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表观遗传与生殖衰老及自然衰老专辑（目前在文末）。第（288）篇。 这是武汉大学人民医院妇产科生殖医学中心，深圳围着床生殖免疫重点实验室等中国学者发表在 Placenta. 2026 Jun 12:180:79-86. doi: 10.1016/j.placenta.2025.09.015. Epub 2025 Sep 22.的 Review 文章。 摘要  训练免疫是指先天免疫细胞通过表观遗传和代谢重编程，从而塑造其后续免疫反应的过程，已成为生殖免疫学中的一个重要范式。在妊娠期间，训练免疫可发挥“双刃剑”作用：对蜕膜自然杀伤细胞和巨噬细胞的有益训练可促进血管重塑、组织修复和宿主防御，从而支持胚胎着床和胎盘发育；相反，由缺氧、代谢应激或感染引发的失调性训练可能导致慢性炎症持续存在，进而诱发子痫前期、胎儿生长受限和复发性流产。本文综述了训练免疫在妊娠期间保护性和致病性作用的现有证据，阐明了其潜在的分子机制，并探讨了当前研究中的关键空白。从训练免疫的角度审视妊娠并发症，可能为疾病发病机制提供新的认识，并为生物标志物发现和靶向干预带来新机遇。  关键词：蜕膜自然杀伤细胞；表观遗传重编程；妊娠期糖尿病；代谢适应；子痫前期；训练免疫 1. 引言 妊娠是一种独特的免疫学悖论：母体免疫系统必须接受基因上不同的胎儿，同时仍需抵御感染[1]。传统上，这种平衡被认为是通过调节适应性免疫以及蜕膜固有免疫细胞（如自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞）的特化功能来实现的[2]。然而，近期研究发现，固有免疫比以往认为的更具动态性和适应性，由此提出了“训练免疫”的概念。最近越来越多的证据表明，固有免疫，尤其是通过训练免疫机制，在其中发挥着重要作用[3,4]。 训练免疫是指固有免疫细胞在特定刺激后能够发生持久的功能重编程。这一过程由表观遗传修饰和代谢重塑共同介导，从而改变后续免疫反应的强度和质量。与依赖抗原特异性淋巴细胞的经典免疫记忆不同，训练免疫是非特异性的，但可维持数周至数月，影响机体对相关或无关病原体挑战的反应。因此，妊娠期的训练免疫可能是一把“双刃剑”，在生理条件下带来益处，但一旦失调则会引发病理变化[5]。   尽管研究兴趣日益增长，目前关于妊娠期训练免疫的知识仍较为零散。大多数研究要么聚焦于蜕膜中先天免疫细胞的一般生物学特性，要么探讨妊娠以外的感染性和炎症性疾病中的训练免疫[6]。目前尚缺乏对这些临床表现各异的不良妊娠结局是否源于共同免疫病理基础的全面理解。   本文综述旨在弥合这一知识缺口，并提出一个假说：母胎界面免疫训练的失调可能是导致多种不良妊娠结局的潜在致病机制。在接下来的章节中，我们将首先深入阐述训练免疫的分子机制，然后在此基础上，阐明其在正常和异常妊娠结局中所发挥的不同作用。2. 训练免疫：核心机制及其对妊娠的潜在影响 训练免疫是固有免疫系统的一种记忆形式，其核心在于特定刺激可重新编程长期存活的固有免疫细胞（如髓系细胞），促使其发生长期的功能性改变[7]。与适应性免疫不同，这一过程不依赖抗原特异性受体或克隆扩增，而是主要通过表观遗传和代谢重编程驱动的持久功能变化。当受到内源性病理信号（如组织缺氧释放的损伤相关分子模式DAMPs，或高血糖产生的晚期糖基化终产物AGEs）触发时，这些细胞会固化为功能失调状态，从而引发慢性炎症[8]。这种长期功能性重塑的潜在机制涉及表观遗传与代谢层面的协同重编程：记忆以组蛋白激活标记（如关键促炎基因启动子区域的H3K4me3）的形式被编码，并通过一系列代谢重编程得以10]。其中，由Akt-mTOR-HIF-1α信号通路驱动的有氧糖酵解是其核心特征。同时，甲羟戊酸途径和谷氨酰胺分解等代谢通路也参与了细胞长期促炎性记忆表型的形成[11]。积累的中间产物（如琥珀酸）可进一步放大IL-1β等细胞因子的产生[12]。因此，深入理解这一系列分子机制如何受妊娠特异性环境调控，是阐明其在不同妊娠结局中发挥相反作用的前提。该过程的核心分子通路总结于图1。 图1. 妊娠期间训练免疫的核心机制 图1表明，训练免疫是一种先天免疫记忆形式，初始刺激可触发单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等先天免疫细胞发生深刻而持久的细胞内重编程。这种重编程主要由协同的表观遗传修饰（如组蛋白标记的改变，例如H3K4me3和H3K27ac，从而影响基因可及性）以及代谢转变共同驱动（包括通过Akt-mTOR-HIF1α通路增强糖酵解，以及三羧酸循环活性的改变，以满足新的细胞需求并为表观遗传酶提供底物）。这些深层次的细胞内变化最终导致细胞功能持续性改变，最显著的表现是当这些细胞再次遭遇刺激时，其反应能力增强——通常表现为细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）产生增加，并且效应功能得到提升，从而实现对后续挑战的长期适应性调整。 从时间角度来看，母体免疫系统的“训练”并非仅始于妊娠开始，这一过程可能在妊娠前就已经启动。例如，先前的病毒感染（如人类巨细胞病毒CMV）可能在母亲体内形成具有记忆特征的自然杀伤细胞（NK细胞）库，这些细胞随后在妊娠期间被“招募”并重新塑造[13]。此外，该过程也可能贯穿整个孕期。在正常生理条件下，胎儿发出的信号被认为持续“教育”母体免疫细胞，以促进免疫耐受；但在病理状态下，母体自身疾病（如高血糖）则可能长期“训练”母体自身的髓系细胞[2]。 从相互作用的角度来看，这种训练涉及多种途径。最经典的例子是“胎儿对母体”的训练，即胎儿抗原（如HLA-G）对母体蜕膜NK细胞进行“教育”，这一过程可被视为一种生理性的训练形式[14]。同时，“母体对自身”的训练也可能发生，例如在子痫前期中，胎盘来源的损伤相关分子模式（DAMPs）持续激活母体单核细胞[6]。另一种被提出的关键途径是“母体向胎儿”的训练。妊娠期间母体的病理状况（如与妊娠期糖尿病相关的炎症和代谢紊乱）可通过胎盘影响胎儿免疫系统的发展[15]。这可能导致胎儿单核细胞在子宫内出现功能异常的“预先训练”，为健康与疾病的发育起源（DOHaD）提供了有力的免疫学解释[16]。 3. 正常妊娠中的训练性免疫   在正常妊娠中，母体免疫系统似乎通过“学习”优化后续的妊娠过程，而蜕膜自然杀伤细胞（dNK）为此提供了最详尽的证据[17]。   人们认为，在首次妊娠期间，胎儿的HLA-E和HLA-G分子对dNK细胞具有“教育”作用，可能驱动其独特记忆样亚群（如NKG2C+等）的扩增与分化[18,19]。巨细胞病毒（CMV）感染阳性也可促进NKG2C+亚群的扩增，并可能增强这种训练表型。这一观察表明，妊娠的生理过程选择性地利用或重塑了先前免疫事件（如病毒感染）所建立的记忆细胞库，并将该重塑后的细胞库功能导向有益的结果。这些经妊娠训练的蜕膜自然杀伤细胞（PTdNK）似乎在妊娠结束后仍持续存在于子宫内膜中，提示子宫在非妊娠期并非处于免疫学上的“空白”状态，而是保留了此前妊娠的长期印记[20]。 这种免疫记忆形式被认为编码在PTdNK细胞的表观遗传修饰中。研究发现，关键促血管生成因子（如VEGF）基因区域的染色质处于开放状态[5]，使这些细胞在第二次妊娠期间能更高效地分泌相关因子，从而更有效地促进胎盘血管重塑[21]。这可被视为前一节所述表观遗传重编程机制的一种生理学应用，其结果是产生有益的功能效应，而非炎症反应。该机制为经产妇在后续妊娠中表现出的全身性益处提供了可能的生物学解释。具体而言，这些益处不仅体现在孕期心血管并发症风险降低[22]，还可能与分娩时间缩短、产后泌乳增加以及对特定病原体（如核粒梭杆菌）感染的抵抗力增强有关[23]。因此，妊娠诱导的免疫训练似乎并不仅限于子宫，而可能是一种涉及多系统、多阶段的母体适应性特征，其作用涵盖从胎盘发育到抗感染、分娩及哺乳等多个关键生理阶段。 妊娠诱导的训练免疫可能不仅限于子宫自然杀伤细胞（dNK细胞）。现有证据表明，这可能是一个涉及多种细胞类型的协作网络。在小鼠中，一类表达Eomes−CD49a+特征的子宫Ⅰ型固有淋巴样细胞（ILC1s）在功能上与分泌IFN-γ的NK细胞相似。在第二次妊娠期间，这些细胞会发生特异性扩增，并上调记忆标志物CXCR6。这些发现提示，在不同物种间可能存在保守的先天免疫记忆机制[24]。有趣的是，为优化后续妊娠而建立的长期免疫记忆并不仅限于先天免疫系统，适应性免疫也演化出了类似的机制。事实上，这种耐受性的启动甚至可能在受孕前就开始。人们认为，接触精液中的血浆成分在诱导针对父源抗原的调节性T细胞（Tregs）方面起着关键作用，而这些细胞对胎儿-母体耐受至关重要[25,26]。随后，这些细胞被认为会参与形成首次妊娠后更大的免疫记忆库，从而在后续妊娠中更快速、更有效地抑制对胎儿的免疫排斥反应[27]。 这种多细胞协调与功能优化的状态可被视为成功妊娠的理想母体免疫状态。确立这一生理基准至关重要，因为它为后续讨论提供了明确的参照：一旦这种精细的协调网络受到干扰，平衡便会向炎症方向倾斜，进而可能导致多种不良妊娠结局。 4. 训练免疫在不良妊娠结局中的作用：训练免疫失调   与正常妊娠中训练免疫的适应性作用不同，当训练刺激为病理性或重编程过程受损时，训练免疫可能表现为训练免疫失调，导致持续的促炎状态，进而可能引发多种不良妊娠结局[28]。目前的研究表明，训练免疫可能广泛参与子痫前期（PE）、胎儿生长受限（FGR）和妊娠期糖尿病（GDM）等病理过程。这三种疾病似乎涉及多种不同的上游病理诱因，从缺氧应激到代谢紊乱不等，但其下游机制似乎均汇聚于训练免疫失调这一共同通路。图2总结了训练免疫在这些不同疾病中可能的作用机制。 图2. 训练免疫在正常妊娠与不良妊娠结局中的“双刃剑”作用。  该图展示了训练免疫在母胎界面的双重作用。左图显示了正常妊娠中的适应性生理状态，右图则描绘了导致多种不良妊娠结局的功能失调病理状态。 (A) 正常妊娠：适应性训练免疫。