A Phase I/II Study to Determine the Safety and Efficacy of a Combination of Green Tea and Quercetin With Docetaxel in Castration-resistant Prostate Cancer Patients

The goal of this clinical trial is to find out if taking natural products green tea and quercetin along with docetaxel chemotherapy improves the therapy of advanced prostate cancer, i.e., metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). It will also learn about the safety of this combination.
Researchers will compare green tea plus quercetin to a placebo (a look-alike substance that contains no drug) in combination with docetaxel to see if green tea and quercetin works to improve the therapeutic effect of docetaxel.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

Charles Drew University of Medicine & Science

[+2]

CTRI/2025/04/084505

/ Not yet recruiting临床3期IIT

Evaluating the clinical efficacy and GCF Superoxide Dismutase(SOD) Activity of Locally Delivered Rutin gel Adjunct to scaling and root planing in Stage II Grade A Periodontitis-A Randomised Control Trial. - nil

开始日期2025-07-01

申办/合作机构-

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2026-02-01·TALANTA

Flexible sensor based on composites of hafnium diselenide, carboxylated single walled carbon nanotubes, and carboxylated graphene for in situ rutin detection in plants

Article

作者: Luo, Bin ; Yu, Wenxin ; Hou, Peichen ; Liu, Tianyang ; Liu, Ke ; Zhang, Le ; Tang, Feng ; Zhao, Chunjiang ; Li, Aixue

Rutin, a natural flavonoid with anti-inflammatory and antioxidant properties, is widely found in plants and foods. To meet the demand for in situ detection of Ru in soft plant tissues, in this paper, a thin laser-induced graphene (LIG) electrode was prepared on polyimide (PI) and transferred to Ecoflex substrate, obtaining LIG/Ecoflex electrodes with good flexibility and tensile resistance. To further improve the electrochemical catalytic performance, nanocomposites of hafnium diselenide (HfSe₂), carboxylated single-walled carbon nanotubes (COOH-SWCNT), carboxylated graphene (COOH-GR) and nafion were also modified on the surface of LIG by a one-step dropping method. The HfSe₂-COOH-SWCNT-COOH-GR-nafion/LIG/Ecoflex sensor could detect Ru in the range of 1 μM-700 μM under different pH values (4.5-7.4). It was also successfully used to in situ detection of Ru content in tomato leaves under different salt stress. The as-prepared sensor has important practical application prospects in the monitoring of plant physiological information in situ.

2026-02-01·TISSUE & CELL

Rutin and skeletal muscle ischemia-reperfusion injury: Effects of acute treatment

Article

作者: Mavigök, Ayşe Nur ; Aykan, Duygun Altıntaş ; Toksözlü, Furkan ; Eser, Nadire ; Ergün, Yusuf ; Baykişi, Yaşarcan ; Kılınç, Metin

PURPOSE:

Because skeletal muscle ischemiareperfusion injury (IRI) is mediated primarily by oxidative stress and leukocyte infiltration, the effect of rutin was evaluated in an experimental model.

METHODS:

An IRI model (4 +2 h) was established by the application of a rubber band around the groin of the rats. The sham control group (SC) underwent the same procedures except for the application of the elastic band. Rutin (10, 50, and 100 mg/kg/i.p.) was administered 30 min before the reperfusion phase. Serum creatine phosphokinase (CPK) and lactate dehydrogenase (LDH) and muscle total oxidant status (TOS), total antioxidant status (TAS), myeloperoxidase (MPO), E-selectin, P-selectin, L-selectin, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), interleukin (IL)-1β, IL-6, and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) levels were measured.

RESULTS:

Compared to the SC group, the IRI group exhibited significantly elevated levels of CPK, LDH, ICAM-1, E-selectin, L-selectin, IL-1β, IL-6, and TNF-α. Following the administration of rutin (100 mg/kg), CPK, LDH, IL-1β, and IL-6 levels were not significantly lower, while ICAM-1, E-selectin, L-selectin, and TNF-α levels were significantly reduced. Although no significant differences in the TOS and MPO values were detected between the groups, there were increasing and decreasing trends in the IRI- and rutin-administered groups, respectively. The decreased level of TAS observed in the IRI group compared with the SC group was significantly prevented by 100 mg/kg rutin.

CONCLUSIONS:

Rutin may have a favorable effect on IRI, and some of the markers related to neutrophil infiltration may play a key role in this phenomenon.

2026-02-01·SPECTROCHIMICA ACTA PART A-MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY

Functional potential of Valeriana extracts: Spectroscopic characterization, biological activities and heavy metal monitoring

Article

作者: Kaymaz, Kübra ; Yılmaz Altınok, Bahar ; Şen Arslan, Hülya

This study aimed to characterize and evaluate the bioactive properties of Valeriana alanyense (VA) and Valeriana speluncaria (VS) extracts obtained using water and methanol. The antioxidant, antibacterial, anticancer, antidiabetic activities, as well as metal ion binding capacities, were systematically investigated. The extracts exhibited total phenolic contents ranging from 12.61 to 47.23 mg GAE/L. Antioxidant assays revealed DPPH scavenging capacities between 2.80 and 34.50 mg/mL and ABTS scavenging capacities between 0.66 and 5.18 mg/mL. All extracts demonstrated notable α-glucosidase inhibitory activity. HPLC/UV-Vis profiling identified chlorogenic acid (475.50 mg/g, VAWE), quercetin (429.37 mg/g, VSWE), rutin (355.10 mg/g, VAME), and benzoic acid (109.77 mg/g, VSME) as the predominant phenolic compounds. Significant antibacterial effects were recorded against Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, and Salmonella enteritidis. Furthermore, the extracts exhibited cytotoxic activity against HT-29 and CaCo-2 cancer cell lines. Spectroscopic analyses revealed strong binding affinities, with fluorescence quenching observed in water extracts upon Cu²⁺ addition and in methanol extracts upon Hg²⁺ addition. These findings demonstrate that Valeriana extracts, particularly VAWE, possess potent bioactive properties and selective heavy metal sensing ability, supporting their potential as functional ingredients in food and pharmaceutical applications as well as in environmental monitoring.

