衰老还会改变线粒体内膜的膜电位和质子梯度——这正是驱动ATP合成的关键动力。在衰老细胞中，线粒体质子泄漏现象明显，伴随质子梯度减弱，进一步降低ATP合成效率。最新研究表明，改善线粒体能量代谢紊乱可能延缓衰老进程。研究发现，从年轻小鼠血浆中提取的小型胞外囊泡能优化线粒体能量代谢，从而逆转衰老相关的功能衰退。更有趣的是，将年轻小鼠的胞外囊泡移植到老年小鼠体内，可显著延长后者的寿命。由此引出一个有趣的问题：单个线粒体的移植是否也能产生延寿效果？尤其考虑到线粒体移植已被证实是防治疾病的有效策略。 衰老还会导致ROS积累。在衰老细胞中，线粒体分裂增加，导致功能异常的线粒体数量上升。线粒体功能障碍会导致呼吸作用减弱和活性氧（ROS）生成增加。同时，老年小鼠的过氧化氢酶和超氧化物歧化酶（SOD）活性显著降低，这表明其抗氧化能力有所下降。因此，活性氧（ROS）的持续积累会损害细胞结构，从而加速与年龄相关的疾病发展。最终，恢复线粒体功能并增强抗氧化防御机制，可能是延缓衰老的关键策略。 此外，近期研究的另一个重点是NAD+-SIRT3轴。通常情况下，线粒体功能障碍会阻碍NADH向NAD⁺的再生。NAD+/NADH比值失调与SIRT3缺失共同作用，可能导致细胞周期和有丝分裂停滞，并通过激活AMPK启动经典p53通路引发衰老，从而介导衰老相关的代谢变化。在高血糖条件下，线粒体解偶联蛋白2的过表达可上调NAD+和SIRT3水平，从而缓解高血糖引起的衰老。 线粒体DNA（mtDNA）突变。针对mtDNA损伤，已有多种修复途径被报道用于修复这些断裂的核酸。mtDNA质量和数量的下降对衰老过程中线粒体功能障碍具有重要意义。多项研究表明，随着年龄增长，mtDNA突变会持续累积。近期单细胞测序技术证实，衰老细胞中存在大量mtDNA突变，其中超过60%的突变发生在蛋白质编码基因中。mtDNA突变可能源于活性氧攻击、复制错误的累积，以及辐射、化学物质等环境因素的影响。这些突变会不断累积，导致线粒体代谢和功能异常，进而引发细胞凋亡。 线粒体DNA（mtDNA）突变长期以来被视为衰老的驱动力。编码呼吸链蛋白的mtDNA突变会影响呼吸链稳定性，导致早衰现象。在衰老过程中，未修复的mtDNA突变不断累积，最终引发线粒体功能障碍和疾病。Smith团队研究表明，与年龄相关的体细胞mtDNA突变可能导致OXPHOS功能缺陷、改变代谢模式，并加速肠道癌发展。例如，老年卵母细胞中的mtDNA突变数量明显多于年轻卵母细胞，这些突变会抑制卵巢功能，导致可用卵泡减少，影响女性生育能力。理解mtDNA突变与衰老的关联，可能为延缓衰老和治疗相关疾病开辟新途径。 线粒体自噬。随着衰老进程，线粒体自噬效率逐渐下降。当功能异常的线粒体无法通过线粒体自噬及时清除时，受损线粒体会不断积累，导致能量供应不足和活性氧（ROS）过量产生，从而引发剧烈氧化应激和细胞损伤。尤其值得注意的是，衰老过程中线粒体分裂的增加会进一步加剧这一后果。 鉴于线粒体自噬在维持线粒体功能中的关键作用，研究人员正积极探索增强线粒体自噬的方法，将其作为延缓衰老和治疗相关疾病的有效策略。研究表明，Parkin介导的线粒体自噬可缓解心脏衰老。Shank3蛋白作为Parkin介导的线粒体自噬的负调控因子，随着衰老进程在心脏中逐渐富集。在老年小鼠模型中，Shank3基因敲除可恢复线粒体自噬功能，抑制线粒体活性氧生成，并改善心脏功能。类似地，在生殖细胞中，增强线粒体自噬能恢复衰老细胞的功能。通过补充精脒增强老年小鼠卵母细胞中Parkin介导的线粒体自噬，可显著提升卵母细胞的受精能力。值得注意的是，增强BNIP3介导的线粒体自噬同样具有类似效果。在果蝇实验中，通过增强神经系统中的BNIP3介导的线粒体自噬，不仅改善了线粒体稳态，延长了寿命，还优化了肌肉和肠道的稳态功能。 线粒体在衰老与氧化应激中的作用。Harman于20世纪50年代提出自由基衰老理论，该理论认为自由基（尤其是氧自由基）的增加会引发氧化应激，导致多种生物活性物质受损并加速衰老进程。此后，学界对氧化应激在衰老中的作用给予了更多关注。2014年，Kovalenko团队研究发现，与20-59岁人群相比，60-89岁人群的中性粒细胞内活性氧（ROS）含量显著升高。这表明衰老伴随ROS积累，其产生源于氧化与抗氧化失衡。随着年龄增长，线粒体功能逐渐衰退，导致ROS生成增加及氧化还原平衡失调。Marzani团队通过对比老年与青年肌肉抗氧化水平发现，老年人腹直肌的GSH/GSSG比值显著降低，提示抗氧化能力随年龄增长而改变。这些研究结果有力佐证了氧化应激与衰老过程的密切关联。线粒体功能障碍与神经退行性疾病、糖尿病、年龄相关性黄斑变性和癌症等多种疾病密切相关。如前所述，伴随线粒体功能障碍的氧化应激会损害线粒体OXPHOS功能、诱导线粒体DNA损伤，并改变自噬过程。受损线粒体反过来会加剧氧化应激，这种恶性循环会导致活性氧（ROS）积累加剧，最终加速衰老进程。因此，线粒体在氧化应激与衰老的关联中起着关键作用，这使其成为治疗老年相关疾病的重要靶点。衰老与炎症中的线粒体研究表明，炎症反应会有效促进衰老进程。炎症激活会导致细胞损伤，而损伤的累积最终会加速衰老。多项研究指出，持续性慢性炎症是衰老的核心机制。一项针对小鼠的研究显示，52周龄小鼠血清中IL-1α和TNF-α浓度显著高于12周龄小鼠。同样，老年小鼠主动脉中的IL-6水平也高于年轻小鼠。许多炎症反应不仅会加速衰老，还与衰老相关疾病密切相关。李等学者对比分析了老年与年轻患者结直肠癌组织中的巨噬细胞，发现老年患者肿瘤组织中浸润的巨噬细胞数量更多。此外，在后续的荷瘤小鼠模型研究中，不同年龄组小鼠的巨噬细胞表现出多样表型，这表明衰老伴随的炎症细胞变化会影响肿瘤进展。 通过抑制线粒体外膜通透性可有效防止mtDNA泄漏，从而改善老年小鼠的虚弱症状并延长其寿命。此外，促进线粒体自噬还能缓解衰老引发的炎症反应。Jimenez-Loygorri团队构建的线粒体质量控制报告小鼠模型显示，在生理衰老小鼠的肾脏、大脑和视网膜色素上皮等组织中，线粒体自噬水平趋于稳定或显著提升。研究还发现，老年小鼠体内由mtDNA诱导的cGAS-刺突蛋白通路引发的炎症反应更为明显。