在健康妊娠中，母体免疫系统通过胎儿信号被“教育”，以建立一种“免疫学最佳状态”，从而支持胎盘发育并维持免疫耐受。胎儿释放的信号分子（如HLA-G和HLA-E）可“训练”母体蜕膜自然杀伤细胞（dNK），导致其表观遗传重编程，增强分泌促血管生成因子（如VEGF和PlGF）的能力，进而促进螺旋动脉的充分重塑。这一生理性的免疫训练过程由多种其他免疫细胞共同支持，包括分泌抗炎细胞因子（如IL-10）和生长因子的M2样蜕膜巨噬细胞（dMacs），以及主动抑制抗胎儿免疫反应的调节性T细胞（Tregs）。这些细胞协同作用，形成一个具有高度耐受性和促血管生成特性的微环境。 (B) 不良妊娠结局：功能失调的训练免疫。相比之下，各种病理因素可能触发功能失调的训练免疫程序。这些触发因素大致可分为胎盘应激（常见于子痫前期[PE]和胎儿生长受限[FGR]）和代谢应激（妊娠期糖尿病[GDM]的关键特征）。胎盘应激因缺氧而释放损伤相关分子模式（DAMPs），如游离胎儿DNA（cffDNA）和HMGB1；代谢应激则产生晚期糖基化终产物（AGEs）和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）等触发物。这些病理信号作用于母体免疫细胞，包括单核细胞、巨噬细胞，甚至造血干细胞和祖细胞（HSPCs），通过异常的表观遗传和代谢重编程诱导持续性的促炎状态。这导致M1样促炎性巨噬细胞占主导地位，分泌大量细胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1β。这些介质引发全身性炎症和内皮功能障碍，从而导致PE、FGR和GDM多种临床表现。 缩写：AGEs，晚期糖基化终产物；cffDNA，游离胎儿DNA；DAMPs，损伤相关分子模式；dMac，蜕膜巨噬细胞；dNK，蜕膜自然杀伤细胞；FGR，胎儿生长受限GDM，妊娠期糖尿病；HMGB1，高迁移率族蛋白B1；HSPC，造血干细胞和祖细胞；oxLDL，氧化型低密度脂蛋白；PE，子痫前期；PlGF，胎盘生长因子；Treg，调节性T细胞；VEGF，血管内皮生长因子。 在所有不良妊娠结局中，子痫前期（PE）因其胎盘起始因素相对明确，为我们解析“母胎界面免疫训练失调”的病理过程提供了重要的切入点。在深入探讨PE之前，需要指出的是，尽管其研究关注度最高，但其临床发病率通常低于我们稍后将讨论的妊娠期糖尿病（GDM）[29]。这表明研究热点与实际临床需求之间仍存在一定差距。 子痫前期（PE）是一种源于胎盘功能障碍的多系统疾病，会导致炎症触发因子释放入母体循环[30,31]。经典的子痫前期“两阶段”理论认为，第一阶段是由于滋养层细胞侵袭不足及子宫螺旋动脉重塑受损，导致胎盘缺血-再灌注损伤[32]。这种损伤会将大量损伤相关分子模式（DAMPs）释放入母体循环，例如游离胎儿DNA（cffDNA）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）[33,34]。这些内源性危险信号是引发上述所讨论的训练免疫失调的关键触发因素。这些触发因素通过与先天免疫细胞表面的模式识别受体（如Toll样受体和NOD样受体）结合，在细胞内启动信号级联反应[35]。尽管目前尚未明确损伤相关分子模式（DAMPs）与子痫前期（PE）中训练免疫之间的直接因果关系，但已有部分可信证据支持训练免疫与子痫前期后长期血管改变相关的假说[6]。大量研究表明，多种DAMPs可结合模式识别受体（PRR）以诱导训练免疫[[36], [37], [38]]，而由子痫前期产生的DAMPs同样能够结合这些受体[33]。在代谢层面，子痫前期孕妇的单核细胞表现出基础及刺激状态下活性氧生成增加，提示其处于高氧化应激状态[39]，这与经氧化低密度脂蛋白（oxLDL）训练的单核细胞观察结果相似[40]。在细胞表型和功能水平上，患有子痫前期（PE）的孕妇在分娩前经典单核细胞（CD14++，CD16−，HLA-DR−）的比例升高，而非经典单核细胞（CD14+，CD16++）的比例降低[41]。正常情况下，经典单核细胞通过调节性T细胞（Tregs）促进免疫抑制[42]，但在子痫前期中，这种功能减弱或丧失[43]。这一现象与银屑病中观察到的Treg异常相似[44]，而训练免疫是银屑病已知的致病因素之一[45]。我们还推测，这种促炎状态可能诱导子宫自然杀伤细胞（dNK细胞）产生训练免疫。这种训练可能具有双重效应，既可能是正向的，也可能是负向的，可能导致dNK细胞耗竭[46]，并增加后续妊娠发生子痫前期的风险[47]。 这些细胞表型的变化被认为源于持续的分子重编程。在表观遗传水平上，在有子痫前期病史的女性中，观察到与免疫相关的基因（如IFNG和KIR位点）存在持续且独特的DNA甲基化模式，为这种长期记忆的存在提供了分子证据[48]。我们推测，胎盘来源的损伤相关分子模式（DAMPs）可在髓系细胞中诱导关键促炎基因（如IL-6和TNF）启动子区域出现激活性组蛋白修饰，特别是H3K4me3标记[49]。从代谢角度看，所观察到的表型与经典的训练免疫模型一致，即髓系细胞转向有氧糖酵解（瓦博格效应），该过程由Akt-mTOR-HIF-1α信号通路驱动[10]。三羧酸循环的中间产物琥珀酸的积累可进一步稳定HIF-1α，并促进IL-1β的生成，从而形成病理性的正反馈环路[7]。 这种功能失调的训练性免疫状态可能增加有子痫前期病史女性患心血管疾病的长期风险[50]。从病理学角度来看，DAMPs并非疾病的根本来源，但可维持并加剧胎盘炎症[51]。进入血液后，它们被认为会损伤血管内皮，导致单核细胞和中性粒细胞附着[52,53]。此外，它们还能激活炎性小体，释放sFLT-1和促炎性细胞因子，形成恶性循环[54,55]。动物实验也表明，将子痫前期小鼠中的促炎性巨噬细胞转移至健康妊娠小鼠体内，即可诱发类似子痫前期的综合征[56]。这进一步支持了我们的观点：这种病理记忆在分娩后并不会完全消失，可能直接导致高血压、肾损伤等长期并发症。 胎儿生长受限（FGR）是一种严重的妊娠并发症，其核心病理在于胎盘功能不足，导致胎儿无法获得正常生长所需的氧气和营养。母胎界面的免疫失调被认为在此过程中起着关键作用。与子痫前期类似，由于胎盘功能不全导致的缺氧和应激可能释放内源性触发因子，从而引发母体全身性炎症。这些产生的损伤相关分子模式（DAMPs）已被证实是训练免疫的明确诱导物[57,58]。缺氧是胎儿生长受限的主要特征，也是表观遗传改变的强效诱导因素，包括组蛋白修饰和DNA甲基化的改变，这些变化可对胎盘及免疫细胞中的基因表达产生长期影响[59]。在小鼠妊娠前接种卡介苗（BCG）会耗竭子宫中重要的自然杀伤细胞和巨噬细胞，从而损害胎盘形成并导致胎儿生长受限[60]。该研究提供了有力的实验证据，表明预先存在的功能异常的训练免疫状态可主动破坏胎盘发育并导致胎儿生长障碍，从而支持了我们的核心假设。如果子痫前期和胎儿生长受限共同揭示了由“缺氧应激”驱动的训练免疫失调，那么妊娠期糖尿病（GDM）则可能从“代谢应激”的角度进一步拓展我们假设的适用范围。GDM不仅是一种短暂的糖代谢异常，更是一种由代谢紊乱驱动的慢性低度炎症状态。GDM对母亲和婴儿均具有深远的长期影响，尤其是显著增加患2型糖尿病（T2D）的风险。这种持续性影响强烈提示存在一种超越血糖短暂波动的“病理性记忆”机制[15]。在此过程中，高血糖被认为是免疫细胞重塑的主要驱动因素[61]。此外，其衍生物晚期糖基化终产物（AGEs）可通过与受体RAGE结合引发慢性炎症，从而持续推动这一过程。这种“持续性”的细胞活化正是训练免疫区别于急性免疫反应的特征[62]。短暂的高血糖会导致主动脉内皮细胞中NF-κB亚基p65启动子区域H3K4甲基化持续存在，并在随后的正常血糖状态下改变基因表达[63]。这种免疫记忆的建立可能始于子宫内，对后代的长期健康构成威胁。这为“发育起源健康与疾病”（DOHaD）假说提供了潜在的分子机制，即出生前获得的功能失调的训练性免疫状态，成为成年后炎症性疾病风险增加的免疫学基础[64]。 5. 临床应用与靶向治疗   理解训练免疫的机制为干预和治疗不良妊娠结局提供了不同于传统免疫抑制的新途径。我们的目标并非抑制免疫系统，而是实现靶向性免疫调节。潜在的干预措施可分为三个层面。   一种直接的方法是减少引发病理性训练的损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）的负荷。通过调节母体代谢，可能降低这些诱导因子的产生。在妊娠期糖尿病（GDM）中，使用二甲双胍等药物进行严格的血糖控制，可减少晚期糖基化终产物（AGEs）的形成，并可能缓解高血糖引起的训练免疫[65]。除降低血脂外，他汀类药物还具有多种效应，例如在子痫前期（PE）研究中发现其可减少高危妊娠中胎盘DAMP的释放[66]。一些抗氧化剂和抗炎药物也具有类似作用。如N-乙酰半胱氨酸或低剂量阿司匹林等药物可减轻全身性炎症和氧化应激，从而减少内源性训练刺激物的积累[67,68]。如果训练已经发生，另一个潜在的干预措施是阻断病理性训练细胞下游的炎症输出。针对关键炎症性细胞因子的生物制剂，如抗TNF-α（例如英夫利昔单抗）或抗IL-1β（例如阿那白滞素），是风湿病学中的主要治疗手段[69,70]。目前正谨慎探索这些药物在妊娠期间严重炎症性不良妊娠结局中的应用，旨在抑制由训练细胞引发的“细胞因子风暴”。此外，一类新型的小分子NLRP3抑制剂——即NLRP3炎性小体抑制剂——正在研发中。NLRP3炎性小体是整合损伤相关分子模式（DAMP）信号并产生IL-1β的核心枢纽[71,72]。通过直接阻断训练后髓系细胞的核心通路，这些抑制剂有望用于治疗子痫前期等疾病。 理论上，最根本且特异性的干预方式是直接靶向并逆转训练免疫本身的分子记忆，即在表观遗传和代谢水平上直接重编程免疫细胞。在表观遗传学方面，组蛋白修饰剂可能具有潜在应用价值。临床前研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂或组蛋白甲基转移酶可能消除促炎基因的激活标记（如H3K4me3）[73]。