项与芦丁相关的新闻（医药）

2025-11-07

·本草全球

黄酮类化合物在胆汁淤积性肝损伤治疗中的作用及机制研究进展

编辑：丹青胆汁淤积性肝损伤（cholestatic liver injury，CLI）是由于遗传缺陷、机械畸变、毒素或免疫系统失调等因素使胆汁代谢障碍，有毒胆汁淤积于肝脏、胆管和胆囊对肝胆系统造成损伤的病理状态[1]。根据胆汁淤积部位分为肝外与肝内胆汁淤积症。肝外胆汁淤积症对应于肝外胆道梗阻，以结石、肿瘤、胆道闭锁和原发性硬化性胆管炎为诱因；肝内胆汁淤积症则以药物、遗传转运蛋白缺陷、感染和原发期胆汁性肝硬化为诱因[2]。胆汁淤积的典型症状为黄疸、尿色深、粪便色浅、皮肤瘙痒，长期淤积还将导致皮肤色泽暗沉和皮下黄色脂肪沉积。研究表明，胆汁酸稳态失衡[3]、炎症反应[4]、氧化应激[5]是CLI发展的关键。目前，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）与奥贝胆酸分别作为CLI的主流治疗药物。然而，UDCA存在瘙痒、疲劳等不良反应，不能提高患者生存率，部分患者对其治疗应答不充分或无应答[6]等问题。奥贝胆酸则存在对肝细胞凋亡无效，剂量相关性瘙痒[7]等问题。相比于化学类药物，天然活性药物来源多样，易于提制且成本低廉；在治疗方面集聚多靶点、高疗效、不良反应少等优势[8]。因此，深入了解CLI发展机制，寻找天然活性药物及潜在治疗靶点至关重要。黄酮类化合物是广泛存在于黄芩、银杏叶、葛根等中药的一种多酚类次生代谢产物[9]，其数量庞大、结构多样，根据结构可分为黄酮、黄酮醇、黄烷酮、黄烷醇等12个亚型[10]。该类化合物具有良好的抗炎、抗氧化、保肝等生物活性[11]，在胆汁淤积[12-13]、肝纤维化[14]、非酒精性脂肪肝[15]、肝癌[16]等肝病模型中均表现出良好疗效，可通过恢复胆汁酸稳态、抑制炎症反应和氧化应激等机制改善CLI。因此，本文就黄酮类化合物对CLI的治疗作用和相关机制进行综述，为黄酮类化合物治疗CLI的临床应用和新药开发提供依据。 1 CLI的病理机制 1.1 胆汁酸稳态失衡胆汁酸是胆汁的主要成分，与细胞增殖、凋亡、自噬[17]、炎症反应[18]、肠道菌群[19]等相关。生理条件下，人肝细胞利用胆固醇分别由经典途径与替代途径生成以鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）与胆酸为主的初级胆汁酸。随后经胆汁酸辅酶A合成酶（bile acid coenzyme A synthetase，BACS）和胆汁酸辅酶A：氨基酸N-乙酰基转移酶（bile acid-coenzyme A: amino acid N-acyltransferase，BAAT）作用与甘氨酸或牛磺酸结合为甘氨鹅脱氧胆酸（glycochenodeoxycholic acid，GCDCA）、甘氨胆酸（glycocholic acid，GCA）、牛磺鹅脱氧胆酸（taurochenodeoxycholic acid，TCDCA）、牛磺胆酸（taurocholic acid，TCA）结合型胆汁酸，并被胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）分泌；也可经过磺基转移酶（sulfotransferases，SULTs）磺化或UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyl-transferases，UGTs）葡糖醛酸化后被多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）分泌。这些被分泌的胆汁酸部分存储于胆囊，另一部分随十二指肠进入肠道。进入肠道的结合型胆汁酸在肠道菌群的作用下被转化为以去氧胆酸和石胆酸为主的次级胆汁酸。对于非结合型胆汁酸，大部分去氧胆酸、CDCA、胆酸和少量石胆酸于回肠末端被肠细胞的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT）重吸收，并通过有机溶质转运蛋白（organic solute transporter，OST）α/β、MRP2/3进入门静脉，最后经牛磺胆酸钠共转运蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）和有机阴离子转运多肽1（organic anion-transporting polypeptide 1，OATP1）重新进入肝细胞[20-21]。另外，肝细胞的OSTα/β和MRP3/4还为胆汁酸排泄进入体循环提供了途径[22-23]。然而，转运蛋白受病理因素影响促使胆汁酸循环障碍是引发胆汁淤积较为关键的原因，并且胆汁淤积又必然伴随胆汁酸浓度和成分的变化[3]。因此，从胆汁酸循环和胆汁酸浓度与成分的变化入手，是深入了解胆汁酸稳态失衡的关键。 NTCP、OATP、MRP等与胆汁酸循环密切相关[24-25]。研究者认为，大多数药物对这些运输系统所造成的影响都有可能成为造成胆汁淤积的潜在因素[26]，如利福平可抑制NTCP、MRP2、OATP1A1和OATP1A4等功能[27]；他莫昔芬可抑制MRP2、MRP3、MRP4等功能[28]。转运体功能的异常干扰胆汁酸循环，高浓度胆汁酸积于肝内，可能产生细胞毒性[29]。胆汁酸在组织中浓度与其内在活性的关系已被证明[30]。胆汁酸浓度介于15～25 μmol/L可作为信号分子，浓度达50～200 μmol/L将引起细胞凋亡，接近200 μmol/L时激活促炎基因，浓度升高至200～2 000 μmol/L将诱导细胞坏死，高于2 000 μmol/L既作为洗涤剂也可诱导细胞坏死，见图1。正常条件下，胆汁中的胆汁酸存在于混合胶束，其固有细胞毒性被其中的磷脂和胆固醇中和[31]。而在病理生理状态下，炎症反应使胆-血屏障受损，对胆汁酸抵抗力弱的导管周围基质和基底外侧质膜域暴露于高浓度的有毒胆汁酸中，加重炎症与损伤[32]。也有研究者认为，胆管与胆小管的渗漏更有可能是胆汁淤积性肝病的原因和持续的主要因素[30]。 1.2 炎症反应炎症反应是梗阻性、雌激素或药物性胆汁淤积症患者的常见并发症，与胆汁酸表达水平密切相关，是CLI的中心事件之一[4]。在病理条件下，毒性胆汁酸对肝脏的损伤并非直接源于其本身具有的细胞溶解特性，而是其通过诱导胆汁淤积型肝细胞释放细胞因子或介导免疫细胞对肝的浸润等机制间接实现的[33]。在肝细胞水平，胆汁酸能激活肝细胞中各信号通路进而上调促炎基因[4,34]。这些通路中有丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、早期生长反应因子1（early growth response 1，EGR1）、脂多糖、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）及孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）等的参与。Allen等[34]发现小鼠肝细胞暴露于胆汁酸会增加白细胞介素（interleukin，IL）、趋化因子[如角质形成细胞衍生趋化因子（keratinocyte-derived chemokine，KC）、巨噬细胞炎症蛋白-2（macrophage inflammatory protein-2，MIP-2）]、黏附分子[如细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）]、花生四烯酸代谢酶[如环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）]等介质的水平。这些介质受到信号通路与促炎介质的调控，其中ICAM-1、MIP-2、KC的上调已被证明能促进CLI[35-36]。GCDCA是人体的主要胆汁酸，Cai等[37]将人肝细胞暴露于GCDCA中，检测到细胞中C-C基序趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）、CCL15、CCL20、C-X-C基序趋化因子配体1（C-X-C motif ligand 1，CXCL1）、IL-8的表达显著提升并伴有线粒体损伤的现象。线粒体损伤可能释放损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）并通过Toll样受体（toll-like receptors，TLR）促进炎症因子表达[38]。中性粒细胞（neutrophil，NE）在肝坏死部位的浸润是CLI的显著特征。相比其他炎症细胞，其介导的炎症反应被认为与CLI最为相关[39]。病理生理条件下，补体成分5a（complement component 5a，C5a）、脂多糖、细胞因子等与NE的活化相关；受损细胞释放的DAMPs、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、细胞骨架连接蛋白（ezrin-radixin-moesin，ERM）和钠氢交换调控因子1（Na+/H+exchanger regulatory factor-1，NHERF-1）则与NE的募集相关[40]。这些因素均有助中性粒细胞靶向杀死应激和受伤的肝细胞。值得注意的是，NE还产生丝氨酸蛋白酶，这种物质不仅有细胞毒性还能参与炎症细胞因子的活化，加重肝损伤[41]，见图2。 1.3 氧化应激氧化应激由活性氧与抗氧化系统失衡所致，是CLI的常见特征。线粒体富含于肝细胞，作为胆汁酸影响的主要靶点，是活性氧的主要来源。高水平毒性胆汁酸可通过降低线粒体状态III呼吸速率和膜电位、下调抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达并上调促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表达、增加线粒体过氧化氢和脂质过氧化产物的积累，进而严重影响线粒体功能[42-43]。因此，毒性胆汁酸可在线粒体水平上诱导活性氧的释放，造成DNA损伤、蛋白质氧化、细胞膜损伤等。内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）也由毒性胆汁酸引起，钙离子由内质网向胞质释放，使胞质形成高浓度的钙离子环境是线粒体释放活性氧的诱因之一[44]。被释放的活性氧可以反向刺激线粒体渗透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP），胞质中大量高分子的渗入最终引起线粒体膜损伤[45]。此外，炎症反应中受刺激的中性粒细胞亦可通过激活NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）催化产生活性氧与次氯酸参与氧化应激[46]，见图3。 2 治疗CLI的黄酮类化合物黄酮类化合物是一类以二苯丙烷（C6-C3-C6）骨架为核心结构的多酚类物质，生物活性广泛，在胆汁淤积、肝纤维化、非酒精性脂肪肝、肝癌等疾病中均有疗效。本文根据分子结构特征总结了近年来各类黄酮类化合物治疗CLI的作用机制。 2.1 黄酮类 2.1.1 黄芩苷黄芩苷主要存在黄芩干燥根中，其对CLI的治疗机制报道较多。