CC-312

▎药明康德内容团队报道 中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网近日最新公示，由惠和生物（CytoCares）申报的1类新药CC312冻干粉针剂获批临床，适应症为系统性红斑狼疮。公开资料显示，CC312是惠和生物研发的一款靶向CD19/CD3/CD28的三特异性抗体，该产品此前已分别在美国和中国获批针对血液肿瘤的IND。 CC312也是惠和生物研发管线中的首个在研三特异性抗体药物。此次获批用于系统性红斑狼疮的临床研究，是这款三抗在研产品在自身免疫疾病领域（非肿瘤适应症）的新进展。 截图来源：CDE官网 惠和生物成立于2015年，创始人、董事长为朱化星博士。该公司专注新型肿瘤免疫治疗药物的开发。2023年5月，惠和生物（CytoCares）宣布完成近亿元A+轮融资，由景旭创投、深创投、泰珑投资、金雨茂物、伯赛基因等机构共同投资。目前，惠和生物已建立多个针对血液瘤及实体瘤免疫治疗的创新药物管线。其中，CC312就是其研发管线中的首个三抗在研产品。 公开资料显示，CC312由三个靶向CD19，CD3和CD28的scFv串联而成。它在靶向CD19的同时，在同一抗体分子上还包含了两个可同时激活T细胞上CD3和CD28的功能片段，可有效活化T细胞，诱导记忆性T细胞增殖。与等剂量CD3/CD19双特异性抗体相比较，它对诱导T细胞活化和细胞增殖的能力更强，多种活化T细胞亚群比例和数量更多。基于这些优势，在针对血液瘤的临床前研究中，CC312表现出显著药效学作用及良好安全性。 目前，CC312正在中国和美国正在开展1期临床研究，拟开发治疗CD19阳性B细胞恶性血液肿瘤。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价CC312在复发/难治性CD19阳性B细胞恶性血液肿瘤（含复发/难治性CD19阳性的B细胞性非霍奇金淋巴瘤和B淋巴细胞白血病）成年患者的安全耐受性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、免疫原性及初步抗肿瘤活性的多中心1期临床研究正在进行中。 系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的慢性系统性自身免疫性疾病，发病机制复杂。该疾病常常导致多器官、多系统损害，是一种危及生命的重大疾病。此次CC312这款三抗产品再次获批临床，意味着它即将在系统性红斑狼疮患者群体中进入临床研究。 参考文献： [1]中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Aug 9， 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [2] 惠和生物近日完成近亿元A+轮融资，景旭创投、深创投、泰珑投资等共同投资. Retrieved May 12，2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/85nF91PoGl3FDTk0_ciDpg [3]国内首个基于CD28共刺激信号的三特异性抗体CC312冻干粉针剂获NMPA临床试验许可. Retrieved Mar 10，2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/4QqN3PP9q8koa1Ev0qk9Jg 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

近期，医药开发领域关于双特异性T细胞接合器（BiTE）的资讯层出不穷，引发了业界广泛关注。4月17日，Cullinan Therapeutics公司宣布正式更名为Cullinan Therapeutics，并同步揭晓了其核心项目——双特异性T细胞接合器CLN-978在治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的初步临床试验结果，并宣布已完成2.8亿美元的融资，将进一步挖掘该产品在治疗自身免疫性疾病方面的潜力。而在前一日，罗氏（Roche）也传来了喜讯，其研发的同时靶向CD3与CD20的双特异性细胞接合器Columvi（glofitamab）在关键的3期试验STARGLO中达到总生存期（OS）主要终点。分析显示，与活性对照药物相比，采用Columvi联合吉西他滨和奥沙利铂治疗的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，其生存期得到了显著延长。