同样，组蛋白去甲基化酶的激活剂也能实现相同目标。这类药物（如伏立诺他）具有疗效，而DNA甲基转移酶抑制剂（如阿扎胞苷）理论上也可用于改变免疫细胞的编程[74]。然而，这些药物在妊娠期间的安全性是一个尚未解决的重大问题。因此，在将此类药物用于孕妇群体之前，必须进行极为谨慎和严格的安全性评估。关于代谢重编程，由于有氧糖酵解是训练免疫表型的关键步骤，使用2-脱氧葡萄糖（2-DG）等抑制剂可剥夺训练后细胞的代谢燃料，从而有效降低训练免疫的作用[75]。然而，有氧糖酵解属于基本代谢过程，对其干预可能产生意想不到的全身性影响，进而对胎儿安全造成显著影响。mTOR抑制剂（如雷帕霉素，即西罗莫司）可阻断启动代谢重编程的核心信号节点[76]。许多直接作用于细胞核心代谢或表观遗传（如mTOR抑制剂）的药物，由于潜在的致畸风险，在常规妊娠期间受到严格限制，仅在经过严格的风险-效益评估后，作为挽救生命的特殊情况（如器官移植排斥反应）时才考虑使用[77]。他汀类药物也会抑制甲羟戊酸通路，该通路对于蛋白异戊二烯化和炎性小体激活所需的小GTP酶功能至关重要，因此为逆转训练免疫提供了另一种机制[11]。 6. 结论与未来展望   总之，关于妊娠期训练免疫的研究仍处于早期阶段，但已开始改变我们对母胎免疫调节的认知。现有证据表明，先天免疫细胞可获得持久的功能性改变，这些改变在有利条件下可能促进健康妊娠，而在不良环境下则可能引发炎症和病理变化。目前尚不清楚的是这些变化的确切触发因素、持续时间，以及其在整个妊娠阶段乃至产后健康中的影响。未来将机制研究与临床数据相结合的深入研究，对于解答这些问题至关重要。通过明确训练免疫反应何时有益、何时有害，我们或许能更接近发现可靠的生物标志物，并制定安全策略以精准调控母体免疫，从而改善妊娠结局。 参考文献（略）。 多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学）。 表观遗传与生殖衰老与自然衰老专辑，文章目录 （1）多表观遗传糖皮质激素暴露评分和与下丘脑- 垂体 - 肾上腺轴相关的 DNA 甲基化与妊娠期表观遗传衰老有关 （2）模型预测的表观遗传年龄与女性不孕症的关联 （3）表观遗传机制和营养对男性和女性不孕症有效吗？ （4）子宫内膜衰老与生殖能力下降：线粒体功能障碍的核心作用（链接） （5）卵母细胞成熟和衰老过程中的DNA甲基化机制 （6）卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老：综述（（6）卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老：综述 (qq.com)） （7）卵巢衰老：卵母细胞的能量代谢 （8）研究卵巢衰老及其健康影响：现代工具与方法 （9）卵巢衰老：机制与干预策略 （10）卵巢衰老病理生理学中的分子调控 （11）卵母细胞衰老：一种独特细胞中的多因素现象 （12）人类卵巢衰老：延长生殖寿命的潜在策略 （13）卵母细胞质量与衰老 （14）卵母细胞老化：超越染色体分离错误的视角 （15）人类卵母细胞衰老的单细胞转录组分析 （16）单细胞分辨率下的成年卵巢：专家综述 （17）人类颗粒细胞中独特的表观遗传衰老特征 （18）卵丘细胞和卵泡液中与年龄相关的改变：卵母细胞微环境作为配子质量的决定因素 （19）环境因素对卵巢早衰和卵巢衰老的影响 （20）m6A 在女性生殖与生育中的作用：从性腺发育到卵巢衰老 （21）卵巢衰老过程中m6A去甲基化酶FTO表达降低 （22）FOXO3是早发性卵巢功能不全的潜在生物标志物和治疗靶点（综述） （23）排卵后体内和体外的卵母细胞老化：时间何时会损害卵母细胞质量？ （24）特发性卵巢早衰：年轻女性对辅助生殖技术反应不佳是否与绝经前加速的生物衰老有关？ （25）卵母细胞衰老与端粒缩短之间的密切关系以及端粒保护的可能干预措施 （26）衰老的细胞特征在原始卵泡耗竭之前就在卵巢中显现出来 （27）高龄女性卵巢颗粒细胞的环状RNA表达谱揭示了卵巢衰老的新机制 （28）表观遗传学与女性生殖衰老 （29）利用组学数据促进卵巢衰老相关药物的发现与开发 （30）多组学视角下的女性生殖衰老研究 （31）女性减数分裂中的去乙酰化酶与生殖寿命延长 （32）遗传、父母和生活方式因素会影响端粒长度 （33）女性生育能力和性发育对表观遗传时钟的影响：孟德尔随机化研究 （34）高龄女性的子宫内膜容受性：一个被低估的不孕因素 （35）表观遗传时钟为子宫衰老之谜提供线索 （36）产前内源性和外源性糖皮质激素及其对免疫发育和长期免疫的影响 （37）衰老女性子宫基质细胞蜕膜化缺陷的表观遗传基础：组蛋白修饰图谱的改变 （38）妊娠衰老加速：复发性流产的表观遗传学关联 （39）从母亲到孩子：妊娠期高血糖和肥胖的表观遗传特征 （40）母亲童年不良经历与孕期及新生儿的生物衰老 （41）怀孕与年轻女性表观遗传衰老加速有关（PANS） （42）染色质调节因子在子宫内膜异位症中的作用 （43）哺乳动物配子的表观遗传衰老 （44）揭示人类端粒长度的因果基因及转录组决定因素 （45）揭示叶酸过量的潜在危害及分子机制：综述性文章 （46）母亲外周血中加速的表观遗传时钟衰老与早产 （47）男性生殖衰老：一条毁灭性的激进之路 （48）精子表观遗传时钟与普通人群的妊娠结局相关 （49）关于孕期维生素 B12 浓度与子代 DNA 甲基化的表观基因组关联研究的荟萃分析 （50）叶酸及相关 B 族维生素对全生命周期脑健康表观遗传影响：科学依据及健康改善策略的证据转化 （51）妊娠早期循环叶酸、维生素%20B12%20和同型半胱氨酸浓度与脐带血中表观遗传学孕周的相关性 （52）高龄父母对妊娠结局及子女健康的影响 （53）表观遗传年龄加速与不孕症之间的关联 （54）个性化营养在女性不孕症管理中的应用：慢性低度炎症的新见解 （55）肌醇、益生菌与妊娠期糖尿病：临床及表观遗传学方面 （56）《生命方式跨代研究中父母饮食质量及饮食炎症与子代 DNA 甲基化和衰老表观遗传生物标志物的关联》 （57）甲状腺功能的终身变化：年龄相关变化重要吗？ （58）辅助生殖技术后人类一生中DNA甲基化谱：一项系统综述和荟萃分析 （59）与怀孕期间母亲焦虑和儿童行为测量相关的表观遗传修饰 （60）母亲孕期焦虑与胎儿表观遗传衰老的起源 （61）高龄产妇会导致胎盘过早衰老和畸形，其原因在于滋养层细胞中α-klotho表达失调 （62）妊娠期和围产期组织中表观遗传衰老的特征 （63）儿童早期生命暴露组与表观遗传学年龄加速 （64）发育和衰老大脑的表观遗传学：调控大脑重组起始和结果的机制 （65）基因组学为生殖衰老和更年期带来的新见解 （66）性别分化决定细胞对DNA损伤的反应 （67）营养遗传学、表观遗传学与妊娠期糖尿病：对母亲和孩子的影响 （68）表观遗传年龄与人类细胞衰老特征的关系 （69）表观遗传年龄提供洞察组织起源在子宫内膜异位症 （70）赖氨酸甲基转移酶SETD7协调子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中成熟和衰老亚群的出现 （71）高血压研究新进展：盐敏感性高血压发病中的表观遗传机制 （72）心血管代谢疾病中的性别二态性：从发育到衰老及治疗策略 （73）认知与衰老中的性别差异以及性激素的影响 （74）用于研究睾酮生成和精子发生的雄性生殖衰老动物模型 （75）端粒、氧化应激与自发性足月分娩和早产的时机 （76）免疫衰老与巨细胞病毒：在衰老、健康与疾病背景下探究其关联 （77）衰老、免疫与动脉粥样硬化之间的关联：衰老相关基因的新见解 （78）LINE-1 甲基化维持孕妇端粒长度：对妊娠失败的影响 （79）表观遗传年龄与生育时间线：测试表观遗传时钟以预测体外受精成功率 （80）表观遗传年龄为子宫内膜异位症中的组织起源提供了见解 （81）代谢性疾病编程：从线粒体到表观遗传学、糖皮质激素信号传导及其他方面（链接） （82）产前表观遗传学饮食对环境污染物具有防护作用 （83）饮食、表观遗传学和复杂疾病的视角：该领域的下一个方向是什么？ （84）端粒和 SIRT1 作为配子氧化应激、生育能力和潜在 IVF 结果的生物标志物 （85）基因，性和性别 （86）免疫代谢性 T 细胞功能障碍导致多病共存和衰老 （87）百岁老人的自身免疫现象：一个悖论 （88）早年逆境与表观遗传衰老：一项17 年纵向研究的发现 （89）早年逆境与表观遗传衰老，儿童社会逆境与炎症、压力和衰老生物标志物之间的关联 （90）靶向衰老：抗衰老干预中抗衰老剂与衰老调节剂综述 （91）铁死亡与衰老：系统综述 （92）子宫内膜异位症间质细胞引发的CD8+ T 细胞功能障碍促进了子宫内膜异位症的免疫逃逸 （93）IL-21R-STAT3 信号通路启动子宫组织驻留自然杀伤细胞的分化程序以支持妊娠 （94）富含大豆苷元的异黄酮苷元抑制子宫内膜异位症中的17β-羟基类固醇脱氢酶 1 并增加雌激素磺基转移酶 （95）IMAGe 综合征 （96）性腺功能减退症和隐睾症 （97）Kallmann 综合征 （98）Kallmann 综合征：诊断与治疗 （99）勃起功能障碍：临床管理的最新进展 （100）子宫肌层干细胞中炎症通路的表观遗传调控与子宫肌瘤发病风险 （101）牛磺酸可通过细胞衰老和自噬靶向 FOXO3 成为治疗类风湿性关节炎的一种潜在疗法 （102）涵盖 50 年生命周期的全面人类蛋白质组谱揭示了衰老轨迹和特征 （103）衰老促进衰老细胞和多纤毛细胞在人子宫内膜上皮细胞中的积累 （104）在子宫内膜异位症中，SIRT1上调通过诱导衰老逃逸促进上皮-间质转化 （105）子宫衰老与生殖：应对一个生物学难题（链接） （106）产前压力与表观遗传学 （107）细胞衰老在女性生殖衰老中的作用及抗衰老治疗的潜力 （108）细胞衰老：从稳态到病理影响及治疗策略 （109）围产期缺氧条件下血栓形成的变化：缺氧诱导因子及其他缺氧标志物 （110）卵巢早衰的风险因素、发病机制及治疗 （111）线粒体功能障碍对卵巢衰老的影响 （112）衰老过程中颗粒细胞和卵母细胞能量代谢改变、线粒体功能障碍及氧化还原失衡对生殖性能的影响 （113）颗粒细胞转录同样受到超排卵和衰老的影响，并可预测早期胚胎的发育轨迹 （114）揭开子宫衰老之谜：还有更多待探索（链接） （115）人类子宫的发育：从形态发生到初潮 （116）浆细胞是体外受精失败的关键因素？