Yang等[47]用17α-乙炔基雌二醇（17α-ethinylestradiol，EE）诱导的胆汁淤积症大鼠，证明黄芩苷主要通过激活沉默调节蛋白1（sirtuin 1，Sirt1）/肝细胞核因子-1α（hepatocyte nuclear factor-1α，HNF-1α）/法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）信号通路来实现保肝作用。在胆汁酸稳态中，黄芩苷恢复FXR与胆汁酸代谢酶[细胞色素P450 3A2（cytochrome P450 3A2，CYP3A2）、BACS、BAAT和磺基转移酶家族2A成员1（sulfotransferase family 2A member 1，SULT2A1）] 的表达，减少胆汁酸合成并促进其代谢；下调NTCP，抑制了胆汁酸摄取；增加BSEP、MRP2～4的mRNA表达，促进胆汁酸外排。在炎症反应中，黄芩苷可能通过抑制NF-κB信号转导，从而逆转EE诱导的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6高表达。Shen等[48]运用胆管结扎（bile duct ligation，BDL）小鼠，证明黄芩苷可从氧化应激、硝化应激、炎症、细胞死亡及调节星状细胞活化来起到保肝作用。在氧化应激与硝化应激中，黄芩苷可降低NOX2和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达，及肝脏中4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，HNE）蛋白加合物与蛋白质硝化水平，改善氧化应激与硝化应激；增强核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）核易位，使抗氧化防御增强；还可提高线粒体中复合体I/II/IV的活性，改善线粒体功能。在炎症反应中，使促炎因子TNF-α、IL-1β、MIP-1α、和MIP-2水平降低。在细胞凋亡中，减少DNA断裂，降低DNA修复酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）与含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）活性。此外，黄芩苷可下调胶原蛋白I、纤维连接蛋白、α-平滑肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）和CTGF的mRNA，调节星状细胞活化从而减轻肝纤维化。王晓霞等[49]发现黄芩苷和姜黄素联用可降低肝内CYP7A1、CYP8B1表达；增加BSEP、MRP2并降低MRP4表达；逆转胆汁淤积中CYP3A4、SULT2A1的低表达水平，显著改善乙醇诱导的CLI。 2.1.2 牡荆素牡荆素是主要存在山楂干燥叶中，对神经、肾脏、肝脏等均有保护作用[50-51]。然而，牡荆素对CLI的针对性报道较为少见，且作用机制有待阐明。Zhang等[52]表明牡荆素通过上调Sirt6表达，降低GCDCA诱导的永生化人肝上皮THLE-3细胞中活性氧、丙二醛水平，并提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽水平；抑制Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路；升高基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）水平，通过多机制减轻GCDCA诱导的氧化应激和细胞凋亡。 2.1.3 芹菜素芹菜素主要以糖苷形式存在于洋甘菊和欧芹等植物中，具有抗氧化、抗肿瘤的作用[53]。Zheng等[54]发现芹菜素可从多机制改善3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可力丁（3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine，DDC）诱导的小鼠CLI。其机制包括逆转由DDC诱导的小鼠肝脏中FXR/小异二聚体配体（small heterodimer partner，SHP）、CYP7A1、CYP8B1、BSEP、ATP结合盒转运蛋白B4（ATP-binding cassette transporter B4，ABCB4）、ABCG5的低表达从而改善胆汁酸稳态；降低模型组小鼠肝脏中γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）及血清中天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性减少肝损伤。其次，芹菜素也能抑制肝脏中TLR4/NF-κB/TNF-α炎症途径，减少炎症反应。另外，转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、α-SMA和I型胶原α1链（collagen type I α1 chain，COL1A1）的表达亦可被芹菜素抑制，这抑制了肝细胞纤维化。 2.1.4 地奥司明地奥司明是一种柑橘衍生的生物类黄酮，有效且安全[55]。Ali等[56]探讨地奥司明与西地那非单药或联合后处理对BDL大鼠的保护作用，并发现两种干预方式均可升高白蛋白水平，降低ALT、AST、ALP、γ-GT、胆红素水平，改善所有肝功能生物标志物；其次，2种干预方式均可提高细胞珠蛋白水平，并下调羟脯氨酸与TGF-β水平；抑制P38-MAPK/NF-κB-p65/iNOS信号通路；升高肝组织中谷胱甘肽、SOD并降低丙二醛水平。以上分别通过抗纤维化、抗炎症反应、抗氧化应激，进而改善CLI。另外，地奥司明与西地那非也能上调Kelch样ECH关联蛋白-1/Nrf2，通过提升内源性抗氧化补充能力，实现抗氧化水平的提高。 2.1.5木犀草素木犀草素存在于芹菜、菊花、胡萝卜、洋葱叶、西兰花等植物中[57]，主要用于治疗急性肝损伤、药源性肝损伤、酒精性肝病等疾病[58]。Lee等[59]用木犀草素抑制D-氨基半乳糖＋脂多糖诱导的肝损伤小鼠ALT、TNF-α和Caspase-3/8的表达。同时，木犀草素可减少胞浆细胞色素C和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）磷酸化并抑制肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域蛋白的表达，从抗炎和抗凋亡机制减少肝损伤。Yang等[60]将木犀草素与二甲双胍联用，抑制了CCl4诱导肝损伤大鼠中IL-6、IL-1β、TNF-α水平的异常升高；其次激活Nrf2/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）通路增加抗氧化防御；在抗凋亡机制中，激活Bcl-2并降低caspase-3与Bax表达，进而通过多机制发挥疗效。Wu等[61]还将木犀草素和白藜芦醇联用，发现其对α-萘异硫氰酸盐（α-naphthyl isothiocyanate，ANIT）诱导胆汁淤积症大鼠的治疗作用与调节胆汁酸稳态和抗氧化应激密切相关。 2.2 黄酮醇类 2.2.1 槲皮素槲皮素是广泛存在于茶和洋葱中的植物色素，在非酒精性脂肪肝、肝肺综合征、急性肝衰竭等疾病中的保护机制均有报道[62-63]。Lin等[64]发现槲皮素可能通过抑制TGF-β1/Smad2/3信号通路、干扰TLR4信号通路、下调NF-κB活性，最终改善BDL诱导的大鼠胆汁淤积性损伤。Kabirifar等[65]证明槲皮素恢复BDL大鼠胆汁淤积中Ras相关C3肉毒毒素底物1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）、鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）、Rac1-GTP、NOX1的mRNA异常表达。此外，槲皮素还上调谷胱甘肽过氧化物酶的活性，减弱BDL大鼠肝脏中的氧化应激[66]。Wu等[67]则用BDL和CCl4诱导的肝硬化小鼠模型，证明槲皮素对TGF-β1/Smads信号通路的抑制和磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路的激活是其抗纤维化的重要靶点。除用槲皮素单独做后处理外，当其与西地那非或己酮可可碱联用，可通过调节Nrf2/抗氧化反应元件、NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）/IL-1β、TLR4/NF-κB信号通路减少ANIT诱导CLI大鼠肝细胞炎症与细胞焦亡[68]。 2.2.2 芦丁芦丁是广泛存在于槐、芸香、红旱莲等植物中的黄酮醇类化合物[69]，常用于治疗心脑血管疾病，也具有降血糖和调血脂[70]、保护肝脏等作用。Pan等[71]首次报道芦丁对CLI有保护作用，这可能与其下调NF-κB与TGF-β/Smad信号通路，干扰细胞外信号调节激酶活化，增强Nrf2、HO-1和腺苷酸活化蛋白激酶活性有关。Ahmed等[72]研究发现，单用芦丁或与槲皮素联用，在阿霉素诱导的肝损伤大鼠中表现抗炎、抗氧化、保护肝细胞的作用；同时这2种干预方案均可降低血清中ALT、AST、ALP、总胆红素水平，升高白蛋白水平，使肝胆系统得以改善。此外，还能降低肝脏中脂质过氧化物浓度及p53和TNF-α表达；提高谷胱甘肽浓度及谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）、SOD活性和Nrf2表达，缓解氧化应激状态和炎症反应并增强抗氧化防御系统。 2.2.3 异鼠李素异鼠李素是沙棘果实和银杏叶中最重要的活性成分之一，具有抗肿瘤、保护心血管、保护肝脏等活性[73]。Liu等[74]报道异鼠李素通过下调TGF-β1/Smad3与TGF-β1/p38 MAPK信号通路，改善CCl4和BDL诱导的小鼠肝纤维化。作为异鼠李素的衍生物的异鼠李素-3-O-芦丁苷也可能改善溴氰菊酯诱导的大鼠肝损伤[75]，在生化指标上，其改善溴氰菊酯大鼠的AST、ALT、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、ALP、SOD、过氧化氢酶（catalase，CAT）、GSH-Px、谷胱甘肽等水平；在抗炎机制上，抑制NF-κB基因，减少TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子；在抗凋亡机制上，减弱Caspase-3、p53的mRNA激活。另外，还能降低肝组织中α-SMA、I型胶原蛋白和TGF-β1的mRNA高表达，进而抗纤维化。 2.2.4 水飞蓟素水飞蓟素是水飞蓟提取物的主要成分，由8种黄酮类化合物组成。其中，水飞蓟宾的生物活性最强[76]。水飞蓟素活性广泛，保肝作用尤为显著，常用于慢性肝病、肝硬化、肝细胞癌等疾病[77]。Crocenzi等[78]发现水飞蓟素通过减少ALP，增加HCO3−输出与胆汁排泄量改善EE诱导的大鼠胆汁淤积；同时还报道水飞蓟素能够提高牛磺石胆酸诱导胆汁淤积症大鼠的胆汁流量、总胆盐输出量及胆汁中谷胱甘肽与HCO3−的分泌量，使胆汁淤积得以缓解[79]。