值得一提的是，Columvi是首个获得美国FDA加速批准和欧盟委员会有条件上市的固定时间治疗的双特异性抗体，用于治疗接受过两线或两线以上全身治疗的R/R DLBCL患者。免疫治疗的新星：双特异性T细胞接合器（BiTE）免疫治疗在全身性肿瘤治疗方法中脱颖而出，单克隆抗体凭借其特异性靶向分子的卓越能力，已成为癌症治疗的关键武器。然而，由于肿瘤疾病的发病机制错综复杂，仅仅针对单一靶点的单克隆抗体往往难以展现出令人满意的治疗效果。双特异性抗体（bsAbs）应运而生。目前，大多数正在开发的bsAbs被巧妙地设计成细胞接合器，它们能够将免疫T/NK细胞与肿瘤细胞紧密相连，从而创建一个人工免疫接触。这种接触不仅增强了免疫系统的攻击能力，而且能够精确地导向肿瘤细胞，实现选择性攻击和裂解。上市的细胞接合器均为T细胞接合器，而NK/CAR-T/M细胞接合器也在加紧研发中。▲ 目前上市的BiTE 图片来源：星耀研究院整理（如有错误，欢迎指正）      T细胞接合器T细胞接合器利用TAA和TCR成分（主要是CD3），它们连接肿瘤细胞和T细胞，绕过TCR-MHC-I相互作用。因此，无论抗原特异性如何，T细胞接合器都会触发T细胞活化，产生包括穿孔素和颗粒酶在内的细胞毒性分子，以杀伤肿瘤细胞。2014年，FDA批准了第一款双特异性T细胞接合器（BiTE）Blinatumomab，靶向CD19和CD3，用于治疗成人和儿童的复发或难治性（R/R）前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。或因受制于T细胞过度激活造成的毒性和T细胞耗竭造成的疗效不足，BiTE上市之路经历停滞，直达2022年才开始复苏，随着适应症、结构与靶点的创新突破，2023年更是接连上市4款，占据上市BiTE的半壁江山。2023年5月，艾伯维宣布Epkinly获美国FDA批准用于经过两线或多线系统性治疗后复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），成为该适应症首个上市的双特异性T细胞接合器，旨在结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，从而诱导T细胞介导的CD20+细胞的杀伤。随后6月，FDA获批上市了Glofitamab，这是罗氏自主研发的一款具有2:1独特结构（2个CD20结合域和1个CD3结合域）的IgG1样全人源化双特异性T细胞接合器，可靶向T细胞表面的CD3和B细胞表面的CD20。2023年8月，FDA加速批准Talquetamab上市，这是一款first-in-class现货型双特异性T细胞接合器，能同时靶向MM细胞上的GPRC5D和T细胞上的CD3，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。随后辉瑞的CD3/BCMA细胞接合器Elranatamab也获批上市，用于治疗既往接受过治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。该产品也在今年1月31日于国内申报上市。      NK细胞接合器NK细胞接合器将CD16A+NK细胞重定向至肿瘤细胞，诱导NK细胞活化。与BiTE相比，NK细胞接受者表现出较少的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。在2023美国血液学会（ASH）年会上，Affimed宣布了其NK细胞衔接器AFM13与NK细胞联用的最新临床试验数据。数据显示，在接受2期临床试验推荐剂量（RP2D）的复发/难治性霍奇金淋巴瘤（R\R HL）患者中，客观缓解率（ORR）达97%，完全缓解（CR）率为78%。据悉，Affimed开发的AFM13是一款双特异性四价抗体，即先天性细胞接合器ICE，靶向抗体Fc结构域受体CD16A和CD30。该产品独特的设计使其与NK细胞和巨噬细胞上的CD16A蛋白和淋巴瘤细胞上的CD30高亲和力结合，从而有效地将NK细胞和巨噬细胞募集到肿瘤细胞附近。通过这种方式，AFM13能够激活NK细胞和巨噬细胞，进而杀死肿瘤细胞。通过将AFM13与脐带血衍生的NK细胞疗法联合使用，可以进一步加强ADCC作用，继而为癌症治疗提供更有效的方法。      CAR-T细胞接合器此外，有些企业另辟蹊径开发了CAR-T细胞接合器（CTE）。