使用线粒体自噬诱导剂尿石素A后，线粒体自噬的增强显著下调了mtDNA介导的cGAS-刺突轴，从而有效缓解了衰老相关的炎症反应。 大量研究表明，线粒体激活的炎性体会加速衰老进程。在衰老的心肌细胞中，活性氧（ROS）生成量增加，进而激活NLRP3炎性体。此外，NLRP3缺陷小鼠的衰老相关代谢通路发生改变，同时端粒延长，这表明抑制炎性体可能延缓衰老。除此之外，线粒体介导的其他炎症反应（如炎症细胞活化）也会促进衰老。虽然T细胞通常不被视为传统促炎细胞，但其功能障碍可能加速衰老。Desdin-Mico团队发现，线粒体转录因子A基因（Tfam）缺陷的T细胞中，线粒体DNA含量减少，导致线粒体功能障碍。在这类Tfam缺陷T细胞的小鼠中，IL-6和Stat-1等炎症因子过早激活，从而刺激与衰老相关的炎症反应，引发早衰现象。 线粒体功能障碍与疾病 有研究表明，线粒体在氧化应激、炎症反应和衰老过程中的作用已得到广泛讨论。需要特别指出的是，线粒体功能障碍通过上述机制对疾病发展具有重要影响。癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢紊乱、肝病、自身免疫性疾病及眼部疾病等众多病症，均与线粒体功能障碍密切相关（图6）。这些疾病的发病机制往往伴随着线粒体能量代谢异常、氧化应激加剧及炎症反应增强，从而进一步恶化病理进程。 图6线粒体功能障碍在疾病中的表现。线粒体功能障碍在多种疾病中普遍存在，包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢紊乱、肝病、自身免疫性疾病及眼部疾病。本图由Figdraw制作。 癌症。研究证实，线粒体功能失调与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。早在1956年，沃伯格就提出了著名的“沃伯格效应”，指出肿瘤细胞通过有氧糖酵解大量消耗葡萄糖来获取能量。然而最新研究发现，活性氧（ROS）在肿瘤发展和转移中扮演着双重角色：一方面通过氧化DNA诱导基因突变，激活癌基因或抑制抑癌基因，从而促进肿瘤形成与发展；另一方面作为信号分子，ROS还能增强细胞增殖和存活通路。它们会激活MAPK、PI3K/Akt和NF-κB等关键信号通路，这些通路对细胞生长和存活至关重要。因此，ROS诱导的信号传导会促进癌细胞增殖，推动肿瘤进展。此外，ROS通过增强癌细胞迁移（通常通过调控基质金属蛋白酶和上皮间质转化）来促进肿瘤侵袭和转移。另一方面，ROS也可能对肿瘤发展和转移产生抑制作用。ROS因其细胞毒性可抑制肿瘤发展。当ROS水平过高时，会引发细胞严重氧化应激，导致DNA、蛋白质或脂质损伤，进而引发细胞凋亡或坏死。在肿瘤中，这种高ROS水平通过诱导细胞死亡或自噬来抑制肿瘤生长，这为通过提升ROS水平的治疗策略提供了新思路。例如，某些抗癌疗法如放疗和部分化疗药物可通过增加ROS成分在肿瘤细胞中引发氧化应激，从而导致肿瘤细胞死亡。此外，在肿瘤微环境中，ROS对癌细胞、基质细胞和免疫细胞均具有关键调控作用。值得注意的是，ROS水平升高会促进血管生成、免疫逃逸甚至药物耐受性，这些机制共同为肿瘤生长提供了支持性微环境。总而言之，活性氧（ROS）在癌症治疗中犹如一把双刃剑。要开发能有效抑制肿瘤生长的靶向疗法，关键在于精准调控肿瘤生物学中ROS的动态平衡。 线粒体DNA（mtDNA）突变在多种癌症中普遍存在。这类突变几乎覆盖了所有OXPHOS复合体。在脑胶质瘤患者中，可检测到包括细胞色素b（CYB）基因、ATP6基因和细胞色素氧化酶亚基I（CO1）基因在内的多种mtDNA突变。前列腺癌患者中，CO1基因突变更为常见，尤其是保守氨基酸位点的突变。OXPHOS mtDNA的突变会抑制呼吸链功能，导致活性氧（ROS）生成增加，进而加剧mtDNA损伤，形成ROS与肿瘤生长的恶性循环。 线粒体自噬在肿瘤发生中也扮演着双刃剑的角色。由于其维持线粒体稳态的功能，线粒体自噬可抑制肿瘤发展。Parkin、BNIP3和NIX等线粒体自噬相关蛋白均具有抑癌功能。当线粒体自噬受阻时，线粒体稳态容易失调，引发功能异常和ROS过量。 有时线粒体自噬反而会促进肿瘤生长。当线粒体自噬增强时，伴随线粒体损伤减少和ROS水平降低，往往有利于细胞存活。具体而言，线粒体自噬通过缓解氧化应激和清除受损线粒体，使肿瘤得以逃避化疗。甲基转移酶样蛋白3（METTL3）通过促进脱帽蛋白2的甲基化，诱导PINK1-Parkin介导的线粒体自噬，从而增强小细胞肺癌对化疗的耐药性。 肿瘤中线粒体动力学呈现不对称性，线粒体分裂促进肿瘤发展。Drp1等与线粒体分裂相关的基因在多种肿瘤中表达上调，与不良预后和转移相关。在转移性乳腺癌细胞中观察到线粒体碎片化和体积缩小现象。肝细胞癌中线粒体分裂增加会促进伪足形成并诱导肿瘤细胞转移。通过靶向抑制DRP1，可有效降低乳腺癌脑转移的发生率。因此，线粒体分裂水平与癌症转移密切相关，抑制线粒体分裂有望成为改善预后的潜在靶点。 心血管疾病。心脏是高耗能器官。线粒体通过OXPHOS为心肌细胞提供能量，并调节心肌细胞的脂质代谢和钙稳态。已有大量研究表明，线粒体调控着心肌细胞和血管平滑肌细胞的功能。当线粒体功能异常时，心脏的能量供应、钙平衡、氧化应激以及细胞命运都将受到影响，进而引发心脏结构和功能的改变。因此，线粒体功能障碍与心力衰竭、心肌梗死等多种心血管疾病密切相关。 在心肌线粒体功能障碍过程中，活性氧（ROS）的异常生成及其引发的氧化应激起着关键作用，最终导致心脏损伤。ROS的蓄积会破坏心肌细胞的钙稳态平衡。ROS通过调控钙离子通道，引发心肌细胞电生理功能障碍。 ROS通过调节肌浆网钙离子ATP酶，影响心肌收缩功能。近期研究显示，ROS引发的氧化修饰会在miRNA种子区形成8-氧鸟嘌呤，导致腺嘌呤与mRNA发生错配突变，进而促进心脏肥大。 在心血管疾病中，线粒体动态平衡失调常引发线粒体过度分裂。 Drp1蛋白是促进线粒体分裂的关键因子。在多种心血管疾病中，如心力衰竭、心肌梗死和心脏肥大等，常出现线粒体异常分裂和Drp1蛋白上调的现象。例如，在心肌缺血再灌注的小鼠模型中，Drp1介导的线粒体分裂会增强，而使用Drp1抑制剂则能抑制线粒体分裂、提升ATP水平并改善心脏功能。