Sohail等[80]探究水飞蓟素改善ANIT小鼠胆汁淤积症状，其机制与上调FXR、BSEP、NTCP表达，降低CYP7A1表达有关，这主要通过对胆酸稳态相关基因的调控从而减轻肝损伤。此外，水飞蓟素包被的金纳米颗粒对胆汁淤积症的疗效优于水飞蓟素单药治疗[81]，水飞蓟素包被金纳米颗粒能改善BDL大鼠AST、ALT、丙二醛等水平；降低p-NF-κB、TGF-β1表达；抑制TGF-β释放，下调α-SMA水平，从生化指标、炎症反应、氧化应激和纤维化水平等方面表明水飞蓟素能减轻CLI，恢复肝功能。 2.2.5 黄蜀葵花总黄酮黄蜀葵花总黄酮（the total flavonoids extracted from Abelmoschi Corolla，TFA）是从黄蜀葵花提取而来，主含槲皮素、杨梅素、金丝桃苷等7种黄酮醇类化合物[82]，传统用黄蜀葵花汤剂治疗各类肝炎。Ai等[83]用CCl4诱导肝损伤模型，在体外实验中，TFA显著降低模型组培养液中ALT、AST、ALP浓度，且细胞存活率与TFA浓度呈相关性增加。在动物实验中，TFA改善模型组中ALT、AST、ALP、γ-GT、谷胱甘肽各生化指标；提高SOD、GSH-Px、CAT、GST等抗氧化酶活性，并抑制TNF-α、IL-1β、一氧化氮等炎症介质。因而，TFA通过抗炎和抗氧化应激保护肝细胞损伤。Yan等[84]发现TFA干预ANIT诱导的CLI大鼠后，症状同样得到改善；除改善生化指标、抗氧化酶活性、抑制炎症介质外，TFA还提高BSEP、MRP2、NTCP表达，促进胆汁酸流动。 2.3 二氢黄酮类 2.3.1 橙皮苷橙皮苷主要存在于柑橘类植物中，是治疗心血管疾病、癌症、肝病的潜在药物[85]。在早期报道中，橙皮苷单药治疗可有效降低CCl4诱导的肝损伤大鼠中脂质过氧化、NF-κB、TGF-β、CTGF、IL-1β水平，增加IL-10的水平[86]，从抗炎抗氧化机制解释了橙皮苷的保肝作用。随后，Zhang等[87]验证橙皮苷通过改善胆汁酸循环，缓解肝损伤。研究者采用ANIT小鼠模型与FXR抑制的人肝癌HepaRG细胞，发现橙皮苷可逆转ANIT诱导的血清中ALT、AST、总胆汁酸、总胆红素、ALP、γ-GT水平升高；上调FXR、SHP、OATP1A1、BSEP和MRP2，并降低CYP7A1、CYP27A1、NTCP、ASBT表达，通过减少胆汁酸合成与摄取，增加排泄，最终减少胆汁淤积。 2.3.2 甘草素与甘草苷甘草素为甘草苷的苷元，二者是甘草中主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保肝等活性[88-89]。Lee等[90]认为甘草素通过促进Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）磷酸化，进而抑制肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）活化和TGF-β1/Smad信号通路，从而改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化。Yan等[91]表明甘草苷降低ANIT诱导的丙二醛、TNF-α、IL-1β升高；其次，减弱ANIT对小鼠肝组织中Sirt1和FXR表达的抑制，并增加Nrf2核表达；此外，还增加胆汁酸转运蛋白BSEP、NTCP、MRP3和MRP4的mRNA表达。表明甘草苷通过调节Sirt1/FXR/Nrf2通路与胆汁酸转运蛋白，进而减轻CLI。 2.4 异黄酮类 2.4.1 鸢尾黄素鸢尾黄素主要存在于射干、鸢尾花等药材中，在非酒精性脂肪性肝病、肝衰竭、肝癌的动物模型中均表现出保肝作用[92-93]。Xiang等[94]表明鸢尾黄素能改善ANIT、DDC诱导的CLI。鸢尾黄素作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）的部分激动剂[95]，通过激活PPARγ，进而可能抑制NF-κB通路，通过调节PPARγ/NF-κB通路，干扰巨噬细胞活化；其次，能够抑制KC活化，减少IL-1β、TNF-α等促炎因子释放，同时阻断NF-κB-p65磷酸化，减少肝细胞凋亡；另外，鸢尾黄素还上调BSEP，减轻肝内胆汁淤积。 2.4.2 刺芒柄花素刺芒柄花素（formononetin，FORM）是植物雌激素中的一种异黄酮，主要存在大豆和红三叶草中，常用于自身免疫性肝炎、肝损伤、肝中毒等疾病[96-97]。Yang等[98]报道FORM对ANIT诱导的胆汁淤积症小鼠的肝保护作用，FORM通过激活Sirt1/FXR信号通路，上调BSEP和MRP2的表达；逆转ANIT诱导的NTCP抑制作用；刺激PPARα使JNK通路失活。由此，FORM既改善胆汁酸稳态又抑制炎症。 2.4.3 染料木素染料木素又称金雀异黄酮，主要存在大豆中。Salas等[99]用染料木素处理BDL大鼠，发现肝脏中胶原蛋白含量、总胆红素、ALP、ALT、γ-GT等各血清标志物显著降低。尽管染料木素能够恢复肝损伤大鼠的谷胱甘肽水平、降低肝脏脂肪堆积[100]，但仍缺乏染料木素改善CLI分子机制的直接证据。 2.5 黄烷醇类表没食子儿茶素没食子酸酯[(−)-epigallocatechin gallate，EGCG] 是由表没食子儿茶素和没食子酸形成的黄烷-3-醇类化合物。EGCG具有抗炎、抗氧化、抗纤维化作用，在肝性脑病、非酒精性脂肪性肝病、肝癌等动物模型中均具肝保护作用[101-102]。Zhong等[103]、Kobayashi等[104]报道山茶中多酚类化合物与绿茶儿茶素混合物减少BDL大鼠的肝损伤，并暗示EGCG作为其中主要成分可能起主要保护作用。Hirsova等[105]指出EGCG通过降低MRP2表达，从而减少EE诱导的胆汁淤积症大鼠中MRP2依赖性胆汁流量，有助缓解胆汁淤积。值得注意的是，EGCG也能上调胆汁酸合成限速酶CYP7A1，因而长期或高剂量使用EGCG存在诱导胆汁淤积的可能。Yu等[106]阐述EGCG在BDL大鼠与TGF-β1刺激的人肝星状LX-2细胞中抗纤维化的分子机制，EGCG能显著降低BDL大鼠纤维化相关基因TNF-α、IL-1β、TGF-β1、MMP9、α-SMA和COL1A1的表达；在LX-2细胞中，EGCG可呈剂量相关性抑制COL1A1、MMP2、MMP9、TGF-β1、基质金属蛋白酶组织抑制因子1、α-SMA的表达；此外，Smad2/3和Akt的磷酸化被EGCG抑制，表明PI3K/Akt/Smad通路介导了EGCG的抗纤维作用。 3 结语与展望 CLI是胆汁分泌排泄受损使肝内胆汁酸过度积累，从而导致胆管和肝细胞均受损的病理状态，其中胆汁酸稳态失衡、炎症反应、氧化应激作为CLI发展的关键，是控制和治疗疾病的突破点。黄酮类化合物在治疗CLI存在多种潜在作用机制，包括改善胆汁酸稳态失衡、抗氧化应激、抗炎症反应、抗细胞凋亡、抗纤维化等。几乎所有黄酮类化合物均能通过抗炎和抗氧化机制发挥保肝作用，部分化合物如黄芩苷、芹菜素、水飞蓟素、TFA、橙皮苷、甘草素、甘草苷、FORM、染料木素、EGCG能调节胆汁酸稳态相关基因及胆汁酸转运蛋白来改善胆汁酸流量，从而通过恢复胆汁酸稳态机制发挥作用。此外，黄芩苷、芹菜素、地奥司明、槲皮素、异鼠李素、水飞蓟素、甘草素、EGCG还能通过抗纤维化保护肝脏。黄酮类化合物的保肝作用机制主要涉及JAK2/STAT3、p38 MAPK/NF-κB-p65/iNOS、TGF-β1/Smad2/3、TLR4、Sirt1/FXR/Nrf2、PI3K/Akt/ Smad和Nrf2/HO-1等信号通路。研究报道，在黄酮类化合物治疗CLI的机制研究中，常以黄酮类和黄酮醇类化合物干预给药，其分子机制相对明确。在对CLI联合干预治疗机制的研究中，黄芩苷、地奥司明、槲皮素、芦丁、木犀草素均有报道。值得注意的是，近期研究热点正向新黄酮类化合物亚型拓展，目前柚皮素[107]和反式查耳酮[108]具抗肝纤维化作用已被报道，这为研究黄酮类化合物治疗CLI的作用机制提供了新视角。目前，主要集中在黄酮类化合物与肝病的研究，而与CLI的研究相对较少。由于黄酮类化合物的种类和数量丰富，其构效关系尚不明确。同时，CLI发病机制复杂且药物作用靶点多样，以往对CLI发病机制的阐述聚焦炎症反应或氧化应激，鲜有报道从胆汁酸稳态角度系统阐述胆汁酸的流动、代谢过程及其浓度和成分变化与CLI的关联性，若将胆汁酸稳态、炎症反应、氧化应激结合并进一步探讨三者关联有望成为阐述CLI复杂机制的新视角。对于黄酮类化合物治疗靶点的研究思路大致可归为2类：一类由胆汁酸稳态角度，以胆汁酸转运蛋白或输出泵为主体，侧重观察胆汁酸流动指标的变化及相关酶活性或基因表达情况，而在机制阐述中仅少数涉及信号通路；另一类则从炎症反应与氧化应激角度，以生物分子为主体，侧重生化指标的变化及生物分子间信号关联，在已知的黄酮类化合物改善CLI所涉及的信号通路中，几乎都在下游交汇于NF-κB信号，其与之上游信号（如TGF-β、NLRP3和TLR4等）的关系正日益明晰，而Hippo、PPARγ、Nrf2等信号在病理过程中的变化虽已有报道，但在CLI中与其他信号的关联尚且不明确，有待进一步探索。因而黄酮类化合物对CLI的具体靶点与作用机制还需深入探究。其次，临床研究有待加强，实验模型多数采用BDL法或化学试剂诱导的胆汁淤积大小鼠模型，少数使用LX-2、HepaRG和THLE-3细胞。BDL法多指对胆总管完全结扎，模型构建耗时短，模拟临床上胆石性肝病和胆道闭锁，通常在术后早期即可观察到肝损伤和梗阻情况指标的明显变化，多用于急性胆汁淤积的研究，然而存在术后死亡率高和存活期短的问题[109]；化学诱导法虽操作简单且成功率高，可模拟药源性胆汁淤积症，肝损伤指标在建模期间逐渐上升，常用于慢性胆汁淤积的研究，但模型构建周期长[110]。近年来，部分胆管结扎术被报道可能成为肝损伤相关机制的新构建模型方式，该法在短时间内完成建模的同时显著降低术后死亡率并增加存活期限，这将延长对术后实验动物各生化指标的监测周期，提高过程性评估与结论的准确性[111]。此外，为降低部分黄酮类化合物潜在的副作用，保证疗效的同时还需要进一步调整和明确给药剂量，及研究药物联用的疗效问题。鉴于黄酮类化合物有良好的抗胆汁淤积药理活性，对近年来天然黄酮类化合物改善CLI的基础研究进行总结和梳理具有重要意义。因此，本文就药用植物中黄酮类成分对CLI的相关机制进行归纳，综述目前防治CLI黄酮类药物的研究进展，体现天然黄酮类化合物在治疗胆汁淤积型肝病中具有广泛的应用前景，为其进一步其临床应用和新药研发提供参考。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略）来源：刘明睿，董佳豪，袁铖，吴昊，钱冰露，高子涵，刘应蛟．黄酮类化合物在胆汁淤积性肝损伤治疗中的作用及机制研究进展 [J]. 中草药, 2025, 56(16): 5981-5993 END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药文章来源:中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。本草全球服务内容包括但不限于: 中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。联系人:田先生 13801667235