从子宫炎症的角度揭开不孕症和体外受精失败之谜 （117）慢性子宫内膜炎——不孕女性中一直备受关注的问题 （118）慢性子宫内膜炎的发病机制、诊断及治疗：综述 （119）衰老促进人类子宫内膜上皮中衰老细胞和多纤毛细胞的积累 （120）打破子宫内膜衰老模式：35 岁以上女性子宫内膜中与纤毛和衰老特征相关的基因表达 （121）年龄与子宫内膜容受性相关性的初步研究 （122）线粒体动力学：分子机制及其在子宫内膜异位症中的意义 （123）衰老卵母细胞中的线粒体 DNA 损伤及其修复机制 （124）线粒体过程在卵母细胞成熟和获取能力以及胚胎培养中的重要性 （125）减轻男性和女性生育能力氧化应激的饮食和生活方式干预措施：不孕症管理的实用见解——综述性文章 （126）基于二次数据库分析的线粒体DNA 突变及功能障碍在多囊卵巢综合征中作用的全面综述 （127）卵巢衰老中线粒体功能障碍的机制及潜在干预措施 （128）卵巢衰老的机制 （129）线粒体动力学在子宫内膜异位症病理生理学中的作用 （130）氧化应激：卵母细胞质量与不孕症 （131）针对卵巢衰老、癌症和线粒体功能障碍的药物干预措施：最新证据 （132）四甲基双酚 F 通过调节雌激素相关受体β信号诱导人卵巢颗粒细胞衰老和小鼠卵巢损伤 （133）针对线粒体的卵巢衰老研究：新机制与治疗潜力的见解 （134）线粒体作为生殖衰老和生殖能力的决定因素：对辅助生殖中胚胎能力诊断的意义 （135）线粒体质量控制在卵巢功能中的作用：从机制到治疗策略 （136）卵巢衰老：分子机制与医疗管理 （137）基因治疗策略干预衰老 （138）干细胞衰老框架，从机制到干预 （139）年龄相关炎症的见解与干预措施 （140）慢性炎症和衰老的标志 （141）压力、表观遗传学与衰老：揭开错综复杂的相互作用机制 （142）先天性心脏病：对表观遗传机制的最新见解 （143）衰老中的适应意义：来自细胞衰老、表观遗传时钟和干细胞改变的见解 （144）全身性炎症反应综合征 （145）高龄女性的子宫内膜容受性：一个被低估的不孕因素 （146）针对衰老的“标志”来延缓衰老和治疗与年龄相关的疾病：是事实还是虚构？ （147）人类衰老血液甲基化图谱的全面绘制 （148）皮肤氧化还原衰老 （149）细胞衰老与衰老：从机制到治疗机会 （150）子宫内膜异位症患者在位子宫内膜蜕膜化受损的分子基础 （151）衰老中的适应意义：来自细胞衰老、表观遗传时钟和干细胞改变的见解 （152）高龄女性的子宫内膜容受性：一个被低估的不孕因素（153）炎症、表观遗传学和代谢共同作用于细胞衰老和老化：调控与干预 （154）自身免疫性疾病相关枢纽基因是子宫内膜异位症潜在的生物标志物且与免疫微环境相关 （155）人类衰老血液甲基化图谱的全面绘制 （156）去乙酰化酶（Sirtuins）：参与妊娠复杂机制的微妙调节因子（157）低氧暴露通过激活素 A-PKM2 轴促进 Th17 细胞分化，从而加剧自身免疫和自身炎症性疾病 （158）SIRT1 表达上调通过诱导子宫内膜异位症中的衰老逃逸促进上皮间质转化 （159）表观遗传时钟与女性生育时间线：一种解决老问题的新方法？ （160）槲皮素通过 AKT-ERK-p53 信号通路促进蜕膜化，并支持衰老在子宫内膜异位症中的作用 （161）年龄相关子宫内膜功能障碍中细胞衰老的分子机制 （162）子宫内膜异位症患者在位子宫内膜蜕膜化受损的分子基础 （163）子宫腺肌病中异常蜕膜化导致子宫内膜容受性降低的分子机制 （164）针对子宫内膜异位症预防和治疗的天然植物代谢产物诱导细胞凋亡的研究进展：一项系统综述 （165）衰老女性子宫基质细胞蜕膜化缺陷的表观遗传基础：组蛋白修饰图谱的改变 （166）高龄产妇（AMA）与妊娠：可行但棘手之事 （167）靶向细胞衰老以增强人子宫内膜基质细胞蜕膜化并抑制其迁移 （168）NK细胞：在妊娠早期蜕膜中保护衰老的稳态 （169）针对子宫内膜异位症预防和治疗的天然植物代谢产物诱导细胞凋亡的研究进展：一项系统综述 （170）膳食植物化学物质的化学多样性及其化学预防机制 （171）膳食多酚类物质芦丁的抗癌潜力：现状、挑战与展望 （172）膳食多酚在癌症化学预防中的作用及协同效应：临床证据与分子作用机制 （173）生物碱在预防和治疗甲状腺癌和自身免疫性甲状腺疾病中的有前途的作用：对当前证据的全面评价 （174-上）核桃（Juglans regia L.）鞣花单宁的生物效应及抗氧化活性的机制研究：系统综述 （174-下）核桃（Juglans regia L.）鞣花单宁的生物效应及抗氧化活性的机制研究及有效成功提取 （175）已故人类大脑中微塑料的生物累积 （176）抗氧化剂补充剂对男性不育影响的研究：一项范围综述 （177）抗炎饮食对子宫内膜异位症女性体外受精前的有效性：一项随机对照试验的方案 （178）卵母细胞成熟与卵泡大小之间的关系：二维与三维超声的比较分析 （179）肥胖干预措施对男性生育能力的影响：一项系统综述和荟萃分析 （180）母体褪黑素对胚胎着床的影响：生殖结局的关键因素 （181）子宫内膜衰老与子宫容受性：不同年龄组女性患者的子宫内膜容受性分析（ERA）结果 （182）2025 年世界卫生组织不孕症指南：重视临床精索静脉曲张的价值以及认识到男性诊断和治疗方面的不足 （183）青春期饮食失调行为与子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征风险：一项前瞻性队列研究 （184）原发性卵巢功能不全的诊断、治疗及后遗症：现有证据 （185）子宫内膜异位症女性患者的性功能与生活质量：一项法国横断面调查 （186）特纳综合征的生育力保存：结合临床表现、基因组及分子机制分析的病例报告 （187）早产的分娩 英国国家卫生与临床优化研究所指南（2022更新） （188）孕期接触全身性抗菌药物与流产风险：一项基于人口的登记研究 （189）妊娠期恶心呕吐及妊娠剧吐的管理（绿顶指南第 69 号） （190）妊娠相关静脉血栓栓塞风险认知与预防：风险规避时代下的重大转变——评述 （191）子宫内膜异位症的诊断时机：现状、挑战及地区特征——系统文献综述 （192）系统性红斑狼疮女性患者生育治疗的安全性：一项前瞻性人群基础研究的数据 （193）隐匿的毒素：水质对孕期及婴儿健康的影响 （194）母亲妊娠期铁营养状况与婴儿血液学及神经发育结局 （195）环境空气污染与不良出生结局：潜在机制综述 （196）子宫内膜异位症相关不孕症女性外周炎症标志物与受孕结局的关联 （197）-（1）子宫内膜异位症女性的生育力保护 （197）-（2）子宫内膜异位症患者的生育力保存：当前策略及结果 （197）-（3）子宫内膜异位症女性的生育力保存：如何、何时以及为谁？ （198）WHO不孕症预防、诊断和治疗指南-推荐意见摘要 （199）世界卫生组织关于不孕症的指南：减少全球健康不平等的机会（柳叶刀） （200）2025 年世界卫生组织不孕症指南：呼吁基于证据的实践 （201）（WHO）2025不孕症预防、诊断和治疗指南 （202）《不孕症预防、诊断和治疗指南》网络附录 A. 不孕症评估和管理方法的证据决策表 （203）《不孕症预防、诊断和治疗指南》网络附录 B. 不孕症预防的证据决策表 （204）《不孕症预防、诊断和治疗指南》网络附录 C. 不孕症诊断的证据决策表 （205）《不孕症预防、诊断和治疗指南》网络附录 D. 因排卵功能障碍、输卵管疾病和子宫腔病变导致的不孕症治疗的证据决策表 （206）男性因素所致不孕症治疗的证据转决策表 附录 E：不孕症预防、诊断和治疗指南 （207）《不孕症预防、诊断和治疗指南》网络附录 F. 未明原因不孕症夫妇治疗的证据决策表 （208）不孕持续时间、病因、父母因素及辅助生殖技术对先天性异常风险的影响：综述 （209）子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中抵御氧化应激的机制† （210）与特发性复发性流产相关的遗传和表观遗传变异 （211）精子来源的人类胚胎功能障碍：分子机制与临床解决办法 （212）韩国人群中 ITGB3、FGG、GP1BA、PECAM1 和 PEAR1 基因多态性与血小板活化通路与复发性流产的遗传关联 （213）复发性流产的新型蛋白质组学生物标志物反映了母胎界面免疫相互作用的失调 （214）母体应激诱导胎盘疾病中RNA m6A 甲基化修饰介导机制的研究进展† （215）探究复发性流产的表观遗传机制：从遗传易感性到环境影响 （216）早期哺乳动物胚胎发生过程中的表观基因组动态变化 （217）胚胎着床的决定因素：子宫内膜和胚胎在着床成功中的作用 （218）精子向胚胎转变过程中父系对端粒完整性的效应 （219）揭开表观基因组的面纱：睾丸细胞动态与生殖功能的新见解 （220）产前酒精暴露破坏胚胎 - 胎儿发育的非概念机制：综合观点 （221）环境异生物质与表观遗传修饰：对人类健康与疾病的影响 （222）将Warburg效应与子宫内膜容受性联系起来：胚胎着床过程中的代谢相似性 （223）通过填补精子成熟机制的知识空白来改进辅助生殖中的精子选择策略 （224）糖皮质激素受体信号传导：多层次组织、在胎儿发育中的作用及出生后的结果 （225）从对母体分子和机制的理解到预测胚胎发育 （226）哺乳动物的多能性基因：一个正在运作的网络 （227）胚胎与偏见：从多样的初始转录印象到共同的发育路径 （228）父亲的遗产：表观遗传重编程与父代炎症记忆对后代健康的影响 （229）父亲的遗产：精子表观基因组、植入前发育与父系环境 （230）卵母细胞与膳食补充剂：综述简述 （231）生殖生物学及生殖障碍中的细胞外囊泡：综述 （232）细胞外基质与妊娠：网络中的功能与机遇 （233）DNA 甲基化作为产前暴露生物标志物：当前的挑战与机遇 （234）早期胚胎发育过程中的表观遗传重编程 （235）在蜕膜化和子宫内膜容受性中发挥作用的表观遗传修饰 （236）人类植入前胚胎发育停滞中的基因突变与非基因组调控失调 （237）胚胎发育中的表观转录组修饰：对自然及辅助生殖技术诱导机制的见解及影响 （238）父亲的饮食塑造未来：父辈营养如何影响胎盘发育及儿童代谢健康 （239）弥合差距：环境暴露如何损害男性生育能力及临床展望 （240）人类胎盘中的微小核糖核酸：微小分子，巨大能量 （241）转化生长因子β信号传导：炎症、胎盘健康与子痫前期在妊娠全程中的关联枢纽 （242）氧张力对植入前胚胎发育潜能的影响 （243）人类病理学中 PAX 基因的表观遗传、遗传及功能生殖系改变：全面更新 （244）长链非编码 RNA 在胚胎发生中的调节作用解码：综述 （245）整倍体胚胎流产的遗传因素（王若光课件20260418杭州） （246）孕前糖尿病前期会导致母体下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴失调，并导致不良的胎儿结局 （247）反复流产夫妇中男方精子的 DNA 甲基化缺陷 （248）DNA 甲基化与复发性流产：神秘的指南针？ （249）复发性流产中的免疫学因素：机制、争议与新兴疗法 （250）孕期硒暴露对流产风险的影响：一项系统综述 （251）免疫疗法与不明原因复发性流产患者体外受精结局：对个性化生殖医学具有启示意义的系统综述 （252）生殖免疫的认知觉醒——破除「降NK细胞保胎」的严重误区与临床乱象 （253）衰老和疾病中普遍存在的间充质漂移可通过部分重编程逆转 （254）间充质漂移：衰老标志的统一 （255）生殖转变与自身免疫：对风湿病学和胃肠病学中女性健康的影响 （256）原发性干燥综合征女性的妊娠结局：一项多中心前瞻性GR2研究的数据分析 （257）大脑 - 身体能量守恒衰老模型 （258）怀孕如何改变大脑 （259）发育与衰老大脑的表观遗传学：调控大脑重组起始和结果的机制 （260）女性在妊娠、分娩及产后期间的神经可塑性 （261）怀孕会改变大脑信号的变异性 （262）平衡IL-17：对免疫耐受、妊娠结局及生殖健康的影响 （263）母胎界面的免疫细胞稳态及其失衡 （264）miRNA介导的子宫中TLR-NLR相互作用调控：反复妊娠丢失的一个隐秘角落 （265）与母体-父体HLA相容性相关的反复中期妊娠丢失：一例免疫介导失败病例报告的综述 （266）胚胎着床及早期妊娠期间HLA I类b型受体的相互作用 （267）不孕症的免疫学病因：诊断视角 （268）胚胎与子宫内膜免疫相互作用的深入解析 （269）预防围产期B族链球菌（GBS）感染的新策略 （270）反复着床失败女性局部子宫内膜损伤后的免疫微环境 （271）母胎界面作为免疫屏障：结构、调控与破坏 （272）绒毛外滋养层细胞（EVT）与蜕膜自然杀伤细胞：一种重塑性的协同关系 （273）女性对妊娠及产后相关静脉血栓栓塞症认知情况的全球调查（2025年世界血栓日） （274）免疫功能的发育起源：母亲产前情绪与婴儿免疫细胞基因表达相关 （275）卵巢与免疫相互作用在年龄和疾病背景下的重要性 （276）妊娠期合并自身免疫性疾病的患者免疫微环境动态：机制、挑战与临床意义 （277）唐氏综合征病因的新假说：抗透明带抗体作为与年龄无关的因素的作用 （278）胎盘绒毛间隙血液中含有具有独特组织驻留特性的NK细胞 （279）免疫学旁观者反应在复发性流产中的作用 （280）社论：正常与不良妊娠中的先天性和适应性免疫 （281）早孕期免疫衰老紊乱与反复妊娠丢失相关 （282）生殖障碍女性的子宫内膜分子遗传表型与组织学子宫内膜期 （283）青春期发育中的神经内分泌可塑性与相互作用 （284）甲状腺-生殖轴相互作用：免疫机制及其对女性生殖健康的影响 （285）绒毛外滋养层细胞通过激活蜕膜免疫促进母胎耐受与免疫 （286）妊娠期高血压疾病后的系统性免疫失调可持续数年 （287）流产与微生物组：宿主遗传、免疫及生殖道生态系统 本文：（288）妊娠期训练免疫：对母胎结局的影响及机制研究 （289）性激素对免疫的调节：揭示复杂的相互作用与调控网络 （290）miRNA介导的子宫中TLR-NLR相互作用调控：反复妊娠丢失的一个隐秘角落 （291）饮食炎症指数与妊娠期免疫功能的关系——MicrobeMom2研究的二次分析 （292）调节性T细胞和蜕膜血管重构——子痫前期之谜的新发现 （293）早期妊娠免疫特征或可区分非整倍体流产与整倍体妊娠丢失及活产 （294）妊娠期免疫耐受的破坏：慢性绒毛膜炎和病因不明的绒毛炎中的移植类比 （295）子宫内膜损伤对反复着床失败中子宫内膜容受性的影响 （296）子宫内膜微生物组与慢性子宫内膜炎在反复着床失败和反复妊娠丢失女性中与β2GPI/HLA-DR自身抗体的关系：一项横断面研究 （297）复发性着床失败与妊娠丢失中的表型与阶段导向的免疫解读：一个整合性框架 （298）风湿性疾病女性的妊娠规划：一种用于风险分层和多学科管理的综合框架 （299）反复着床失败的分子谜题：整合遗传、表观遗传与免疫机制以实现精准生殖医学 （300）生殖健康与疾病中的免疫调节和炎症机制专题合集 （300-1）子宫内膜衰老：女性生育力中的必然性与条件性发生 （300-2）慢性子宫内膜炎与反复着床失败：临床相关性及诊断挑战的综述 （300-3）多囊卵巢综合征、免疫紊乱与生殖结局之间的相互关联 （300-4）多种族细胞因子谱分析揭示多囊卵巢综合征中存在免疫失调而非慢性炎症 （300-5）子宫内膜异位症女性生活质量的患者特征及生活方式影响因素：一项系统综述 （300-6）较高的BMI与多囊卵巢综合征女性的阴道微生物组改变相关 （300-7）基于微生物组的策略用于预测和预防妊娠并发症 （300-8）外周细胞因子作为复发性流产的候选生物标志物 （300-9）输卵管积水会扰乱输卵管和子宫内膜的免疫环境 （300-10）超越整倍体：囊胚形态学在预测高龄女性持续妊娠中的协同价值 （300-11）不孕与焦虑之间的桥梁：基因的新作用 （300-12）抗苗勒管激素在患有浅表性腹膜子宫内膜异位症的女性中降低，并与炎症指标升高相关 （300-13）双角子宫与双子宫在妊娠并发症、分娩期及新生儿风险方面有何差异？一项基于人群的研究 （300-14）伴有孤立性低IgM抗心磷脂抗体水平正常妊娠中的微小RNA谱 （300-15）促性腺激素在男性低促性腺激素性性腺功能减退症中的治疗作用：聚焦于精子发生与生育力 （300-16）原发性痛经的患病率与现有治疗策略之间的差距 （301）重新定义子宫内膜蜕膜化：内质网应激-免疫-代谢轴的核心作用 （302）了解婴儿特应性皮炎：环境、家族、遗传及微生物影响的综述 （303）下丘脑对青春期的调控：从神经回路到代谢调节机制 （304）慢性组织细胞绒毛间质炎：免疫发病机制的深入解析及潜在治疗策略 （305）内皮糖萼损伤是子痫前期全身性内皮功能障碍的基础 （306）产前皮质类固醇暴露会破坏胎儿睾丸中的血管-免疫相互作用，并损害类固醇生成 （307）调节性B细胞与孕妇外周血中的调节性T细胞呈负相关，与细胞因子呈正相关 （308）孕酮诱导阻断因子（PIBF）影响正常育龄女性外周CD4+ T淋巴细胞膜上孕酮受体（mPRs）的表达 （309）子宫接受性的分子决定因素：成功着床、反复流产与反复着床失败的比较 （310）孕激素预防先兆流产，不明原因流产，复发性流产，早产等进展 （311）增殖期子宫内膜中免疫相关基因的上调有助于将复发性流产女性与对照组进行区分 （312）卵泡液中的单核细胞和巨噬细胞：肥胖和不孕女性胚胎质量的预测标志物 （313）卵巢衰老与全身健康：机制及新兴干预策略 （314）早发性卵巢功能不全：应对最具争议的问题 （315）早发性卵巢功能不全的免疫表型特征与炎症标志物 （316）超越防御：卵巢健康与疾病的免疫构建者 （317）从基因到生活：整合原发性卵巢功能不全的复杂性 （318）生殖寿命与衰老：维持长期卵巢功能的抗衰老科学方法 （319）女性生殖能力保护：抗氧化策略在应对卵巢衰老与冷冻保存挑战中的应用 （320）卵母细胞衰老的内分泌与分子机制：从促性腺激素信号传导到代谢及微环境功能障碍 （321）卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老：综述 （322）揭示慢性炎症在卵巢衰老中的作用：机制与临床意义的深入探讨 （323）细胞衰老在卵巢功能障碍发病机制中的作用 （324）女性卵巢衰老的机制：综述 （325）卵巢、输卵管和子宫等生殖组织衰老相关变化的可能性及特征 （326）超越时钟：重塑卵巢储备下降者的生育能力 （327）恢复葡萄糖代谢稳态以延缓卵巢衰老：机制与临床前景 （328）氧化应激失衡对卵巢功能的影响及其机制 （329）线粒体功能障碍在卵巢衰老中的机制及潜在干预措施 （330）揭示慢性炎症在卵巢衰老中的作用：机制与临床意义的深入探讨 （331）卵巢功能早衰女性的卵巢挽救：事实与虚构 （332）人类卵巢衰老调控机制的遗传学研究 （333）人类卵巢衰老年龄特异性生物学机制的遗传学见解 （334）卵巢衰老、癌症风险与新生突变率之间的遗传关联 （335）靶向线粒体以延缓卵巢衰老：机制与治疗潜力的新见解 （336）卵巢与免疫相互作用在年龄和疾病背景下的重要性 （327）细胞衰老在卵巢功能障碍发病机制中的作用 （328）早发性卵巢功能不全的危险因素、发病机制及治疗 （329）医源性早发性卵巢功能不全的治疗与管理实践指南 （330）早发性卵巢功能不全患者的免疫表型特征及炎症标志物 （331）甲状腺自身免疫女性卵巢储备的评价 （332）甲状腺自身免疫性疾病女性患者的卵巢储备功能评估 （333）针对类固醇生成酶和激素的自身抗体对卵巢早衰妇女的诊断价值 （334）卵巢早衰女性内皮细胞特异性分子-1（endocan）水平：一项前瞻性比较研究 （335）卵巢早衰妇女严重自身免疫性疾病过多：一项基于人群的研究 （336）脆性X原发性卵巢功能不全的病理生理机制 （337）女性脆性X染色体前突变：认识到原发性卵巢功能不全以外的健康挑战 （338）全外显子组测序揭示卵巢早衰患者SALL4变异：基因型与表型相关性的最新进展 （339）FMR1 CGG 重复在卵巢早衰和卵巢储备功能减退的中国女性中的意义 （340）FMR4 表达水平与 FMR1 前突变携带者卵巢储备标志物的相关性 （341）卵巢早衰的寡源性基础：一项观察性研究 ~~等。