严等人研究发现，DEAD-box解旋酶17与B细胞淋巴瘤6蛋白协同作用，通过抑制心肌细胞中的Drp1来调控心肌细胞稳态。但在心力衰竭状态下，这两种蛋白的表达会下调，从而解除对Drp1的抑制作用，促进线粒体分裂。 线粒体分裂产生的碎片化线粒体可激活Parkin介导的自噬过程，维持心肌细胞稳态。在心肌病、心力衰竭和心肌炎等多种心血管疾病中，稳定的自噬机制对维持心脏功能至关重要。心肌梗死后再灌注期间，锌转运蛋白ZIP7的下调会导致线粒体锌离子浓度升高，引发线粒体去极化并激活PINK1-Parkin通路，从而增强自噬作用并缩小梗死范围。然而受损的自噬过程会导致活性氧（ROS）蓄积、炎性体激活及脂质堆积，最终造成细胞损伤。在炎症性损伤中，线粒体自噬通过抑制炎症小体过度激活来调控心肌细胞损伤。Yu等人揭示了线粒体自噬与心肌细胞炎症的动态变化。在心肌细胞炎症损伤的早期阶段，线粒体自噬被诱导清除损伤组织；而随着炎症扩散，线粒体自噬可能受到抑制。这表明线粒体自噬可作为炎症性心脏病的潜在治疗靶点。神经退行性疾病方面，阿尔茨海默病（AD）的线粒体功能障碍表现为线粒体动态变化、ATP生成减少、氧化应激加剧、线粒体自噬损伤及线粒体DNA突变。AD的标志性病理改变是β淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化Tau蛋白（p-Tau）的异常积累。这些蛋白的过度堆积可能导致线粒体动力学紊乱和线粒体自噬功能异常。 阿尔茨海默病（AD）的线粒体功能障碍表现为线粒体动态变化、ATP生成减少、氧化应激加剧、线粒体自噬损伤及线粒体DNA突变。该疾病的标志性病理特征是淀粉样β蛋白（Aβ）和磷酸化Tau蛋白（p-Tau）的异常积累。这种过度积累可能导致线粒体动力学紊乱和线粒体自噬功能异常。在AD患者的神经系统中，线粒体分裂现象更为普遍。Manczak团队发现，AD患者体内Drp1和Fis1蛋白表达上调，而Opa1、Mfn1和Mfn2蛋白表达下调。通过双标记免疫荧光技术显示，Drp1与Aβ在AD患者脑组织中呈现共定位现象，揭示了Aβ与Drp1的相互作用。随后研究进一步证实，Drp1还能与AD患者脑组织中的p-Tau蛋白相互作用。Tau蛋白与Aβ通过与Drp1的相互作用，导致AD患者脑组织中线粒体分裂加剧和动力学异常，这些机制最终引发神经元损伤。然而，其他研究得出了截然不同的结论。DuBoff团队在果蝇和小鼠神经元中发现线粒体异常拉长现象。由于Tau蛋白能与肌动蛋白结合并稳定其结构，当Tau表达量升高时，过度稳定的肌动蛋白会阻碍Drp1蛋白向线粒体定位，抑制线粒体分裂，导致神经元线粒体形态异常延长，并引发活性氧（ROS）过量生成，最终诱发神经病变。 在阿尔茨海默病（AD）患者的脑组织样本中，与正常人相比，线粒体自噬水平下降了30-50%，同时观察到PINK1和BNIP3L的表达下调。研究表明，Aβ和Tau蛋白的积累会损害AD患者体内由PINK1-Parkin介导的线粒体自噬过程。已有报道指出，Tau蛋白通过阻碍Parkin向线粒体的转运来破坏线粒体自噬。在AD模型中，Tau和Aβ蛋白前体的增加会抑制Parkin向线粒体的转运，导致Parkin无法标记受损线粒体，从而损害线粒体自噬功能。因此，通过上调神经元中的PINK1和Parkin来增强线粒体自噬，被认为是缓解神经退行性病变的一种策略。这种机制可提升小胶质细胞吞噬Aβ斑块的活性，进而改善认知和记忆功能。 此外，Aβ还通过线粒体DNA介导的炎症反应参与AD的神经炎症过程。在AD中，Aβ通过mtDNA介导的炎症轴（TASTING-NLRP3/IL-1β）诱导中性粒细胞浸润中枢神经系统，可能导致神经元损伤。 帕金森病（PD）是另一种与年龄相关的神经退行性疾病，其特征是黑质多巴胺能神经元的退化。研究发现，PD患者中线粒体功能障碍（包括呼吸功能低下、mtDNA突变和线粒体自噬减少）与PD的发病机制密切相关。早期针对帕金森病患者死后脑组织的研究证实，线粒体功能（OXPHOS）显著下降，尤其是复合物I活性减弱。此外，PINK和Parkin基因突变引发的异常线粒体自噬，与家族性帕金森病患者的疾病发展密切相关。综上所述，线粒体功能障碍通过影响病理状态参与帕金森病的发病机制，提示干预线粒体功能障碍可能成为未来治疗该疾病的潜在策略。 代谢紊乱。代谢紊乱是一类改变正常代谢过程的疾病，会干扰体内糖类、脂肪、蛋白质及酶的功能，从而影响整体代谢。常见代谢紊乱包括糖尿病、苯丙酮尿症、肥胖症和威尔森病。 糖尿病作为代谢紊乱的一种典型疾病，其特征表现为高血糖，具体表现为糖代谢紊乱、脂质代谢紊乱、微血管病变及神经病变等。线粒体功能障碍在糖尿病发病机制中起着关键作用。研究表明，糖尿病患者脂肪组织、肝脏和肌肉中的活性氧（ROS）水平显著升高。高血糖是导致ROS过度生成和氧化应激的诱因，同时会激活炎性体并加剧炎症反应。 氧化应激与胰岛素抵抗密切相关。高级糖基化终末产物（AGEs）通过非酶促途径由葡萄糖生成，不仅会促进ROS生成和内质网应激，还会通过蛋白激酶RNA样内质网激酶/叉头框O1通路引发胰岛素抑制。糖尿病患者肌肉和肝脏中线粒体融合蛋白Mfn2的下调同样会诱发氧化应激，最终导致胰岛素抵抗。 活性氧（ROS）水平升高引发的氧化应激和炎症反应，是导致多种糖尿病并发症的关键因素。在糖尿病血管并发症中，ROS蓄积、线粒体动力学改变、自噬作用及其引发的炎症反应，共同导致糖尿病患者血管内皮损伤。此外，ROS过量生成和活化炎性体可延缓糖尿病患者的伤口愈合，而增强抗氧化能力以降低ROS水平则能加速伤口愈合。肥胖作为一种由遗传、环境及其他因素共同作用的代谢紊乱，与糖尿病、高血压、心血管疾病及脑血管疾病等多种代谢性疾病密切相关。肥胖患者还存在葡萄糖代谢、脂质代谢紊乱及胰岛素抵抗现象。这些代谢异常会引发线粒体功能障碍。高脂饮食小鼠多个器官中Mfn2和Opa1基因表达下调。Mfn2直接与perilipin 1相互作用，促进肾上腺素能信号传导，并刺激线粒体与脂滴的相互作用，从而影响棕色脂肪组织的脂质代谢过程和产热功能。因此，线粒体动力学通过调控脂质代谢参与肥胖的调节过程。 脓毒症。脓毒症是由病原体侵入人体引发的严重炎症反应综合征。