临床研究

2025-11-04

·健康食品研发

2025 年版《中国药典》二部编制概述

摘要 2025年版《中华人民共和国药典》（以下简称2025年版《中国药典》）已颁布实施。笔者对2025年版《中国药典》二部编纂思路、概况及药品标准的收载情况进行解析。以期2025年版《中国药典》二部的使用者能够更好地理解该版《中国药典》二部。【关键词】2025 年版《中华人民共和国药典》二部; 增修订 2025 年 3 月 25 日，国家药品监督管理局、国家卫生健康委发布《关于颁布2025 年版〈中华人民共和国药典〉的公告（2025 年第 29 号）》，明确 2025 年版《中华人民共和国药典》（以下简称 2025 年版《中国药典》）自 2025 年 10月 1 日起实行。在本版药典的编纂过程中，国家药典委员会坚决贯彻落实习近平总书记关于“四个最严”的重要指示，着眼建立“最严谨的标准”这一目标，坚持以人民为中心的发展思想，聚焦公众用药安全有效，保证药品标准的严谨性、规范性和实用性。为此，国家药典委员会对 2025 年版《中国药典》二部收载的化学药品标准进行了科学的体系化管理。笔者将选择体系关键项目进行剖析，以期《中国药典》的使用者能够理解好、使用好本版药典。 01 总体思路 2025 年版《中国药典》二部编纂工作，遵循《2025 年版〈中国药典〉编制大纲》的指导思想和基本原则，精心组织各有关单位及化学药品各专业委员会有步骤、有计划地完成编制大纲的各项任务要求，使化学药品标准达到或基本达到国际先进水平，药品质量控制和安全保障水平明显提升。5 年来，2025 年版《中国药典》二部编纂工作践行创新、协调、绿色、开放、共享的新发展理念，立足临床用药需求和制药工业发展实际，同时，持续推进国家药品标准提高行动计划，积极稳妥地做好化药标准制修订工作，以期遴选更多适宜的化学药品收载入2025 年版《中国药典》二部，从而进一步推进我国医药产业的高质量发展。 02 编制概况 2025 年版《中国药典》二部的编纂工作，坚持稳中求进的总基调，按照“四个最严”要求，把最严谨的标准落到实处，做到标准严谨、内容严谨，加强审核和校对，把 2025 年版《中国药典》编制成经得起行业、历史检验的精品。国家药典委员会始终将公开、公平、公正的原则，贯穿 2025 年版《中国药典》二部审校的全过程。在进行药典化学药品标准的制修订工作中，一是力保化学药品标准的严谨性，标准制修订过程将药品标准的科学性、先进性和适用性有机结合，审慎考量并基于我国制药工业的实际发展水平，完善并适度提高药品标准。良好的药品标准，其科学性是基础，以确保检验方法的准确和可靠；先进性则不断推动药品标准的技术改进和更新，以保证《中国药典》所采用的方法更高效；而适用性则确保了药品标准能在实际操作中被有效执行，更适应行业现状和资源条件。二是确保《中国药典》收载标准的高质量。2025 年版《中国药典》二部的增修订内容基本来自国家标准提高工作。国家药典委员会加强和完善标准制修订工作的全过程精细化管理，按照相关国家药品标准提高课题管理办法要求，研究课题从征集、遴选、立项，到起草、复核、审核一体化管理，保障了《中国药典》收载标准的高质量。三是品种收载必须保证规范性，严格按照《中国药典》品种“临床常用、疗效确切、使用安全、工艺成熟、质量可控”的遴选原则，同时通过医学遴选和药学遴选的适宜品种才可收载入《中国药典》。四是不断增强药典的实用性。2025 年版《中国药典》二部语言更规范，体例更简洁，以方便读者使用。 2025 年版《中国药典》二部的增修订内容，均经过各相关专业委员会的审核，涉及化学药品第一专业委员会、化学药品第二专业委员会和化学药品第三专业委员会，主要负责一般化学药品标准的审核；化学药品第四专业委员会，主要负责抗生素药品标准的审核；生化药品专业委员会，主要负责生化药品标准的审核；放射性药品专业委员会，主要负责审核放射性药品标准的审核；名称与术语专业委员会，负责有关产品通用名称的核准。为增强药品标准增修订内容的适用性和可操作性，确保药品标准管理的公开透明，审核确认后的增修订内容均要求进行上网公示。通过广泛征集意见，增强社会对药品标准的监督，尽可能发现公示标准中存在的问题，同时进一步提升企业、科研机构等主体参与标准制修订工作的主动性。同时为保证药典内容的准确性，国家药典委员会组织各专业委员会、药品标准起草单位、相关药检机构、高校等对 2025 年版《中国药典》二部进行多次校核，以避免错漏的产生。 03 药品标准体系概况 3.1 品种来源药品是人民生命健康和维护社会稳定的重要保障，国家药品标准是保证药品安全有效质量可控的基础，而《中国药典》是国家药品标准的核心，是国家为保证药品质量、保护人民用药安全有效而制定的法典。2025 年版《中国药典》收载品种的来源，一方面，主要以国家药品标准提高工作为基础，统筹考量国家药品抽检（以下简称抽检）、仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）等工作成果；另一方面，临床需求是重要的考量因素，重点关注《国家基本药物目录》（以下简称基药目录）与《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（以下简称医保目录）品种；同时，药品上市许可持有人和相关生产企业在药品标准制修订工作中也充分发挥了积极的作用。药品标准来源的多元化，进一步促使 2025 年版《中国药典》二部品种的遴选要更加严谨，坚持收载临床常用、疗效确切、使用安全、质量稳定、质控标准较完善的品种。遴选品种需经药学专业委员和医学专业委员会审核通过后方可增入新版药典，保证药品标准的高质量和保障临床使用的高要求。2025 年版《中国药典》二部新增品种覆盖基药目录（2018 版）[1]和医保目录（2023 版）[2]中抗肿瘤药、心血管系统用药、降糖药、抗菌药、抗凝血药和胃肠外营养药等多种类化学药品。如临床广泛使用的低分子肝素类系列产品，其质量和质量标准一直备受关注，在国家药品标准提高工作过程中对上述品种的国内外药品标准进行了详细对比，并结合产品特点对药品标准进行了深入的研究和确证。同时，针对抽检工作中发现的问题，对此类药品标准进行了进一步的完善，最终达肝素钠注射液、依诺肝素钠注射液、那屈肝素钙注射液等品种通过医学和药学遴选收载入新版药典。又如目前广泛用于心血管疾病、内分泌代谢疾病、抗肿瘤和抗病毒治疗的复方制剂，在协同治疗、改善患者依从性、降低不良反应等方面具有优势，得到广大患者的认可，但上述复方制剂存在处方组成复杂、情况多样的特点，给药典收载带来了挑战。2025 年版《中国药典》二部根据临床用药需求，制订了复方制剂医学遴选原则，满足条件可通过遴选，一是国外主流药典已收载的复方制剂，其产品安全性、有效性已经过确认；二是国外主流药典未收载的复方制剂，原研产品在国外上市多年，且在我国也上市多年，具有良好的临床价值，临床上已广泛认可并使用；三是被推荐收载于《中国药典》的复方制剂的剂型和规格应与国外原研产品或参比制剂一致。通过对遴选要求的不断完善，2025 年版《中国药典》二部筛选并通过一系列工艺稳定成熟、临床必需、疗效肯定的品种，进一步满足了公众的用药需求 3.2 凡例凡例是《中国药典》的重要组成部分，是正确使用《中国药典》的基本原则，是对品种正文、通用技术要求以及药品质量检验和检定中有关共性问题的统一规定。凡例在药品质量检验中遇到争议时提供解决争议的依据，确保药品质量检验的公正性，帮助药典使用者更好地理解和应用。2025 年版《中国药典》二部凡例的变化是在四部总体要求统一协调的基础上，兼具二部的内容特点。如凡例第二条明确将指导原则从通用技术要求中分列出来，并说明指导原则不是强制内容，属于推荐性技术要求。凡例第十七条，增加对残留溶剂、元素杂质和遗传毒性杂质风险控制的有关要求。凡例第二十五条，进一步明确有效数字的修约规则采用“GB/T8170-2008”等。2025 年版《中国药典》的凡例更具指导性和实用性。 3.3 药品通用名称《药品管理法》明确规定“列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称”，《药品注册管理办法》[3]明确国家药典委员会（以下简称药典委）对药品通用名称进行核准。药典委在国际非专利药名（International Nonproprietary Names,INN）体系基础上制定了中国药品通用名称体系，维护了我国药品通用名称的科学性、一致性和公平性。2025 年版《中国药典》对可能引起误用的药品通用名称进行了规范，如将 2020 年版《中国药典》中“凝血酶冻干粉”变更为“凝血酶散”；根据药品通用名称命名原则规范了复方制剂的药品通用名称，如处方为坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的复方制剂；根据制剂通则要求规范新增品种的药品通用名称，如硫酸特布他林吸入溶液。