热毒宁注射液（Reduning Injection，RDN）是江苏康缘药业股份有限公司自主研发的原国家中药二类新药，由青蒿、金银花和栀子3味中药组成。方中青蒿为君药，清虚热、除骨蒸、解暑热；金银花为臣药，清热解毒、疏散风热；栀子为佐药，泻火除烦、清热利湿、凉血解毒，诸药合用，协同发挥清热、疏风、解毒的功效[1-2]。临床上常用于治疗外感风热所致感冒、咳嗽，上呼吸道感染、急性支气管炎等。 RDN临床疗效显著，应用范围广泛，是中药注射剂的代表性品种之一，在化学成分、药理活性及临床应用等方面的研究取得显著进展，但其与质量相关的功效物质还未进行系统分析。肖伟院士等[3-4]提出的以“功效物质”为核心，聚焦“物质清晰、量效精准、机制明确”3大目标的中药生产全过程质量控制体系，为解决过程质量控制难题提供了契机。刘昌孝院士等[5-6]提出中药质量标志物（quality marker，Q-Marker）概念，为中药复方的质量控制体系与标准化研究提供了新思路。基于此，本研究拟系统整理RDN在化学成分、药理作用与临床应用方面的研究进展，将以“功效物质”为核心的中药质量控制理论与Q-Marker“五原则”进行融合分析，从RDN的质量传递与溯源、成分特有性、有效性、复方配伍、可测性等方面对其与质量相关的功效物质进行预测分析，并提出分级控制策略，为完善RDN的质量标准提升和生产全过程质量控制提供科学参考，为其进一步开发利用奠定基础。 1  化学成分 化学成分研究是阐明RDN药效物质基础的关键环节，更是支撑其功效物质筛选和确证、药理机制挖掘及质量控制指标确定的核心研究基础。近年来随着超高效液相色谱-串联质谱（ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，UPLC-MS/MS）、气相色谱-质谱联用、核磁共振波谱等现代分析技术的突破，RDN中的化学成分得到了全面表征和鉴定。研究表明，RDN富含环烯醚萜类、有机酸类、木脂素类、香豆素类、黄酮类、倍半萜类、单萜类等化学成分。这些成分为揭示其功效物质提供基础，更为后续开展成分-药效相关性验证及基于功效物质的创新药物研发提供支撑与方向。 1.1  环烯醚萜类 目前，从RDN中已分离鉴定到38个环烯醚萜类成分（1～38），涵盖环烯醚萜苷类、裂环环烯醚萜类和环烯醚萜二聚体3大类（表1）。 1.2  有机酸类 有机酸类成分是RDN发挥解热、抗炎及免疫调节作用的关键化学成分，RDN中的有机酸以简单酚酸类、咖啡酰奎宁酸类及其酯化衍生物为主。目前已从RDN中分离鉴定出36个有机酸类化合物（39～74），其成分信息见表2。 1.3  木脂素类 木脂素类属于苯丙素途径衍生的酚类次生代谢产物。目前已从RDN中分离鉴别出13个木脂素类成分（75～87），主要为双环氧木脂素、芳基四氢萘类及新木脂素等结构，其成分信息见表3。 1.4  香豆素类 香豆素类化合物是一类具有苯骈α-吡喃酮母核的苯丙素类次生代谢产物。RDN中香豆素类成分以简单香豆素为主，普遍具有抗炎、抗氧化、抗病毒等药理活性。目前从RDN中分离鉴定了5个香豆素类化合物（88～92），其成分信息见表4。 1.5  倍半萜类 倍半萜类属于萜类次生代谢产物，RDN中已分离鉴定出6个倍半萜类化合物（93～98），其成分信息见表4。 1.6  黄酮类 黄酮类是植物中广泛存在的苯丙素途径来源酚类次生代谢产物，普遍具有抗氧化、抗炎、抗病毒、清除自由基等药理活性。RDN中已分离得到的7个黄酮类化合物（99～105），其成分信息见表4。 1.7  单萜类 目前已从RDN中分离鉴定3个单萜类化合物（106～108），其成分信息见表4。 1.8  其他类 除上述几类化合物外，RDN中还含有简单酚酸类（109～113），其成分信息见表4。 2  药理作用 2.1  解热 现代药理学研究表明，发热是人体在致热原作用下或体温调节中枢功能障碍时，体温升高超出正常范围的病理现象[20]。RDN的解热效应源于其成分对体温调节中枢及炎症介质的协同调控作用，其作用机制具有多靶点协同、多层次整合特征。体内研究表明，RDN可显著抑制脂多糖诱导的发热模型大鼠血清中白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子释放，降低下丘脑中环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的水平，从而恢复体温调定点稳态[21-23]。网络药理学分析进一步揭示，RDN通过青蒿-金银花-栀子协同调控Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓样分化因子88（molecule myeloid differentiation factor 88，MyD88）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）/PGE2及瞬时感受器电位香草酸受体1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）离子通道等关键解热靶点[24-26]。体外细胞实验证实，绿原酸类成分可透过血脑屏障直接作用于下丘脑视前区神经元，抑制COX-2表达[27]。其解热机制见图1。 2.2  抗炎 RDN的抗炎作用呈现“多维度干预、多层级调控”的特征，其机制涵盖炎症介质调控、信号转导抑制、代氧化应激调控、免疫稳态重建等生物学层面。其通过多靶点干预炎症级联反应，在分子、细胞及信号网络层面展现出多维调控特性。 在炎症介质层面，体外（脂多糖诱导的小鼠单核巨噬细胞白血病RAW264.7细胞）和体内（急性肺损伤小鼠模型）研究均显示，RDN可显著降低TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等促炎因子水平，同时上调抗炎因子IL-10的表达[28-34]。在信号通路层面，体内外实验表明RDN能够抑制NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）、Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号传导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）及磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）等通路的磷酸化活化[30,34-41]。在氧化应激调控方面，RDN可降低丙二醛含量，提升超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1抗氧化通路[34]。在免疫调节方面，RDN可调节辅助性T细胞1（T helper 1 cells，Th1）/Th2平衡，促进调节性T细胞分化，抑制过度免疫应答[29,34,42]。上述作用的详细分子机制见图2。 2.3  抗病毒 RDN的抗病毒作用具有“多病毒覆盖、多环节干预、多机制协同”的特点，其机制涵盖直接病毒抑制、宿主免疫调控及耐药性逆转等维度。RDN具有显著的广谱抗病毒特性，其作用范围覆盖呼吸道病毒（如呼吸道合胞病毒RSV Long株[42]、甲型流感病毒A/PR/8/H1N1[43]、人鼻病毒N36[44]）、肠道病毒（EV71、CoxA16、CBV3、ECHO11）[45-47]、虫媒病毒（登革热病毒）[48]及疱疹病毒科等病原体[49-50]。其抗病毒效应呈现病毒株依赖性：对包膜病毒（如流感病毒）的抑制可能通过干扰病毒包膜融合过程实现，而对非包膜病毒（如EV71）的作用则与抑制病毒衣壳蛋白组装或基因组释放相关[45,51]。对RSV、流感病毒等可直接灭活并阻断侵入，对EV71/ CoxA16则抑制胞内增殖[45,52]。甲型流感模型中上调γ干扰素，下调IL-6/TNF-α；EV71模型中减少单核细胞趋化蛋白-1等趋化因子[43,45-53]。RDN通过“病毒靶向灭活-宿主免疫激活-炎症网络调节”的协同机制，实现对包膜/非包膜病毒的广谱抑制，其成分的多靶点作用为抗病毒治疗提供新依据。 3  临床应用 RDN的临床应用广泛，以“热毒宁”为关键词在中国知网、万方、维普、PubMed等数据库检索（2006—2026年3月），共得到2 979篇文献。纳入国内外关于RDN近20年的临床研究文献。排除标准：（1）理论探讨、药理研究、数据挖掘、综述等不属于临床研究的文献；（2）文中所应用RDN整体组成，非单味或拆方缺味；（3）排除重复检出或发表的文献。按照纳入和排除标准，得到国内外有效文献共1 373篇，涉及呼吸系统、消化系统、儿科疾病等（表5）。 3.1 有效性 3.1.1  呼吸系统感染性疾病 RDN在呼吸系统感染性疾病中的应用最为广泛，尤其在流感、病毒性肺炎及支原体肺炎等疾病的治疗中显示出良好的临床疗效。 在流行性感冒治疗方面，侯军等[54]考察了RDN联合磷酸奥司他韦颗粒对小儿急性病毒性上呼吸道感染的临床疗效，结果表明联合用药可快速控制患者临床症状，抑制局部炎症，均衡免疫应答功能，增强免疫力，促进病情康复。在病毒性肺炎及社区获得性肺炎治疗中，临床研究证实RDN能有效降低患者炎症因子水平，改善临床症状。