根据发病机制，该疾病会激活过度强烈的免疫反应，导致大量炎症因子释放、细胞损伤及多器官功能障碍。当脓毒症持续发展时，可能引发脓毒性休克、多器官衰竭甚至死亡。 大量证据表明，脓毒症中存在线粒体功能障碍及其引发的氧化应激和炎症反应。一项观察性研究显示，与对照组相比，脓毒症患者的呼吸水平显著降低，尤其是复合体I的呼吸水平。在脓毒症儿童中也观察到类似情况：除呼吸能力下降外，随着病情进展，线粒体DNA与核DNA的比值会逐渐升高。线粒体呼吸功能障碍导致ATP生成减少和能量代谢紊乱，进而影响正常细胞功能，最终引发器官功能衰竭。当脓毒症扩散并加重时，多个器官会出现线粒体功能障碍的表现。多项研究表明，线粒体功能障碍与脓毒症引发的多器官衰竭密切相关。脓毒症介导的多器官衰竭中常见的线粒体特征包括线粒体DNA损伤、氧化损伤、线粒体自噬下调以及线粒体分裂增加，这些特征在肾损伤、心肌损伤和肺损伤中均有体现。邹等人通过敲除DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs），成功改善了线粒体代谢、降低氧化应激和线粒体分裂，从而缓解了脓毒症模型中的心肌损伤、肝损伤和肾损伤。随后，马博士证实抑制DNA-PKcs可有效降低炎症因子INF2的表达和过度线粒体分裂，进而改善心肌细胞功能障碍。这些结果表明，线粒体功能障碍以及由此引发的氧化应激和炎症会加剧脓毒症及其相关并发症。 肝脏疾病肝脏疾病是指影响肝脏正常功能的一系列病理状态，已成为全球健康领域的重要负担。常见病因包括感染、代谢紊乱、药物或毒素、酒精、遗传因素及肝肿瘤。作为能量代谢的关键组成部分，线粒体通过调控能量生成、活性氧（ROS）产生及细胞凋亡，在维持肝脏健康中发挥着关键作用。线粒体功能障碍与非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎及肝细胞癌等多种肝脏疾病的发生发展密切相关。在非酒精性脂肪肝（NAFLD）和肝硬化等疾病中，线粒体功能障碍会导致脂肪酸氧化受损、活性氧过度生成及氧化应激。上述所有问题都会引发肝脏炎症、纤维化、肝细胞损伤等病理变化。 线粒体含量异常、能量代谢紊乱及动态变化，均与脂肪肝疾病中的线粒体功能障碍密切相关。此外，病毒感染会促进线粒体自噬和分裂，进一步抑制病毒性肝炎中的电子传递链和ATP生成。 线粒体作为脂肪酸氧化的主要场所，与肝脏疾病密切相关，而这些疾病又与脂质代谢存在紧密关联。线粒体融合功能受阻（尤其是Mfn蛋白下调导致的融合障碍），会因脂肪酸氧化、三羧酸循环和糖酵解功能受损，与肝脏疾病产生直接关联。最新研究表明，含FUN14结构域的2型线粒体蛋白（该蛋白在人类肝细胞癌中表达上调）能与MFN1的GTP酶结构域相互作用并抑制其活性，从而抑制线粒体融合。研究还证实，Mfn2蛋白的表达下调常见于肝癌、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化等疾病。有氧运动可能通过恢复肝脏线粒体中的Mfn2水平，促进脂肪酸氧化，进而缓解非酒精性脂肪肝的症状。 但值得注意的是，在某些肝脏疾病中，由于线粒体融合增强而分裂减少，会形成巨型线粒体，这被视为肝脏疾病的结构性标志。例如酒精性肝炎中，酒精通过抑制肝转录因子EB导致Drp1表达减少，从而引发肝脏巨型线粒体增多并出现肝损伤。因此，维持线粒体健康对保障肝脏功能和延缓疾病进展至关重要。 自身免疫性疾病源于免疫系统的异常活动，这种异常会攻击人体组织和器官，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、重症肌无力、多发性硬化症等。自身免疫性疾病的发病机制涉及遗传因素、交叉抗原、免疫调节异常及自身抗原。 线粒体功能障碍引发炎症是自身免疫性疾病的一种可能发病机制。线粒体DNA（mtDNA）作为损伤相关分子模式（DAMP）可激活蛋白激酶C（PRP），同时诱导免疫应答和炎症反应。氧化型mtDNA通过线粒体膜电位转换通道（mPTP）和VDAC依赖性通道释放到细胞质中，激活NLRP3炎性体并引发多种炎症性疾病。系统性红斑狼疮患者中观察到mtDNA拷贝数减少且损伤程度增加，这与部分患者的病程和预后相关。类风湿性关节炎患者循环mtDNA拷贝数显著高于健康对照组。一项研究发现，在类风湿性关节炎中，脂肪组织和肥胖相关蛋白-胞苷/尿苷单磷酸激酶2轴会诱导mtDNA表达，并通过cGAS-刺突通路介导滑膜炎症。 线粒体自噬可抑制自身免疫性疾病中由线粒体损伤引发的过度炎症反应。在系统性红斑狼疮中，CD38的过度表达会破坏PINK-Parkin通路并干扰线粒体自噬。这会导致系统性红斑狼疮（SLE）患者的线粒体结构缺陷。研究表明，促进线粒体自噬可缓解狼疮性肾炎并减少肾脏炎症细胞浸润。 眼科疾病。年龄相关性黄斑变性（AMD）。AMD多见于老年人，其特征是视网膜色素上皮（RPE）细胞出现病变。衰老、吸烟、心血管疾病、肥胖、高脂饮食、高血压、过度日晒等因素会引发线粒体DNA损伤并增加活性氧（ROS）生成，导致线粒体功能障碍，最终造成RPE细胞损伤。在RPE细胞中，氧化应激的关键调控因子是抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD），该酶是线粒体抗氧化的重要成员。当SOD缺失伴随线粒体结构肿胀和嵴状结构改变时，可观察到ATP生成显著下降及氧化DNA损伤水平升高，这些变化最终影响RPE细胞功能。 另一方面，线粒体自噬通过动态清除受损线粒体维持氧化还原平衡，从而避免ROS过度积累和氧化应激。研究发现，AMD患者的RPE细胞中PINK1介导的线粒体自噬通路减弱，导致线粒体自噬功能受损并增加ROS水平，进而引发上皮间质转化。 许多研究聚焦于AMD中线粒体功能与视网膜色素上皮细胞衰老的关系。老年视网膜色素上皮细胞中可见线粒体结构和体积的改变。线粒体动力学通过调节细胞内活性氧水平并维持线粒体功能，从而调控细胞氧化应激。在老年小鼠中，视网膜色素上皮-脉络膜复合体的Drp1/Mfn2比值升高，表明线粒体分裂现象发生。Yu等人发现磷酸甘油酸变位酶（Pgam5）也参与细胞衰老过程，其促进线粒体分裂的作用已获证实。