2025 年版《中国药典》已进行通用名称修订的药品，应当使用 2025 年版《中国药典》中载明的名称，其原名称作为曾用名过渡使用[4]。 3.4 药品基本信息 3.4.1 相对分子质量的确认更新 2025 年版《中国药典》根据国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry,IUPAC）的 2021 年版原子量表，对药品和杂质的分子量进行重新确认更新。同时，对因相对分子质量改变而产生变化的滴定度也进行了确认和修改。 3.4.2 增订 CAS 编号 CAS 编号具有全球通用性，《美国药典》和《欧洲药典》等国外主流药典均收载 CAS 编号。2025 年版《中国药典》增订 CAS 编号，进一步提升药典标准的规范性和实用性，能够更好地促进我国与其他国家药品标准的互认，通过遵循统一的标准，将有助于我国药品在国际市场的认可，同时提升国际竞争力。2025 年版《中国药典》对 1 269 个品种的 CAS 号有关信息进行了确认，并核准增加 CAS 编号约 940 个。 3.4.3 外观性状和溶解度要求解析凡例规定药品的外观性状和溶解度均作为参考信息。外观性状和溶解度结合其他药品质量检验项目，可以判断药品是否发生本质变化，但不应孤立地成为判定药品质量优劣的指标。同时，还需注意的是，①药典标准对同一药品的外观性状提出共性要求，不对个别企业产品的个性化内容进行描述，如片剂，一般不规定片的性状、薄膜衣的颜色等；②影响药品溶解度的因素较多，经实验确认无法获得统一结果，则不适宜收入药典标准。如某些产品进行溶解度检查时，发现不同品牌和级别的溶剂对溶解度会有不同程度的影响，表现为各企业产品溶解度有差异，故不收载此溶剂的溶解度描述。 3.5 药品安全性和有效性药品的安全性和有效性是药品监管的核心内容。2025 年版《中国药典》二部以科学严谨的研究态度，对有关标准进行了必要的增修订。 3.5.1 有关物质控制的科学严谨性 2025 年版《中国药典》运用现代分析技术，不断优化分析方法，对标国际先进标准，依据《中国药典》相关药品杂质分析指导原则和 0800 系列的相关检查法，借鉴《国家药品标准工作手册》（第四版）相关研究和应用技术要求，同时兼顾与 ICH 相关指导原则的协调。2025 年版《中国药典》二部对 110 多个品种标准有关物质检查项进行了增修订，如硫酸新霉素，新增四电位波形模式高效阴离子交换色谱-脉冲安培电化学检测（HPLCPAD）法测定有关物质，方法分离度更佳、专属性更强、检出杂质更多，同时解决了《欧洲药典》三电位波形模式有关物质检测方法专属性差、电极耐用性差的不足。在进行有关物质控制过程中，不断强调应运用“杂质谱”的理念，关注杂质的来源与分类，不断优化有关物质分离方法和色谱系统适用性要求。同时关注：①原研企业和仿制药企业产品的杂质种类是否相同；各企业间因产品工艺等不同，造成的杂质差异。②科学审慎地与国外药典相关方法进行比对、分析和确认，从而完善有关物质测定方法。制定的杂质控制要求与国际主流药典接轨，在保证国内上市产品的质量同时，拓展其国际竞争力。③密切关注国际上其他药品监管部门、标准制定机构及相关文献在杂质控制方面的新理念、新技术和新方法，并进行科学合理的转化应用。 2025 年版《中国药典》持续关注色谱柱填料对不同结构、不同极性药品与杂质分离的适用性，对液相色谱柱填料进行科学分类。开展适用药典方法的色谱柱数据采集及分析，获得有关物质典型色谱图、紫外光谱图和质谱图，为药典标准中有关物质检查和分析提供可靠的数据信息支持。2025 年版《中国药典》中10 个品种有关物质检查项删去推荐的色谱柱品牌，进一步提高了药典方法的普适性。与此同时，2025 年版《中国药典》进一步探索了复杂结构生化药品有关物质的控制方法。如合成多肽类药物，相较于小分子化学药，合成多肽药物杂质谱更为复杂，包括由起始物料引入的杂质、工艺相关杂质、降解杂质等。合成过程中还可能产生的差向肽、缺失肽、错结肽等相关肽杂质，由于这些杂质与目标产物结构、化学性质非常相近，分离检测的难度大。2025 年版《中国药典》收载的多肽类药物比伐芦丁在标准制定过程中，在全面比较注册标准和国际主流药典中同品种标准有关物质检查方法的基础上，通过方法优化，建立了反相色谱法、亲水色谱法及分子排阻色谱法 3 种体系，基本覆盖了比伐芦定不同类型的有关物质，优化后的方法在专属性和耐用性方面优于《美国药典》收载的比伐芦定和注射用比伐芦定标准，该研究为多肽类药物杂质的控制策略提供了参考。 3.5.2 加强残留溶剂、元素杂质的风险管控坚持从我国国情出发，采取“逐步实施、稳步过渡”的策略，运用风险管理理念和方法，探索已上市药品中残留溶剂、元素杂质的控制策略，有序推进 ICH 相关指导原则在 2025 年版《中国药典》二部的转化实施。转化过程中的要求在凡例和四部相关通则和指导原则中进行规定和说明，有关论述鼓励上市许可持有人运用风险管理的理念和方法，对残留溶剂和元素杂质进行风险识别、研判与控制，药品上市许可持有人可在对产品完成相关风险评估后，向国院药品监督管理部门提交评估报告，并申请对该产品药品标准进行相应修订。 3.5.3 加强遗传毒性杂质控制持续加强对药品生产可能引入遗传毒性杂质的研究与控制，对遗传毒性杂质进行风险评估，必要时制定合理的检验方法，限度应符合指导原则 9306 遗传毒性杂质的要求。需要说明的是指导原则 9306遗传毒性中明确其内容主要来源于 ICH 相关指导原则，如其发生变更或与指导原则 9306 内容不一致，可参照 ICH 指导原则最新版。 3.5.4 加强口服固体制剂溶出释放行为的研究完善溶出度和释放度检查。根据仿制药质量与疗效一致性评价工作进展情况，对溶出度、释放度检查方法进行必要的修订。如氯化钾缓释片，将通过评价产品标准的释放度检查方法，在2025 年版《中国药典》标准中增订为方法三至方法六。 3.5.5 优化药品红外光谱鉴别方法《药品红外光谱集》（2023 年版）在历版《药品红外光谱集》收载图谱基础上，新增图谱 92 幅，重新录制图谱 27 幅，并对部分图谱相关品种的化学结构式、分子式、通用名称进行了规范。依据《药品红外光谱集》（2023 年版），对 2025 年版《中国药典》二部相关品种红外鉴别进行修订，更加关注多晶型药品的红外鉴别，如利福昔明存在多晶型现象，红外鉴别中增加了如与图谱不一致时的转晶处理方法，与《英国药典》一致。 3.6 放射性药品标准的规范化管理近年来，放射性药品发展势头强劲，因其产品特殊性，2025 年版《中国药典》深入推进放射性药品检查方法等方面研究的要求，借鉴国际药典和英国药典，增订放射性药品生物分布测定法，为检测放射性药品生物分布情况提供技术支持，填补了国内空白。同时，对 11 个活性成分有明确结构的放射性药品，增订活性成分的化学结构式、分子式、相对分子质量和 CAS 号，进一步完善了放射性药品标准体例。 04 结语我国正在逐步从制药大国向制药强国跨越，在这一特殊历史时期，要求全面提升国家药品标准管理体系。2025 年版《中国药典》二部的编制，始终践行“政府主导、企业主体、社会参与”的科学监管理念，持续扩大成熟分析技术应用，保证药品检测的专属性、准确性和稳定性。现代化的检验必须深入贯彻落实创新、协调、绿色、开放、共享的新发展理念，2025 年版《中国药典》二部最大限度减少或替换毒性强、污染大的检验检测试剂，充分发挥了标准体系在“绿色检验”中的导向作用。同时，2025 年版《中国药典》积极推动 ICH 有关技术指导原则的科学转化和实施，与国际通行标准协调一致，助力中国医药产品更好地融入全球市场。我们还将持续关注有关品种的药品标准进展，如复方氨基酸类注射液系列产品，2025 年版《中国药典》增订 9308 复方氨基酸类注射液中铝元素杂质测定指导原则，我们将关注此指导原则在实际应用中对上述产品中铝元素杂质控制的积极作用[5]，以期能够更好地保障我国人民群众用药安全。习近平总书记指出“标准决定质量，有什么样的标准就有什么样的质量，只有高标准才有高质量”。只有不断规范和健全国家化学药品标准体系，才能有效推动我国药品产业的高质量发展。2024 年 1 月 1 日《药品标准管理办法》正式实施，我们将以《中国药典》为核心，进一步规范国家化学药品标准制修订的各项工作要求，建立完整性、操作性更强的工作程序，进一步保障人民群众用药安全。免责声明：本文为行业交流学习，版权归原作者所有，如有侵权，可联系删除。近期会议推荐点击热门课题（点击会议名称查看文件）【11月20-22日】青岛 2025 生物制造中试平台建设与运营管理及发酵中试放大关键技术专题研讨班线上直播【11月29-30日线上】2025 版《中国药典》抗体药物偶联物（ADC）质量标准深度解读北京大学继续教育学院开课啦【营养健康指导证书】【国际营养师.公共营养师证书办理】就业前景好！国际营养师·公共营养师岗位能力培训报名来啦！特别是这些人记得看！关注公众号加微信了解更多内容感谢帮忙转发商务合作：13810405524（微信）