张跃等[55]对≤14岁患儿应用RDN治疗急性上呼吸道感染的临床研究进行Meta分析，共纳入17篇随机对照试验，结果表明RDN总体有效性较高，可显著改善患儿临床症状。对于支原体肺炎，李华[56]采用随机数字表法纳入30例患儿，结果表明RDN辅助治疗儿童肺炎支原体肺炎效果较好，可改善临床症状及免疫功能。Ma等[57]选取123例患儿的研究发现，RDN联合丙种球蛋白治疗重症支原体肺炎，可以显著增强患儿的免疫功能，抑制炎症反应，促进症状改善。 此外，在新型冠状病毒感染的治疗中，RDN也表现出一定的应用价值。RCT临床研究验证发现，与常规治疗比较，RDN核酸转阴时间缩短3.2 d，临床症状痊愈时间缩短7.1 d，7 d症状痊愈率提高58%，显著提高淋巴细胞计数、降低D-二聚体等临床指标，降低重症转化，治疗普通型及重型患者疗效显著[58-60]。但其确切的疗效与作用机制尚需更多高质量临床研究进一步验证。 3.1.2 消化系统疾病 在消化系统方面，RDN主要用于病毒性肠炎的治疗。宋楠楠等[61]通过Meta分析研究发现，RDN辅助治疗病毒性肠炎可以有效提高治疗总有效率，缩短患儿退热时间和腹泻时间，降低患儿炎性因子水平。李燕京等[62]研究发现，RDN联合消旋卡多曲治疗小儿病毒性肠炎的效果显著，可显著降低患儿的炎性因子水平，具有临床推广价值。 3.1.3 儿科其他疾病 在儿科领域，除上述呼吸、消化系统疾病外，RDN在手足口病的治疗中应用频次较高。黄胜贤等[63]研究发现临床II期手足口病患儿经RDN治疗后，其T淋巴细胞、Th、自然杀伤细胞比例大幅度增加，B淋巴细胞的占比降低。慕永平等[64]采用中心随机分配法纳入76例手足口病患儿，临床观察发现RDN不仅在退热方面具有起效时间短、体温恢复快等优点，还可以在一定程度上加速皮疹的消退。Wang等[65]研究发现RDN通过调节细胞免疫发挥作用，减少先天免疫细胞和适应性免疫细胞的数量和功能异常，从而改善病情。 3.2  安全性 在安全性方面，现有临床研究与Meta分析均提示RDN的安全性好。李爱平等[66]研究表明，急性上呼吸道感染患儿采用RDN联合头孢噻肟钠治疗，不良反应发生率较低。张跃等[55]进行的Meta分析也证实，RDN在儿科患者中的总体安全性好。在手足口病的治疗中，临床观察显示RDN的不良反应发生率显著低于利巴韦林等常规抗病毒药物。党娇娇等[67]分析RDN治疗支原体肺炎的有效性和安全性，结果表明不良反应较轻，发生率较低，具有良好的临床应用安全性。 综上，RDN在呼吸系统、消化系统及儿科疾病中应用广泛，尤其在流感、肺炎等感染性疾病的治疗中显示出良好的有效性和可控的安全性。 4  RDN质量相关功效物质群预测分析 肖伟院士团队提出以“功效物质”为核心的中药质量控制理论，强调质量控制需立足与临床功效相关的多成分协同体系，并贯穿原料至产品生成全过程。本研究基于功效物质的“三要素”（物质清晰、量效精准、机制明确）和质量标志物（quality marker，Q-Marker）“五原则”，从RDN的质量传递与溯源、成分特有性、有效性、复方配伍可测性等方面系统辨识其功效物质群，为其质量控制与药效评价提供科学依据，研究路径见图3、4。 鉴于各维度分析中，绿原酸类、环烯醚萜类等成分在传递性、药效关联和可测性方面反复出现，为避免重复论述，本文以表6对各维度筛选依据进行统一汇总，并在其后对各维度的关键结论进行精要说明。 4.1  质量传递与溯源 在RDN生产过程中，质量传递规律与成分溯源体系的构建是确定关键质量控制指标的重要科学依据，其研究路径见图5。 在生产过程传递方面，葛雯等[9]对解热抗炎活性部位进行成分归属，证实京尼平苷、京尼平苷酸、京尼平龙胆二糖苷及多种6″-O-酰化环烯醚萜苷衍生物均来源于栀子[68-70]。段惠芳[71]建立金银花药材UPLC多成分含量测定方法，涵盖新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、咖啡酸、芦丁、异绿原酸A～C、木犀草苷、断马钱子酸、断氧化马钱子苷；朱亚莹[72]建立青蒿药材UPLC方法，涵盖东莨菪内酯、滨蒿内酯、异绿原酸A～C、木犀草素等。朱强等[11]采用高效液相色谱-光电二极管阵列检测器-串联质谱（high performance liquid chromatography-photo diode array-tandem mass spectrometry，HPLC-PDA-MS/MS）证实京尼平苷酸、京尼平龙胆双糖苷、栀子苷、绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A～C等10种成分从栀子药材经中间体转移至RDN成品。候化蕊等[73]和徐芳芳等[74]应用近红外光谱（near infrared spectroscopy，NIRS）与中红外光谱（mid-infrared spectroscopy，MIRS）对金银花浓缩及醇沉过程进行在线监控，证实新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A～C、断氧化马钱子苷、断马钱子酸在高温提取及相变中保持稳定传递率。徐小倩等[75]建立HPLC法测定RDN栀子中间体（提取浓缩液、萃取前浸膏、萃取浓缩液、干膏）成分含量，测得山栀苷、京尼平苷酸、京尼平龙胆双糖苷、栀子苷批次间一致性较好，并随着工艺流程的逐级精制成分传递趋于稳定。在体内代谢处置方面，王璨等[15]采用UPLC-MS/MS定量大鼠血浆中13个成分（栀子苷、京尼平苷酸、京尼平龙胆双糖苷、山栀苷、绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸等），方法学符合生物样品测定要求。 RDN的质量传递体系具有显著的层级特征，在纵向维度上形成“药材→中间体→制剂→生物体”的完整质量溯源链，在横向维度上实现“化学成分群-生物活性-过程质控”的立体关联。特别是绿原酸类、环烯醚萜类成分在传递过程中表现出良好的工艺稳定性、检测可控性及体内暴露特性，符合过程可溯性与成分传递的功效物质辨识的核心特征，可作为潜在功效物质群的重点候选对象。因此新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、咖啡酸、芦丁、异绿原酸A～C、木犀草苷、断马钱子酸、断氧化马钱子苷、东莨菪内酯、滨蒿内酯、京尼平苷酸、京尼平龙胆双糖苷、栀子苷、山栀苷、獐牙菜苷等可为RDN中候选功效物质。 4.2  成分特有性 栀子为茜草科植物栀子Gardenia jasminoidesEllis.的干燥成熟果实，其化学特征性体现在环烯醚萜苷类成分的特异性糖基化修饰。文献调研表明环烯醚萜类成分是栀子属植物的主要有效成分[76-77]，栀子苷、山栀苷、京尼平苷酸、京尼平龙胆双糖苷等含量较高[78-79]，栀子中栀子苷、京尼平龙胆双糖苷等成分的C-1位葡萄糖基与C-10位龙胆二糖基的独特连接模式，在近缘物种（如水栀子Gardenia jasminoides var. radicans）中显著缺失，提示此类成分可作为栀子属植物的化学分类学标记物[78]。此外，京尼平苷酸在栀子果实中的生物合成途径中通过特异性羟基化酶催化生成，其含量显著高于同科其他药用资源，具有物种代谢特异性[79]。因而，栀子苷（特有性依据：茜草科栀子属特异性糖基化产物）、京尼平龙胆双糖苷（特有性依据：C-10位龙胆二糖基为栀子特征性修饰）可为RDN中候选功效物质。 金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.的干燥花蕾或带初开的花。文献调研表明其化学成分主要为裂环烯醚萜类、有机酸类、黄酮类等[80-81]。其中绿原酸、裂环烯醚萜苷类成分是金银花中的重要活性物质[82-83]。质谱裂解规律分析[80]显示，断马钱子苷在同科植物（如山银花L. hypoglauca Miq.）中未被检出。段慧芳[71]通过HPLC方法建立金银花指纹图谱，结果表明断马钱子酸、芦丁、木犀草素在山银花药材中未检出，可作为区分金银花和山银花的依据。因此，断马钱子苷、木犀草素、断马钱子酸、芦丁也可成为RDN中候选功效物质。 青蒿为菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分。文献调研表明其化学成分主要为倍半萜、二萜、黄酮、香豆素等[84-85]。其中倍半萜类既是青蒿的主要成分，也是重要的有效成分[86-87]。其他成分如东莨菪内酯、滨蒿内酯、木犀草素等较具专属性，研究亦发现，东莨菪内酯在黄花蒿中的6-甲氧基-7-羟基香豆素结构，与同属植物（如艾蒿A. argyi Lévl. et Vant.）中普遍存在的7-甲氧基衍生物形成鲜明对比，二者含量差异达20倍以上[86]。此外，滨蒿内酯的双甲氧基取代模式（6,7-二甲氧基）在菊科植物中较具属级特异性，其生物合成途径中特异性O-甲基转移酶的基因表达与成分积累量呈正相关。基于此，东莨菪内酯（特有性依据：6-甲氧基香豆素为黄花蒿代谢特征）、滨蒿内酯（特有性依据：双甲氧基取代与青蒿素生物合成途径协同进化）亦可为RDN中候选功效物质。需要特别指出的是，东莨菪内酯（6-甲氧基-7-羟基香豆素）和滨蒿内酯虽在黄花蒿中含量较高[86]，但并非其独有成分——前者亦存在于颠茄、东莨菪等茄科植物中，后者在菊科其他植物中也有分布。因而，二者更宜作为“药材溯源辅助标识”而非“绝对特有性标志物”，在实际质控中应结合指纹图谱整体相似度进行综合判断。 通过对单味药材的特征性成分进行分析，可将栀子苷、京尼平龙胆双糖苷、断马钱子苷、木犀草素、断马钱子酸、芦丁、东莨菪内酯、滨蒿内酯作为RDN功效物质群的候选成分。 4.3  成分与药效关联 RDN的多维药效物质基础研究中，咖啡酰奎宁酸类成分与解热抗炎活性的量效关系已通过系统药理学方法得到验证。范震宇等[27]建立脂多糖致大鼠发热动物模型，探讨RDN解热作用与化学质控成分的相关性，结果发现异绿原酸A、异绿原酸B、咖啡酸、新绿原酸剂量相关性抑制PGE2释放，绿原酸、隐绿原酸、咖啡酸、异绿原酸A～C均能明显抑制COX-2酶活性。