在Pgam5缺失的小鼠中，该酶反而促进线粒体融合，导致细胞内活性氧积累及氧化应激加剧，从而加速视网膜色素上皮细胞衰老，同时观察到IRF/IFN-β通路可能与细胞衰老相关。 糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见的微血管并发症，主要累及视网膜。高血糖通过多元醇途径、己糖胺途径、衰老、血管紧张素II（ANG-II）通路等途径引发视网膜代谢异常。这些异常代谢过程进一步加重损伤，最终导致DR的发生。此外，高血糖还会激活氧化应激和炎症反应，同时引发线粒体功能障碍，这一现象已引起众多研究者的高度关注。 糖尿病会加剧视网膜微血管的线粒体损伤和活性氧（ROS）生成，引发炎症反应和氧化应激，从而导致糖尿病视网膜病变（DR）。在高血糖状态下，视网膜线粒体会出现膜电位改变和膜通透性增加，进而引发线粒体肿胀。在2型糖尿病大鼠模型中，研究人员发现视网膜微血管的线粒体DNA损伤程度加重且拷贝数减少。受损线粒体会进一步加剧氧化应激反应。在糖尿病视网膜病变中，氧化应激水平升高而锰超氧化物歧化酶（MnSOD）活性降低，表明氧化与抗氧化机制失衡。 线粒体动力学受损是高血糖破坏线粒体稳态的重要机制之一。研究发现，糖尿病大鼠因OPA1蛋白减少导致线粒体融合功能障碍，视网膜血管细胞出现更多线粒体碎片化。此外，糖尿病小鼠视网膜中OPA1水平下降会诱导促凋亡基因Bax表达并释放细胞色素c，从而刺激视网膜血管细胞凋亡。与OPA1功能相反的Drp1蛋白在糖尿病小鼠视网膜毛细血管中过度表达，这种上调同样会增加Bax表达并促进caspase-3激活。多项研究表明，高血糖会触发视网膜毛细血管中线粒体分裂增加，通过激活促凋亡基因等途径诱导细胞死亡，最终引发糖尿病视网膜病变。 高血糖会显著增加视网膜色素上皮细胞（RPE）的活性氧（ROS）生成，并降低PINK1和Parkin的表达水平，从而抑制线粒体自噬。在糖尿病视网膜病变中，线粒体自噬常被抑制，导致受损线粒体的积累，最终引发疾病。Zhang等人证实，高血糖诱导的Drp1上调会促使己糖激酶-II从线粒体释放，进而抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路，导致糖尿病视网膜病变（DR）中的视网膜损伤。另一项研究显示，G蛋白偶联胆汁酸受体5可逆转高血糖引发的细胞内钙离子过量，从而抑制Drp1介导的线粒体分裂，增强PINK1/Parkin线粒体自噬通路。Zhou等人观察到，诺丹参皂苷R1（NGR1）——一种从诺丹参中提取的化合物——在高血糖条件下能上调线粒体自噬并减少线粒体活性氧（mtROS），通过增加PINK1和Parkin的表达来抑制氧化应激，缓解糖尿病视网膜病变。因此，靶向抑制线粒体分裂并促进线粒体自噬的药物，可能是治疗糖尿病视网膜病变的有前景方向。 青光眼。青光眼是一种神经退行性疾病，其特征是视网膜神经节细胞结构和功能异常。青光眼的主要病变表现为眼内压升高、视神经头血管缺血及缺氧。眼内压升高会改变小梁网中线粒体的形态。缺氧会减少线粒体内的氧气含量，使代谢从OXPHOS途径转向糖酵解，从而降低线粒体ATP的生成。ATP的减少与活性氧（ROS）的增加共同导致线粒体功能障碍，进而引发氧化应激和炎症反应。在神经退行性疾病中，神经元损伤产生的神经毒性物质会激活小胶质细胞中Drp1介导的线粒体分裂，同时下调OXPHOS和ATP的生成并增加ROS的产生，同时促进炎性体的形成。这种损伤可传递至星形胶质细胞，触发更多炎症因子激活炎症反应。在青光眼小鼠模型中，线粒体自噬可能也受到抑制，且视网膜中线粒体自噬标志物Rheb被观察到减弱，因此受损线粒体难以通过线粒体自噬被清除。 其他。由于眼球前部结构直接接触外界环境，容易遭受氧化应激、炎症等损伤，从而引发角膜病变、结膜疾病、干眼症等多种前部眼病。 角膜具有保护和屈光功能，干眼症作为最常见的角膜疾病之一，不仅会引起眼部疼痛，甚至可能导致视力损伤。研究表明，眼部表面炎症、促炎因子、神经内分泌转录因子（NETs）、细胞外DNA及氧化应激共同参与了干眼症的发病机制。因此，线粒体功能障碍可能成为干眼症发生和恶化的关键因素。最新研究发现，当人类角膜上皮细胞暴露于高渗应激时，线粒体DNA会通过线粒体通透性转换孔（mPTP）释放到细胞质中，激活cGAS-刺突蛋白通路，从而加剧炎症反应。角膜碱烧伤作为创伤性损伤可能导致失明，而保守治疗往往收效甚微。张等人研究发现，碱烧伤后第3天Drp1表达量显著攀升并达到峰值，而Mfn2表达量从第1天到第7天持续下降，导致线粒体分裂活性增强。在此过程中，IL-1β和TNF-α的表达也同步上调，进一步加剧炎症反应，但使用Drp1抑制剂和线粒体靶向抗氧化剂可有效缓解这种炎症。 圆锥角膜是一种以角膜锥状突起为特征的疾病。研究显示，角膜上皮细胞的氧化还原平衡在此类患者中出现紊乱。Yildiz团队通过实验证实，角膜上皮细胞中PINK1的表达水平显著降低，提示线粒体自噬可能参与了角膜圆锥的发病机制。 眼睑作为保护眼球的重要结构，能有效防止外界光线和异物对眼球造成损伤。闭合眼睑时，角膜会得到均匀湿润，从而避免干涩问题。但眼睑直接暴露在外，容易引发炎症反应，比如睑板腺炎。Bu等学者研究发现，睑板腺的慢性炎症会伴随线粒体结构的破坏，尤其是线粒体嵴的损伤，这表明线粒体损伤可能参与了睑板腺的炎症反应机制。 治疗进展 随着线粒体通过多种机制影响疾病进程，靶向线粒体疗法的研究正成为医学界的新焦点。该疗法的潜在作用靶点广泛，涵盖呼吸链、氧化还原系统、线粒体动态调控等多个领域。其他疗法如生活方式调整、线粒体移植、光生物调节及光动力疗法，同样能通过调节线粒体功能改善健康状况。尤其值得关注的是，随着药物递送材料科学（特别是生物材料）的突飞猛进，副作用极小的精准靶向疗法备受瞩目。本文系统梳理了主流线粒体靶向疗法的机制与最新进展。 运动与饮食。运动通过调节线粒体生物发生、线粒体动态和线粒体自噬，影响线粒体数量和功能。运动增加ATP消耗，从而激活AMPK信号通路。AMPK会激活过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子-1α（PGC-1α），这是线粒体生物合成的关键因子，进而增强线粒体呼吸和代谢功能。