2025-11-02

·本草全球

基于数据挖掘联合虚拟计算探讨中药复方治疗感染性肺炎的关键药效物质及作用机制

编辑：丹青呼吸系统疾病是全球医疗卫生领域关注的重大健康问题，因病程长、易反复发作，严重影响患者的生活质量和预后[1-2]。其中，感染性肺炎是临床常见的呼吸系统疾病，主要由细菌、呼吸道病毒、真菌等病原微生物引起，初期病情较轻，仅表现为咳嗽、发热等症状，随着病程发展，其定殖于鼻咽部、上呼吸道的病原体向下发展蔓延到肺部并大量繁殖，导致免疫紊乱，进而引起肺部损伤，甚至诱发脓毒症、多器官功能衰竭等危重症候，最终导致死亡。目前在临床上，针对该疾病治疗方法主要通过抗感染手段实现[3]，但随着时间与环境的变迁，新的病原体也在与日俱进的发生进化和变异，其治疗效果也因此受到一定限制[4-5]。因此，探索更为有效、安全的治疗策略尤为重要。中医药在呼吸系统疾病的治疗中具有独特优势，强调“未病先防、既病防变、瘥后防复”[6-7]，通过整体调节、标本兼治，改善症状、减少复发，提高患者的生活质量。近年来，研究表明，中医药在病程管理、缓解症状、提高免疫功能等方面具有显著疗效，中药方剂因其“君臣佐使”配伍原则，在感染性肺炎的防治中发挥重要作用，能够调节机体免疫、改善肺功能、促进气道修复[8-9]。然而，传统中医药研究多以经验总结为主，缺乏系统的量化分析，限制了其现代化研究与临床推广。近年来，数据挖掘和网络药理学等现代技术的发展，为解析中药的用药规律及作用机制提供了新的研究思路[10-11]。本研究基于数据挖掘、传统生物学技术筛选和网络药理学方法，探讨中药复方治疗感染性肺炎的用药规律及核心药物所含成分及作用机制，以期为中药现代化研究及肺炎的中西医结合治疗提供新的思路。 1 材料 1.1 细胞株人正常肺上皮细胞（BEAS-2B）购自美国模式培养物集存库（ATCC）细胞库。 1.2 试剂与仪器贝母素甲（批号A0270）、秦皮乙素（批号A0021）、伞形花内酯（批号A0504）、西贝素（批号A0598）、木犀草素（批号A0108）、苯甲酸（批号A1348）、儿茶素（批号A1668）、甘草次酸（批号A0038）、甘草素（批号A0042）、槲皮素（批号A0083）、黄芩素（批号A0018）、没食子酸（批号A0110）、芹菜素（批号A0113）、山柰酚（批号A0129）、原儿茶醛（批号A0616）、原儿茶酸（批号A0617）、白藜芦醇（批号A0051）、汉黄芩素（批号A0502）、咖啡酸（批号A0096）、香草酸（批号A1355）、异鼠李素（批号A0190）、阿魏酸（批号A0050）、丁香酸（批号A0650）、京尼平（批号A0516）、黄芩苷（批号A0016）、木犀草苷（批号A0109）、五味子乙素（批号A0204）、野黄芩苷（批号A0017）、绿原酸（批号A0022）、汉黄芩苷（批号A0595）、桔红素（批号A0795）、芦丁（批号A0103H）、五味子醇甲（批号A0205）、五味子甲素（批号A0203）、柚皮苷（批号A0146）、栀子苷（批号A0178）、橙皮苷（批号A0032）、川陈皮素（批号A0395）、地黄苷（批号A1128）、甘草酸（批号A0037）、苦杏仁苷（批号A0093）、迷迭香酸（批号A0004）、人参皂苷RH2（批号A0328）、β-胡萝卜素（批号A0299）、人参皂苷RH1（批号A0240）、棕榈酸（批号A0604）、金合欢素（批号A0763）、藏红花酸（批号A1351）、叶黄素（批号A1600）对照品（质量分数均≥99%）均购于成都曼思特生物科技有限公司。脂多糖（LPS，美国Sigma公司，批号0000211692）；地塞米松（美国Sigma公司，批号102476017）；DMEM细胞培养基（美国Thermo Fisher Scientific公司，批号8123463）；特级胎牛血清（上海逍鹏生物科技有限公司，批号C04001-500）；青链双抗（上海逍鹏生物科技有限公司，批号C3420-0100）；人白细胞介素-6（IL-6）ELISA检测试剂盒（上海优选生物科技有限公司，批号YX-091206H）；F-actin染色试剂盒（美国Abbkine公司，批号KTC4008）。 Heracell VIOS 160i CR CO2细胞培养箱（美国Thermo Fisher Scientific公司）；HR 40-IIA2型生物安全柜（海尔智家股份有限公司）；L-CM-1524型台式冷冻离心机（北京兰杰柯科技有限公司）；LSM710型荧光倒置显微镜（德国ZEISS公司）。 2 方法 2.1 中药治疗感染性肺炎关键药效物质数据筛查 2.1.1 数据来源本研究所分析的方剂来源于清代及清代以前中医药典籍中收录的治疗肺部疾病的代表方剂，中华中医药学会通过对治疗用药的遴选，将筛选出的45首经典中药复方纳入《肺系病常用经典名方的专家共识》[12]，本研究对这45首复方进行分析。 2.1.2 处方录入与数据处理所有方剂及其药物组成均统一录入“中医传承辅助系统V3.0”（中国中医科学院中药研究所研制）。采用双人独立核对机制：由专人完成数据录入后，经由另一人核查。录入过程严格遵循《中药大辞典》标准，对药物名称规范化处理。 2.1.3 数据挖掘及成分分析与筛选使用“中医传承辅助系统V3.0”开展方剂分析，采用“药物频次”统计以筛选方剂中的核心高频药物。使用“四气统计”“五味统计”和“归经统计”模块，分别统计药物的四气、五味与归经特征。基于模块中的“关联规则”工具，设定支持度＞5，置信度＞0.6参数标准，获得治疗疾病的常用药对或药团。通过中药系统生物学分析数据库（TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php），根据药物设计的类药五原则［Lipinski类药原则，即化合物相对分子质量（MW）≤500、氢键供体数量（HBD）≤5、氢键受体数量（HBA）≤10、脂水分配系数（AlgP）在－2～5、可旋转键的数量（RBN）≤10］，将原则下至少满足2个参数作为筛选条件[13-15]，获取上述多味中药的化学成分信息，并纳入考察范围。 2.1.4 BEAS-2B细胞培养与给药处理使用10% DMEM完全培养基对人肺支气管上皮BEAS-2B细胞进行培养。根据细胞生长情况，对细胞进行处理。对数生长期细胞按照6×104个·mL−1的密度、每孔100 μL将细胞悬液接种于96孔板，置于37 ℃、5% CO2培养箱培养24 h后，移去旧细胞培养液，按照每孔100 μL，分别加入0.1、1.0、5.0、10.0、20.0、50.0、100.0 μg·mL−1 LPS稀释液，每组设置6个复孔，培养20 h。根据细胞活力，筛选出合适的LPS刺激质量浓度后，将对数生长期的BEAS-2B细胞分为4组：对照组、模型组、阳性药组和给药组。待细胞融合度约75%后，对照组换DMEM培养基培养，模型组用含有LPS的DMEM培养基进行刺激20 h，给药组按照所需浓度（10 μmol·L−1）加入以含LPS（10 μg·mL−1）的DMEM培养基稀释后的单体成分（“2.1.3”项条件筛选得到）培养液，刺激细胞20 h。 2.1.5 ELISA检测细胞炎症因子IL-6表达细胞分组与给药方法同“2.1.4”项，采用ELISA法检测BEAS-2B细胞上清培养液中的IL-6炎症因子的表达。严格按照说明书进行实验，在450 nm检测各孔吸光度（A）值。 2.1.6 F-actin染色试剂盒检测细胞骨架损伤细胞分组与给药方法同“2.1.4”项，给药结束后在显微镜物镜20×下随机选取各组细胞并记录生长状态。随后进行F-actin染色，按照试剂盒说明书检测细胞骨架损伤情况。 2.2 网络药理学分析通过中药系统药理学数据库（TCMSP，https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）对数据挖掘结果中出现的高频药物所含成分进行汇总，结合“2.1.4”“2.1.5”和“2.1.6”项筛选出的3种成分（木犀草素、绿原酸和甘草次酸）作为核心活性成分，利用Swiss Target Prediction数据库（http://swiss targetprediction.ch/）预测其靶点。通过GeneCards（https://www.genecards.org/）、DisGeNET（https:// disgenet.com/）、OMIM（https://omim.org/）、TTD（http://db.idrblab. net/ttd/）等数据库，以关键词“Infectious pneumonia”“Viral pneumonia”“Respiratory tract infections”进行搜索，收集感染性肺炎相关的疾病靶点。利用Venny 2.1.0在线工具将筛选出的木犀草素、绿原酸和甘草次酸3种活性成分与感染性肺炎的交集靶点作为治疗疾病的潜在靶点。采用STRING数据库（https://string-db.org/）构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并使用Cytoscape进行拓扑分析，将排名前3的原癌基因（SRC）、磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基1（PIK3R1）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11（PTPN11）作为关键靶点。借助微生信平台（https://www.bioinformatics. com.cn/）对靶点进行基因本体（GO）注释分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析并作图。 2.3 分子对接分析在PubChem数据库（https://pubchem. ncbi.nlm.nih.gov/）中下载木犀草素、绿原酸和甘草次酸的3种核心成分结构，并结合网络药理学分析结果，从PDB数据库（https://www.rcsb.org/）中获取拓扑分析得到排名前3的SRC（1FMK）、PTPN11（3B7O）和PIK3R1（1H9O）核心靶点的结构。利用Discovery Studio 2019软件进行优化处理，并采用CDOCKER模式进行分子对接，计算分子间的结合能。 2.4 统计分析数据分析使用SPSS 20.0统计软件进行，数据以表示；多组间比较，采用单因素方差分析（ANOVA）。当满足方差齐性时，选择最小显著差异（LSD）检验；而在方差不齐的情况下，采用Dunnett’s T3检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。 3 结果 3.1 处方数据挖掘 3.1.1中药频次分析本研究共纳入45首治疗肺部疾病的经典中药复方，共107味中药，中药总频次306次，其中使用频次≥5次的中药共16味，频次由高到低依次为甘草、半夏、桔梗、茯苓、杏仁、黄芩、桑白皮、人参、麦冬、陈皮、麻黄、栀子、五味子、紫苏子、贝母和地黄（图1，图中数字代表用药频次），这16味中药后续用于成分分析。 