绿原酸类成分群（包括新绿原酸、隐绿原酸等）表现出显著的协同效应。机制解析表明，异绿原酸C通过调控TLR4/MyD88/NF-κB信号轴，使IL-6、IL-1β等促炎因子表达显著降低，且该作用在敲除MyD88基因小鼠模型中完全消失，从分子层面确证了其药效物质基础属性[36]。咖啡酰奎宁酸类成分在配伍环境中仍保持或增强生物活性，因此，异绿原酸A、异绿原酸B（效价强度与机制特异）及异绿原酸C（独特信号通路调控能力）可作为核心功效物质群候选；而绿原酸与新绿原酸因显著的协同增效特性，建议纳入功效物质群进行整体控制。 4.4  复方配伍环境 中药复方化学成分复杂，其配伍环境决定了各药味的功效指向，进而调控整体药效的发挥。因此，在功效物质群辨识中，需系统考察复方配伍环境下各成分的动态变化规律，以提升Q-Marker预测的准确性。朱强等[11]采用HPLC-PDA-MS/MS技术跟踪RDN生产过程中栀子化学成分的迁移变化，发现京尼平酸、京尼平龙胆双糖苷、栀子苷、绿原酸、等10种化学成分在RDN生产过程中从栀子药材经栀子中间体转移至RDN中。其中断氧化马钱子苷（来源于金银花）等成分随着金银花-青蒿中间体的加入而在RDN中检出。提示引起这些变化的原因可能与RDN生产过程中的工艺处理（煮沸、活性炭处理及蒸汽灭菌等）有关。徐芳芳等[74]应用MIRS对金银花与青蒿浓缩及醇沉过程进行在线监控，证实新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A～C、断氧化马钱子苷等成分能够在RDN中稳定传递，进一步印证了配伍环境对成分稳定性的正向调控作用。 常秀娟等[33]对RDN进行拆方研究，发现青蒿、金银花、栀子单用对脂多糖刺激下RAW264.7细胞炎性因子TNF-α、PGE2、一氧化氮分泌量的升高有明显抑制作用，但显著低于RDN组；且二药联用后抑制作用进一步增强，提示青蒿-金银花、青蒿-栀子、金银花-栀子组合之间具有协同作用，能明显增强药物功效。孙科[88]在系统药理学平台下，基于已被确认的信号通路，通过反向打靶，网络构建与分析RDN中含量相对较高的成分分别是来自金银花的绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸C和断氧化马钱子苷，来自栀子的京尼平、京尼平苷、京尼平苷酸和栀子苷，来自青蒿的东莨菪内酯。药理学研究亦发现绿原酸与京尼平苷联合作用时，对NF-κB通路的抑制率显著高于单成分叠加效应，存在正协同作用[89-90]；东莨菪内酯在复方环境中对c-Jun氨基末端激酶通路的抑制阈值较单体使用降低，其机制与金银花来源的环烯醚萜成分增强细胞膜通透性相关。 综上，在对RDN质量相关功效物质群进行预测时，应充分考虑复方配伍环境带来的成分动态变化特征，将那些在复方环境中溶出率高、稳定性好、且能与其他成分协同发挥药效的物质作为重点候选，而非简单依据单味药材的化学成分谱进行筛选。基于上述配伍环境分析，建议将绿原酸、隐绿原酸、新绿原酸、异绿原酸A～C、断氧化马钱子苷、京尼平苷酸、栀子苷、京尼平苷、东莨菪内酯纳入功效物质群，并在质量控制中注重多指标成分的协同评价。 4.5  成分可测性 化学成分可定性或定量是质量控制技术条件的重要支撑，但需明确可测性与功效物质群之间并非等同关系。可测性分析旨在建立技术可行的检测方法，需满足以下多维要求：（1）分析灵敏度（检测限满足生物样本需求）；（2）方法专属性（避免基质干扰）；（3）动态范围适配性（覆盖体内外浓度波动）；（4）技术经济性（适用于工业化质控）。基于此，RDN的功效物质群辨识需遵循分级筛选策略：首先构建可测成分池（技术筛选），再通过药效关联验证进行功效筛选（药效筛选），最后综合决策确定质控指标。 近期研究为RDN可测成分池的构建提供了充分的技术支持。童枫等[91]应用NIRS与MIRS技术，对RDN制剂过程的投料和二次热处理工序中6种质控指标进行快速检测，分别建立绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸、栀子苷、断氧化马钱子苷含量的快速预测模型，实现了生产关键节点过程分析技术应用突破。崔小弟等[92]建立一测多评法同时测定RDN中咖啡酰奎宁酸类（新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A～C）和环烯醚萜苷类（京尼平龙胆双糖苷、栀子苷、断氧化马钱子苷）2类活性成分含量的分析方法，可快速、准确、可靠的用于RDN的质量控制。葛雯等[17]采用超高效液相色谱串联三重四级杆质谱法技术，建立了同时测定RDN中6个活性成分（木犀草苷、东莨菪内酯等）的定性定量的检测方法，被测成分专属性强，无杂质干扰。 在可测成分中，部分成分已有明确的药效学或体内暴露研究支持其功效关联性。药动学方面，Cheng等[93]采用超高效液相色谱-质谱联用法鉴定出RDN中含有19个环烯醚萜类、16个咖啡酰奎宁酸类和11个黄酮类化合物，并测定了其中11个成分在大鼠体内的血药浓度；Wang等[94-95]采用UPLC-MS/MS技术对大鼠血浆中绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸、京尼平苷及3个二咖啡酰奎宁酸分别进行含量测定，为药效物质群的体内功效关联研究提供了关键技术支撑。 此外，Qian等[16]基于质谱数据库的快速分析策略，采用静电场轨道阱质谱建立了34个成分的同时测定的方法，并结合功效物质靶标网络辨识、高通量高内涵聚焦、体内分析及整体确证，明确了34个功效成分（东莨菪内酯、芦丁、木犀草素、东莨菪苷、新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A～C等）及其量效范围。 基于上述分层筛选思路，在可测成分池中咖啡酰奎宁酸类（绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A～C）；环烯醚萜类成分（栀子苷、京尼平苷酸、京尼平龙胆双糖苷、断氧化马钱子苷）因同时具备药效关联证据，可作为核心功效物质群的选择。L-phenylalaninosecologanin B、japonicaside A、木犀草素、3α,5α-tetrahydrodeoxycordifoline lactam、(1S,6R,7R,10R)-6-羧基-10-甲基-α-亚甲基-1-(1-氧丁基)-环己烷丙烯酸、芦丁、东莨菪苷、甘露醇、莽草酸、原儿茶酸、奎宁酸、马钱苷酸、京尼平苷、马钱苷、secologanoside 7-methyl ester、表断马钱子苷半缩醛内酯、玉叶金花苷酸、山柰酚-3-O-芸香糖苷、莫诺苷、8-表番木鳖酸、獐牙菜苦苷、新绿原酸甲酯、断马钱子苷可作为潜在功效物质的选择。 5  结语与展望 RDN临床疗效显著，应用范围广泛，是中药注射剂的代表性品种之一，其在化学成分、药理活性及临床应用等方面的研究取得显著进展。本文在已有研究基础上进一步完善其与质量相关的功效物质群。在中国知网、PubMed等数据库对RDN近20年的相关研究进行系统调研，共得到2 979篇文献，对其化学成分、药理作用、临床应用研究现状进行归纳总结。通过“成分特有性”明确RDN的专属性成分，通过“成分与药效关联性”确认RDN的功效成分，进而通过“功效-物质关联分析”锁定其核心功效成分，并基于“复方配伍环境”阐释复方配伍原理，最终依托“质量传递与溯源”研究证实其可溯性与可控性，系统完成了RDN功效物质的辨识。初步推测RDN核心功效物质（10个），包括绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A～C、京尼平苷酸、京尼平龙胆双糖苷、京尼平苷、断氧化马钱子苷；辅助功效物质（29个），包括山栀苷、马钱苷、断马钱子酸、咖啡酸、獐牙菜苷、木犀草素、6″-O-反-对香豆酰基京尼平龙胆二糖苷、6″-O-反-阿魏酰基京尼平龙胆二糖苷、6″-O-反-芥子酰基京尼平龙胆二糖苷、6″-O-反-桂皮酰基京尼平龙胆二糖苷、L-phenylalaninosecologanin B、japonicaside A、3α,5α-tetrahydrodeoxycordifoline lactam、芦丁、(1S,6R,7R,10R)-6-羧基-10-甲基-α-亚甲基-1-(1-氧丁基)-环己烷丙烯酸、东莨菪苷、甘露醇、莽草酸、原儿茶酸、奎宁酸、马钱苷酸、secologanoside 7-methyl ester、表断马钱子苷半缩醛内酯、玉叶金花苷酸、山柰酚-3-O-芸香糖苷、莫诺苷、8-表番木鳖酸、獐牙菜苦苷、新绿原酸甲酯；药材溯源特征性物质（2个），包括东莨菪内酯和滨蒿内酯可作为功效物质群的选择，有助于区分不同原料药品种、不同产地间及不同批次间的质量差异，准确度更高，可为建立和完善其质量标准提供参考。 当然，本研究仍存在一定局限性。首先，候选功效物质群的筛选主要基于现有文献报道与前期实验数据，且“五原则”各层级之间的权重分配及阈值设定尚需结合大规模多批次生产数据与临床疗效反馈进行动态优化。未来研究应进一步借助血清药物化学与血清药理学手段，明确入血成分及其活性代谢产物的药效贡献；结合网络药理学、分子对接及体内药动学-药效学建模，深入解析多成分协同调控关键信号通路的分子机制；同时，应将功效物质群检测数据与临床安全性、有效性评价结果进行关联分析，推动理论实验研究向精准的生产全过程质量控制和临床应用转化。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：武文琪，葛  雯，王玉秀，闫  明，席  佳，江宝成，曹  亮，王团结，王振中，章晨峰，李海波，肖  伟．热毒宁注射液化学成分、药理作用和临床应用研究进展及质量相关功效物质的预测分析  [J]. 中草药, 2026, 57(20): 8028-8044.