在一项包含八名受试者的研究中，研究人员让实验组进行每日两次锻炼：先进行2小时肌肉糖原消耗性运动，随后休息2小时，再进行高强度间歇训练。与每日一次锻炼组和对照组相比，这些每日两次锻炼者的PGC-1α表达量显著增加。然而在另一项设计类似的实验中，每日两次训练虽能提升线粒体效率，但与每日一次相比，PGC-1α的蛋白丰度并未显著增加。 AMPK有时还会促进线粒体分裂蛋白Drp1的生成，从而影响线粒体动态。研究证实，衰老过程伴随着AMPK通路抑制、体能下降及线粒体碎片化。此外，运动通过提升Parkin和PINK1水平，增强自噬作用，从而恢复因衰老或疾病受损的线粒体功能。 食物摄入的量、进食时间、营养成分及微生物调控都会影响健康结果。一项临床研究表明，三种饮食干预方法——热量限制、间歇性禁食和生酮饮食——能有效改善线粒体呼吸功能并提升细胞耗氧率。研究发现，热量限制、间歇性禁食和特定氨基酸限制均具有延年益寿功效。衰老及相关疾病通常表现为代谢功能下降，而饮食调整可有效干预这一衰退过程。在一项随机对照试验中，11名肥胖受试者接受每日减少1000千卡热量的饮食干预，16周后其外周胰岛素敏感性显著提升。长期饮食控制对抑制炎症具有积极作用。另一项随机对照试验中，受试者实施12%热量限制，其RNA测序结果显示，与对照组相比，上调基因主要富集于自噬、DNA修复、昼夜节律和线粒体生物发生等通路，而炎症相关通路则呈现下调趋势。 线粒体靶向药物与NAD补充剂。NADH是线粒体生成超氧化物的原料。NAD补充剂有助于改善能量代谢、维持线粒体功能、促进DNA修复及延缓衰老。研究表明，口服烟酰胺核糖核苷（NR）补充剂在部分研究中具有安全性。在随机对照试验中，持续口服NR被证实可提升NAD代谢组水平。此外，NR已被证实能下调炎症因子并抑制心脏病的炎症反应。489但口服NR会导致生物利用度降低，这主要是由于其难以穿越生物屏障，且在体内环境中易被降解。纳米药物递送系统为解决这一问题提供了潜在解决方案。纳米医学通过将颗粒尺寸缩小至纳米级显著提高了药物的生物利用度，这有助于它们穿过生物屏障。此外，这些纳米颗粒可以通过特定修饰进行工程化设计，以精确靶向病变部位并实现长时间滞留于准确位置。此外，引入的纳米载体可为负载的治疗药物提供保护，显著延长其功能持续时间，同时降低体内降解速度。例如，在治疗眼部疾病时，传统眼药水必须穿越泪膜、角膜、布鲁赫膜和血视网膜屏障等多个解剖屏障，导致渗透性差且疗效有限。眼部活动如泪液冲洗和眨眼会进一步缩短药物在眼部的滞留时间。有趣的是，基于纳米技术的眼药水可通过延长滞留时间、增强屏障穿透力和有效靶向特定部位，改善药物向特定眼部组织的递送。因此，Nie等人使用天然多酚白藜芦醇与纳米颗粒组装成微球，观察到心、脑、肾等多种器官中纳米颗粒的生物利用度显著提升，并缓解了小鼠心脏的缺血再灌注损伤。类似地，Duan等人选择四氧化三铁纳米颗粒来携带烟酰胺单核苷酸（NAD的前体），这能促进烟酰胺单核苷酸向肾细胞的递送，降低IL-6水平，最终缓解肾缺血再灌注损伤。 抗氧化剂。抗氧化剂通过减少自由基、抑制氧化反应等方式，有效防止活性氧（ROS）对细胞的损伤，在保护细胞和改善线粒体功能方面发挥着关键作用。近年来，靶向线粒体的抗氧化剂备受关注。这类抗氧化剂通过精准作用于线粒体，不仅能提升其效能，还能从源头抑制氧化损伤。 MitoQ作为最广为人知的靶向线粒体抗氧化剂，其作为辅酶Q10的衍生物，能促进其在细胞线粒体内的选择性富集，从而维持并恢复线粒体功能。研究表明，补充MitoQ可减少核DNA和线粒体DNA损伤。MitoQ能增强线粒体内抗氧化酶的活性，缓解氧化应激。该物质通过降低线粒体ROS水平、抑制NLRP3炎性体并促进M2小胶质细胞极化，有效抑制炎症反应。此外，MitoQ通过缓解氧化应激与炎症、改善代谢及保护线粒体功能，助力延缓衰老进程。例如，它可延缓黑色素细胞衰老及皮肤老化。通过减轻吸烟引发的氧化应激和肺泡上皮细胞衰老，MitoQ有助于缓解肺损伤。该物质还具有改善心血管功能、缓解缺血再灌注损伤、抑制肿瘤复发转移等多重益处。 近年来，纳米技术与抗氧化剂结合治疗线粒体相关疾病的科研日益受到关注。相较于传统疗法，纳米颗粒能显著提升线粒体靶向效率，增强药物稳定性与生物利用度，同时减少对非靶向部位的副作用。部分研究者尝试将MitoQ封装于纳米颗粒形成nMitoQ，该物质可有效缓解氧化应激并发挥抗炎作用。研究表明，nMitoQ能改善妊娠期缺氧大鼠胎盘线粒体功能，其雄性后代胎盘中复合物IV活性显著升高。同时，nMitoQ被证实可降低妊娠期缺氧胎盘中的超氧化物水平，并通过上调VEGF表达促进雌性胎盘血管生成。心血管功能障碍是产前缺氧导致的重要胎儿缺陷，可能引发胎儿生长受限甚至死亡。在产前缺氧大鼠模型中，nMitoQ治疗可抑制活性氧（ROS）水平升高，缓解心脏舒张功能障碍，尤其对雌性后代效果显著。此外，接受nMitoQ治疗的产前缺氧妊娠大鼠后代成年后，其心脏耐受性也得到明显改善。 此外，随着多种新型抗氧化剂材料的发现，它们独特的特性使其成为医疗领域的潜力候选者。硒是GPx（谷胱甘肽过氧化物酶）的组成元素，对GPx发挥适当抗氧化功能至关重要。一项重要研究表明，硒纳米颗粒相比传统硒源具有更高的生物利用度和抗氧化能力。在帕金森病大鼠模型中，硒纳米颗粒的使用显著提升了GPx活性，同时增强了抗氧化能力并缓解了氧化应激。其他金属纳米颗粒（如银纳米颗粒和铂纳米颗粒）也展现出清除超氧阴离子的能力，从而具备抗氧化特性。虽然银离子以其抗菌特性闻名，但银纳米颗粒的抗氧化能力也备受关注。银纳米颗粒可通过物理、化学和生物方法制备，其中生物合成法最为常用。这类生物合成银纳米颗粒富含多酚类和黄酮类等生物活性化合物，显著提升了抗氧化能力。如前所述，纳米材料在穿透眼部屏障和延长药物在眼内滞留时间方面效果更佳。靶向线粒体的纳米级纳米材料在眼部给药系统中备受瞩目。例如，视网膜色素上皮（RPE）中与衰老相关的黑色素流失——这种抗氧化物质的减少会导致活性氧（ROS）积累，被认为是年龄相关性黄斑变性（AMD）的诱因之一。Kwon等人研究表明，通过玻璃体内注射合成类黑色素纳米颗粒可清除自由基，降低RPE细胞中的ROS生成，最终缓解血管渗漏现象，并在AMD样模型中展现出抗血管生成活性。