3.1.2 中药四气、五味和归经分析 107味中药中温性中药使用最为广泛（103次，占比36.9%），其次为寒性药物（97次，占比34.8%）和平性药物（67次，占比24.0%）；五味主要以苦味药（141次，占比33.7%），甘味药（141次，占比33.7%）和辛味药（119次，占比28.4%）为主。用药归经主要以肺经为主（226次，占比29.1%），其次为脾经（131次，占比16.9%），充分体现用药的脏腑归属特点。中药四气、五味及归经雷达图见图2。 3.1.3 关联规则分析设定支持度＞5、置信度＞0.6，按照药物组合出现频次由大到小的顺序进行排序，得到出现频次＞5的组合，共10组，包含9味中药。位于前5位的常用中药组合为甘草，桔梗、甘草，茯苓、甘草，半夏、甘草，杏仁、半夏，茯苓。结果见表1。随后进行用药规则分析，每当出现“－＞”时，在含有左侧药物的方剂中，右侧药物出现的概率为60%以上，规则分析所得药对的用药规则共22条，见表2。图3为中药药对之间的网络展示图。 3.2 高频中药成分分析及筛选 3.2.1 中药成分信息对“3.1.1”项中分析得到使用频次≥5次的高频核心中药甘草、半夏、桔梗、茯苓、杏仁、黄芩、桑白皮、人参、麦冬、陈皮、麻黄、栀子、五味子、紫苏子、贝母和地黄等16味中药的主要成分进行分析整理。基于TCMSP平台，以Lipinski类药原则为筛选标准，将原则下至少满足2个参数作为筛选条件，去除重复项后，在该条件下共有49种潜在发挥药效的物质成分，后续以49种成分为基础进行分析，成分信息见表3。 3.2.2 活性成分对LPS诱导BEAS-2B细胞IL-6水平的影响以含LPS的DMEM培养基将49种化合物的对照品分别配制成10 μmol·L−1溶液，作为待测药物，与用LPS刺激造成炎症损伤的BEAS-2B细胞共孵育，用ELISA法检测IL-6水平。如图4所示，与对照组相比，模型组的IL-6水平显著升高（P＜0.001）；与模型组相比，芹菜素、橙皮苷、槲皮素、甘草次酸、绿原酸、木犀草素、木犀草苷、甘草酸、原儿茶酸、咖啡酸、芦丁、野黄芩苷给药组均能显著抑制IL-6的表达（P＜0.001）。由此可见，上述12种成分可以抑制细胞损伤后炎症因子的释放。 3.2.3 活性成分对LPS诱导BEAS-2B细胞生长状况的影响如图5所示，对照组细胞形态饱满，有立体感，且凋亡细胞较少；与对照组比较，模型组细胞状态变差，出现大量凋亡细胞；与模型组相比，12种成分能够改善细胞生长状况，其中橙皮苷、甘草次酸、绿原酸、木犀草素、芦丁对细胞的生长状况均有明显的改善效果，由此可见，这5种成分在肺损伤调控中发挥着关键作用。 3.2.4 活性成分对LPS诱导BEAS-2B细胞骨架的影响如图6所示，对照组细胞骨架排列整齐，结构完整；与对照组比较，模型组细胞骨架排列紊乱，受损严重；与模型组比较，活性成分给药组细胞骨架损伤均得到明显缓解，表明12种活性成分均能够逆转LPS引起的细胞骨架损伤，其中甘草次酸、绿原酸、木犀草素对骨架修复作用更为明显，表明这3种成分是发挥肺损伤保护作用的主要活性成分。 3.3 网络药理学分析 3.3.1 药物活性成分靶点与疾病靶点获取在“3.2”项中利用ELISA、F-actin方法筛选出了木犀草素、绿原酸和甘草次酸3种成分为中药治疗感染性肺炎的核心活性成分，借助Swissprediction平台对上述3种活性成分的作用靶点进行分析预测，最终纳入活性成分靶点187个。从Genecards、DisGeNET、OMIM、TTD数据库获取感染性肺炎靶点各531、55、373、7个，合并去除重复项后获得疾病靶点873个。利用Venny 2.1.0在线工具将筛选获得的药物活性成分靶点与感染性肺炎靶点取交集，获得治疗感染性肺炎的共同靶点35个。 3.3.2 PPI网络分析 PPI网络模型中节点大小代表连接度，边的粗细代表相互作用强度，按连接度从大到小排列依次为SRC、PIK3R1、PTPN11、表皮生长因子受体（EGFR）、白细胞介素6（IL-6）、雌激素受体1（ESR1）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）等，提示这些靶点可能为木犀草素、绿原酸和甘草次酸治疗感染性肺炎的关键靶点。见图7和表4。 3.3.3 KEGG及GO富集分析利用微生信平台数据库对药物活性成分靶点与感染性肺炎靶点的共同靶点进行GO与KEGG富集分析。KEGG富集分析中，设定P＜0.01，选取P值排名前10位的功能信息，绘制气泡图进行可视化处理。结果显示，药物活性成分参与治疗感染性肺炎的信号通路主要包括C型凝集素受体信号通路、雌激素信号通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K-Akt）信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路、Ras蛋白（Ras）信号通路、肿瘤坏死因子（TNF）信号通路等，结果见图8-A。GO分析包括分子功能（MF）、生物过程（BP）及细胞成分（CC），结果显示相关靶点参与的BP主要包括细胞对化学应激的反应、细胞对活性氧的反应、细胞对氧化应激的反应、对活性氧的反应、肽酰酪氨酸磷酸化等；CC包括嗜天青颗粒腔、囊泡腔、膜筏、膜微域、膜区域等，MF包括蛋白质酪氨酸激酶活性、跨膜受体酪氨酸激酶活性、跨膜受体蛋白激酶活性、磷酸酶结合、胰岛素受体结合等，结果见图8-B。 3.4 分子对接结果利用Discovery Studio 2019软件对PPI网络中筛选出的连接度大于5的靶点分别与木犀草素、甘草次酸、绿原酸3个活性成分进行分子对接预测，得到药物关键活性成分与靶点结合能结果，见图9-A，最低结合能越低代表结合能力越强，对接结果提示，平均分子对接结合能为-53.120 5 kJ·mol−1，提示核心活性成分与核心靶点对接稳定，结合能最低的分子对接为木犀草素与SRC、绿原酸与PTPN11、甘草次酸与PIK3R1，其分子对接可视化结果见图9-B，进而表明在治疗感染性肺炎中，主要活性成分木犀草素、绿原酸和甘草次酸分别通过调节SRC、PTPN11和PIK3R1蛋白实现保护作用。 4 讨论从中医理论分析，感染性肺炎可归属“咳嗽”“风温”及“疫病”范畴。本病外因以疠气侵袭为主，与现代医学病原体入侵致病理论相通。外邪犯肺导致肺气闭郁，正虚则卫外不固，久病累及脾肾[16]，痰瘀与邪热互结加剧肺损，形成虚实夹杂的恶性循环。治疗需扶正祛邪兼顾，通过固本培元联合理气化痰等法，调节病机并增强代偿能力。中药多靶点协同调控的优势，在感染性肺损伤防治中具有重要价值。 LPS是一种细菌内毒素，常用于研究感染引起的炎症反应，在诸多病毒感染过程中，尤其是细胞因子风暴期间，高水平的促炎因子增加肠道通透性，引起机体LPS水平的增加[17]。作为一种病原相关模式分子时，能够引起宿主免疫反应，诱发感染性疾病以及炎症反应[18-19]。LPS建立炎症模型较为成熟，常用于肺部炎症损伤模型的建立[20-21]。因此，本研究采用LPS建立肺上皮细胞炎症损伤模型。炎症损伤状态下，激活的免疫系统释放包括IL-6、TNF-α等大量炎症细胞因子，IL-6在机体的抗感染免疫反应中起重要作用，同时，IL-6又可作为机体肺部损伤的标志物，用以评价肺部炎症损伤状况。本研究运用网络药理学等方法探讨中药治疗感染性肺炎的作用机制。经使用中医传承辅助系统分析，选择甘草、半夏、茯苓、桔梗、杏仁等16味中药作为核心药物。甘草具有补益气血、调和诸药的作用，可用于润肺止咳、平喘化痰[22]；半夏与茯苓有助于燥湿化痰、健脾和胃，改善脾肺功能，促进痰液代谢[23]；桔梗则能宣肺化痰、利咽开音，适用于肺气不畅、痰多咳嗽的患者[24]；杏仁具备止咳平喘、润肠通便的作用，可用于缓解肺气上逆所致的咳喘症状[25]。这些药物的组合反映了中医在治疗疾病时注重化痰止咳、补肺健脾、调畅气机的核心思路。进行成分解析后，通过现代生物学技术进一步筛选出木犀草素、绿原酸、甘草次酸3种关键活性成分，木犀草素可以通过抑制博来霉素诱导的肺上皮细胞异常增殖与凋亡，延缓肺纤维化进程[26]。绿原酸具有显著的抗菌作用，通过抑制病原体增殖减轻肺部感染，同时调节免疫系统功能来缓解肺部炎症性疾病的过度免疫反应[27]。甘草次酸可以显著减少IL-6等促炎介质分泌，抑制炎症级联反应，进而减轻金黄色葡萄球菌诱导的肺组织病理损伤[28]。因此，以上结果表明高频中药组合的活性成分可有效治疗感染性肺炎，为网络药理学初步探讨其治疗感染性肺炎的作用机制提供了理论依据。PPI网络分析发现潜在作用靶点SRC、PIK3R1、PTPN11、EGFR、IL-6、AKT1等。KEGG通路富集分析得到3种活性成分可能通过Ras、PI3K-Akt、VEGF等信号通路抗感染性肺炎。分子对接结果提示PIK3R1、SRC、PTPN11作为关键核心靶标，SRC作为非受体型酪氨酸蛋白激酶，通过介导细胞增殖、迁移和炎症反应参与急性肺损伤的病理进程[29]。PIK3R1是PI3K/Akt信号通路的核心调节因子，其过度表达抑制Akt磷酸化，导致肺内皮屏障功能破坏和氧化应激损伤[30]。PTPN11则可以通过调控RAS/丝裂原活化蛋白激酶（RAS/MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信号通路加剧肺纤维化和炎症因子释放，抑制其活性可减少中性粒细胞浸润和胶原沉积，改善肺组织损伤[31]。这些靶点均与肺部炎症、氧化应激及细胞损伤密切相关。这一研究结果表明，中药可能通过多成分-多靶点-多通路的协同作用干预感染性肺炎的病理过程，不仅能够抑制炎症因子释放，还可能促进肺组织修复、改善微循环障碍。本研究通过数据挖掘技术分析了45首治疗感染性肺炎的中药复方的用药规律并解析筛选了活性成分，结合利用现代生物学等技术从药物使用频次、药物组合规律、活性成分筛选和网络药理学分析等方面对核心中药组合的潜在靶点及作用机制进行探讨。但仍存在一定不足之处，需要开展实验进一步验证，以期能全面阐释中药复方治疗感染性肺炎的作用机制，为其临床应用提供理论参考。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略）来源：孙晓波，张明慧，张语琪，王少峡，吕彬．基于数据挖掘联合虚拟计算探讨中药复方治疗感染性肺炎的关键药效物质及作用机制 [J]. 药物评价研究, 2025, 48(8): 2164-2176. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药文章来源:中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。本草全球服务内容包括但不限于: 中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。联系人:田先生 13801667235

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
水痘	临床前	塞尔维亚	University of Novi Sad	2025-09-30
胰腺癌	临床前	中国	西安交通大学	2025-07-05
胰腺炎	临床前	中国	西安交通大学	2025-07-05
心肌再灌注损伤	临床前	中国	赣南医科大学	2025-05-16