青光眼与房水流出受阻及眼内压升高密切相关。姜黄素具有抗氧化和抗炎作用。Cheng团队开发的姜黄素与拉坦前列素纳米颗粒药物递送系统，能有效抑制小梁网细胞中炎症因子的表达并减少ROS生成，证明该技术在青光眼治疗领域具有显著潜力。 线粒体动力学调控因子。线粒体动力学不仅调控线粒体的数量和大小，还影响线粒体活性氧（ROS）的生成及代谢过程。 水飞蓟素是从水飞蓟中提取的黄酮木脂素成分，具有抗炎、抗感染和抗肿瘤功效。研究表明，水飞蓟素对乳腺癌、肺癌和皮肤癌的治疗效果显著。体外实验显示，经水飞蓟素处理的乳腺癌细胞中线粒体趋向于形成更小且更碎片化的形态，表明线粒体动态发生改变。随后观察到Drp1和Fis1的表达上调，而Opa1和Mfn1的表达下调，这说明水飞蓟素能促进线粒体分裂并抑制线粒体融合。由于线粒体分裂的促进作用，过度分裂最终会导致线粒体损伤并引发细胞凋亡。因此，利用水飞蓟素治疗肿瘤可能得益于其诱导肿瘤细胞凋亡的特性。 近期研究发现，某些纳米材料可通过调节线粒体动态发挥作用——其独特的尺寸使其能轻松进入细胞并与胞内分子相互作用，从而影响线粒体动态。纳米颗粒通过干预多种与线粒体动态相关的蛋白质来实现这一调控作用。例如，银纳米颗粒会上调Drp1蛋白水平，从而破坏线粒体结构与功能。当细胞暴露于银纳米颗粒时，Fis1蛋白表达量上升而OPA1蛋白表达受抑制，进而引发过度分裂和细胞凋亡。 线粒体自噬调控因子。激活线粒体自噬能促进受损线粒体清除，避免过量活性氧生成，从而缓解氧化应激和炎症反应。尿石宁A作为线粒体自噬激活剂，经证实可通过PINK1/Parkin通路调控该过程。口服给药后可改善线粒体氧化代谢并降低炎症因子水平。二甲双胍作为传统糖尿病药物，能上调PINK、Parkin和Mfn2等线粒体自噬相关基因表达，同时显著减少线粒体损伤，表明其作为线粒体自噬激活剂具有巨大潜力。 一些纳米药物，尤其是金属氧化物纳米颗粒，据报道可通过影响关键的线粒体自噬相关蛋白来调节线粒体自噬。在细胞实验中，氧化锌纳米颗粒显著提高了PINK1、Parkin和LC3的表达水平，促进了自噬体的形成，导致细胞周期停滞，并抑制了弥漫性大B细胞淋巴瘤中的肿瘤细胞增殖，这可能解释了它们的抗肿瘤作用。在骨肉瘤细胞中，氧化锌纳米颗粒还可观察到增加HIF-1α的表达，通过HIF-1α-BNIP3-LC3B通路介导线粒体自噬，并抑制肿瘤生长，以及肿瘤细胞转移。在神经母细胞瘤细胞中，氧化锌纳米颗粒不仅上调了PINK1、Parkin和Drp1，还降低了Mfn2和Opa1，表明氧化锌纳米颗粒也可能改变线粒体动力学。然而，随着对氧化锌纳米颗粒的关注日益增加，应注意氧化锌纳米颗粒也可能对正常细胞产生细胞毒性。例如，当怀孕小鼠暴露于氧化锌纳米颗粒时，氧化锌纳米颗粒可穿过血脑屏障，到达胎儿大脑，引起小胶质细胞炎症，最终导致胎儿小鼠的神经系统损伤。 MTP131。Elamipretide（MTP131）是一种靶向线粒体内膜的四肽，可减少活性氧的产生，稳定酶活性，并改善线粒体能量产生。研究证实，MTP131可有效改善线粒体肌病患者的运动能力。536在洋地黄皂苷/丹参酮纳米系统中添加MTP-131后，显著缩小了急性心肌梗死大鼠的梗死面积，展现出良好的治疗效果。 线粒体移植技术。线粒体在细胞间的转移是维持细胞间稳态的重要机制，不仅能修复受损细胞，还能赋予其新特性。早在1982年，Clark and Shay就发现，将抗生素耐药细胞中的线粒体分离纯化后移植至抗生素敏感细胞中，可使后者获得稳定的耐药性。目前已确认的细胞间线粒体转移方式包括纳米隧道、外泌体、直接释放及捕获等途径。线粒体移植作为新兴疗法，通过将健康线粒体分离并移植回受损组织或器官，有效改善线粒体功能障碍相关疾病的治疗效果。 在动物实验中，已有大量研究支持通过线粒体移植改善受损细胞功能。Hayashida团队对心脏骤停复苏的小鼠进行静脉注射冻融或新鲜线粒体后发现，注射新鲜线粒体可提升ATP含量，并使复苏后72小时的存活率从55%提高至91%。一项针对30名心肌梗死患者的临床试验评估了线粒体移植的安全性，治疗组接受自体血小板来源线粒体注射至冠状动脉，40天后治疗组左心室射血分数和运动能力均有所改善，但治疗组与对照组在心律失常、发热等不良事件发生率上无显著差异。 然而，线粒体移植的临床试验仍存在不足。首要考虑的是如何更高效地将健康线粒体移植到靶组织以确保最大治疗效果的技术问题。其次，安全性问题仍需进一步验证。仍需更多临床研究来评估线粒体移植在临床应用中的安全性和可行性。特别是当移植的线粒体来源为外源性时，需要重点考虑并验证线粒体作为外源物质是否会引发免疫反应。 线粒体光生物调节。线粒体光生物调节（PBM）疗法是利用低强度激光光刺激组织或细胞。这类激光通常具有600至1000nm的波长，多采用红光或近红外激光。由于线粒体能吸收激光，因此成为PBM的关键作用靶点。在病理状态下，当线粒体受到激光照射时，其中的细胞色素C氧化酶会吸收光能，从而增强电子传递链的活性，提升线粒体膜电位，促进ATP合成与能量供应。研究表明，低剂量PBM伴随适量活性氧（ROS）生成，这些低水平的ROS能激活抗氧化系统并调节ROS平衡。但高剂量PBM会导致ROS过度生成。 PBM被认为通过降低细胞内的炎症标志物来发挥抗炎作用。多项临床试验表明，PBM能帮助患者减轻炎症并缓解疼痛。在一项针对13名接受种植牙的患者的临床试验中，其中半数患者在种植后接受了两次PBM治疗。该激光疗法采用808nm红外光与630nm红光的组合，结果显示接受PBM治疗的干预组愈合效果更佳，炎症发生率仅为35%，而对照组则高达70%。另一项涉及55名口腔及口咽部鳞状细胞癌患者的临床试验显示，放疗期间接受PBM治疗可延缓口腔及口咽部黏膜炎的发生，并缓解疼痛。此外，动物实验表明，用650nm波长的PBM治疗老年小鼠时，不仅能提升抗氧化酶活性，还能降低IL-6和TNF-α水平，同时改善老年小鼠卵巢细胞的线粒体功能，这表明PBM具有延缓卵巢衰老的治疗潜力。 线粒体光动力疗法光动力疗法（PDT）是一种以光敏剂、光能和氧气为核心的治疗手段。线粒体光动力疗法通过将光敏剂靶向递送至线粒体，当光照激发光敏剂时，光敏剂会通过能量转移产生大量活性氧（ROS）。这些活性氧具有破坏性，会损伤细胞结构并导致细胞死亡，因此光动力疗法常用于肿瘤治疗。周等人发现，使用特异性靶向线粒体的光敏剂治疗结直肠癌细胞时，可显著提升细胞内线粒体ROS水平，并通过caspase-3/gasdermin E通路诱导癌细胞发生焦亡。此外，由于光敏剂通常具有疏水特性会限制其运输，结合纳米材料可有效帮助光敏剂精准定位线粒体。陈等人设计的线粒体靶向光动力纳米平台显示，该平台能高效定位于线粒体，产生更多ROS并引发更强的细胞毒性。除肿瘤治疗外，临床研究还表明光动力疗法可用于皮肤疾病和牙周炎治疗，未来可能具有更广泛的应用前景。 临床进展与挑战目前，针对线粒体靶向疗法的临床试验越来越多，涵盖不同疾病方向，尤其是与线粒体功能障碍相关的疾病，如癌症、运动性肌肉疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病和罕见线粒体疾病。Bielcikova等人在一项招募转移性肿瘤患者的I/Ib期单中心试验中研究了线粒体靶向他莫昔芬的临床效果。该试验发现，这种线粒体靶向疗法实现了37%的临床获益率，其中肾细胞癌患者中观察到的疗效最为显著，I期试验的主要不良反应是血液学毒性。该试验中观察到的其他并发症包括发热、贫血和血栓栓塞并发症。作为最受关注的线粒体靶向抗氧化剂之一，许多临床研究聚焦于MitoQ。2023年的一项试点临床研究表明，MitoQ对慢性肾病患者的微循环有影响。参与者接受了MitoQ（20 mg/day MitoQ）或安慰剂治疗。后续研究发现，MitoQ治疗能改善微循环功能且不影响血压。在一项II期临床试验中，慢性HCV感染者连续口服MitoQ 28天后，其肝功能得到显著改善。近年来，学界对MitoQ治疗的个体差异及安全性关注度持续提升。该药物在不同人群中的疗效存在差异。Carlini团队在一项随机对照双盲研究中发现，接受80毫克MitoQ治疗的中老年受试者，其内皮功能和心肺功能指标存在显著差异。此外，MitoQ可改善肱动脉血流介导舒张功能<6%患者的内皮功能，但对舒张功能受损患者无效。鉴于MitoQ良好的临床安全性，Linder团队研究了高剂量用药是否可能引发肾毒性。为此他们设计了随机交叉试验，让32名健康受试者分别服用100-160毫克MitoQ或安慰剂，4-6小时尿液检测结果显示两组无显著差异。但该试验仅验证了急性高剂量MitoQ的短期安全性，另一项临床试验则重点评估了其长期安全性。Rossman设计了一项随机对照试验，涉及20名老年人连续6周服用20 mg/d Mito-Q或安慰剂，结果显示Mito-Q组耐受性良好且无严重不良事件。尽管这些研究证明了Mito-Q长期使用的安全性，但更长时间尺度的安全性评估尚未得到充分研究。线粒体是高度互联的细胞器，涉及许多通路。我们仍需更多长期临床研究来关注线粒体靶向治疗是否会引发不良反应。 5 结论 如前所述，线粒体与氧化应激、炎症及衰老密切相关。从机制层面看，线粒体参与细胞的能量代谢、信号转导及细胞间通讯。通过改变形态、体积、电子传递链、细胞膜受体、酶类等线粒体特性，它们能够适应不同环境、应对各种挑战并发挥应有作用。本文综述了线粒体与氧化应激、炎症及衰老的相互作用，以及线粒体在疾病中的变化和靶向线粒体药物的研究进展。然而，线粒体的临床应用仍面临若干挑战。首先，尽管线粒体功能与氧化应激、炎症及衰老相关，但其如何具体协调其他细胞活动以驱动各类疾病仍需深入研究。其次，除上述功能外，线粒体可能还影响其他生理生化活动，这些关联是否与氧化应激、炎症及衰老相关仍存争议。第三，尽管针对线粒体的治疗研究已初见端倪，但从科研到临床试验直至最终应用仍需漫长征程。要确定这种疗法是否能在临床患者中发挥类似作用，仍需开展更多研究。新药上市前必须经过临床试验，但部分药物可能无法在人体中展现更好的疗效，或因存在不可忽视的副作用而受限。在当今疾病负担日益加重的背景下，氧化应激、炎症和衰老相关疾病的干预靶点亟待明确。线粒体作为连接这些关键因素的核心枢纽，其作用至关重要。此外，靶向线粒体的药物在疾病诊断和治疗中也发挥着重要作用。当前多学科融合已为疾病防治带来重大突破，但要彻底解决问题仍需更多努力。正如本综述所述，纳米材料的应用为线粒体靶向药物的临床应用开辟了新途径。在未来的线粒体靶向药物研发领域，仍面临若干挑战：线粒体具有双层膜结构，使得传统药物难以渗透；加之其核心作用与调控机制密不可分，需特别关注靶向治疗可能引发的其他副作用。此外，线粒体中的mtDNA和核DNA使其受到两套遗传信息的调控，还可能产生两种基因组突变，使得治疗更加复杂。 靶向线粒体的纳米药物是解决这一难题的关键。通过精准递送药物至线粒体，可有效干预能量代谢、氧化应激及细胞稳态。尽管部分纳米药物已展现出线粒体靶向潜力，但其从实验到临床应用仍面临多重挑战。首要问题是生物安全性。当前主流的纳米药物靶向线粒体机制主要依赖正电荷吸附线粒体膜。然而，过量正电荷会破坏线粒体膜极性，引发氧化应激或炎症反应。此外，纳米药物的靶向效率仍有待提升。当前线粒体靶向纳米药物主要聚焦疾病治疗，但开发能监测疾病进展的线粒体靶向探针同样重要，相关研究仍显不足。未来临床研究需更加重视靶向药物的长期安全性和有效性。随着对线粒体分子机制的深入理解，个性化靶向治疗已成为未来医疗的重点方向。根据患者遗传背景和疾病特征设计药物，可实现精准治疗并进一步提升疗效。可以预见，靶向线粒体的药物将在多种疾病的精准治疗中发挥重要作用。线粒体作为能量生产细胞器，在此过程中会产生活性氧。同时，线粒体拥有独特的mtDNA，这赋予了它特殊功能，但也使其更容易受损。本文综述了线粒体在氧化应激、炎症和衰老中的核心作用，特别是其在疾病中的作用机制，以及当前主流的线粒体靶向药物。然而，线粒体在这三个领域中的具体作用机制仍需进一步探索。未来应重点关注线粒体靶向药物的研发。基于线粒体的核心地位，线粒体疗法具有巨大潜力。但如何将其应用于特定疾病仍需更多临床研究和疗效监测数据。综上所述，线粒体可调节氧化应激、炎症和衰老，线粒体靶向药物有望参与相关疾病治疗。我们相信，尽管线粒体临床研究仍需大量努力，但其未来前景极为广阔。 供稿|刘康 排版|曾钦 审核|LZR 校对|YL