去年，Aleta宣布已获得英国药品和健康产品监管局（MHRA）的临床试验授权，以评估现成的CAR-T细胞接合器ALETA-001在既往接受过CD19 CAR-T细胞治疗的复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的1/2期临床试验中的作用。ALETA-001包含CD19靶蛋白，该蛋白进一步与CD20抗体结构域相连，能够与CD20+的肿瘤细胞结合，并恢复肿瘤细胞CD19的表达，旨在通过增加CD19抗原密度和恢复癌细胞上缺失的CD19表达来提高CD19 CAR-T疗法的有效性，防止耐药性和免疫逃逸，使得CD19+/CD20+癌细胞容易被先前给药并且已经在患者体内循环的CD19 CAR-T识别和杀死。Aleta的CTE通过改变肿瘤细胞的表达来匹配患者血液循环中的CAR-T细胞，恢复和增加CAR-T细胞杀伤癌细胞的有效性。▲ALETA-001结构  图片来源：Aleta官网      M细胞接合器BiME®是一种基于肿瘤相关抗原（TAA）和巨噬细胞上的抑制性受体（SIRPα）构建的双特异性抗体，BiME®分子通过与肿瘤相关抗原的结合而将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）特异地导向肿瘤细胞，随后激活巨噬细胞上的“吃我”信号、并阻断CD47-SIRPα “别吃我”信号通路，进而高效地引起巨噬细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤作用。▲BiME结构  图片来源：科望医药官网2023年12月28日，科望医药与安斯泰来宣布就新型双抗巨噬细胞衔接器BiME®平台及候选药物ES019和另一项目达成研究合作和许可协议，双方将合作开展两个项目的早期研究。ES019项目正是基于BiME®平台产生的PD-L1/SIRPα双特异性M细胞接合器。国内细胞接合器的研发进展德琪医药在2023年癌症免疫治疗学会年会（SITC 2023）上公布了五款资产的研究成果，其中一款为GPRC5D/CD3 T细胞接合器ATG-021，通过依赖GPRC5D的CD3结合，显示出良好的活性和安全性。此外，还公布了一个自主研发并拥有自主专利的T细胞接合器（T Cell Engager，TCE）平台——AnTenGagerTM。使用该平台开发出的药物在未与肿瘤相关抗原（TAA）结合的情况下，与CD3表达阳性的细胞的结合较低，进而降低了由CD3系统性非特异激活而导致的CRS的风险。维立志博研发的LBL-033双特异性T细胞接合器，同时靶向表达MUC16的肿瘤细胞和表达CD3的T细胞，介导细胞对MUC16阳性肿瘤细胞的特异性杀伤，促进免疫细胞因子的分泌，改变肿瘤微环境向有利于肿瘤免疫的方向转化，从而起到抗肿瘤作用，是一种全新的针对实体瘤的靶向免疫治疗。2023年4月27日，LBL-033治疗卵巢癌等恶性肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验已完成首例受试者给药，是国内首家获批开展临床试验的同时靶向MUC16/CD3的双抗。此外，维立志博还自主研发了靶向GPRC5D和CD3的人源化IgG1亚型非对称型的双特异性T细胞接合器LBL-034，采用了独特的分子设计，可使LBL-034以较高的结合力特异性结合到表达GPRC5D的肿瘤细胞上，并且减少了对T细胞的非特异性激活的风险，从而增强了抗肿瘤疗效和降低了潜在的免疫毒性风险。非临床研究结果显示，LBL-034具有较好的抗肿瘤效果及安全性。2023年7月LBL-034获得NMPA和FDA临床试验许可批件，即将在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中开展临床研究。乐普创一基于其在细胞接合器领域的深入理解建立了相应技术平台，加速疗效优异、安全可控的多特异性连接器药物的开发。2023年12月27日，百奥赛图与乐普创一生共同宣布，双方合作开发针对胞内靶点的三特异性T细胞连接器取得里程碑式进展。在合作达成以来短短的一年时间里，双方已筛选到靶向WT1/HLA-A02的T细胞连接器-WT1xCD3x4-1BB三抗。候选抗体对多种血液瘤和实体瘤均表现出优异的抗肿瘤活性，具有同类首创，及同类最优的开发潜质。惠和生物的CC312三抗在与肿瘤靶抗原CD19结合的同时，通过与T淋巴细胞上的CD3和CD28两个效应位点结合，从而达到招募并刺激双信号通路激活效应T细胞，加强其识别、清除肿瘤细胞的能力。惠和生物选用的所有Linker序列均源于人体内的天然序列，这一特点有助于降低药物的免疫原性，减少可能的不良反应。▲CC312三抗结构  图片来源：惠和生物官网结语 近年来，免疫细胞治疗领域受到了广泛关注，一些创新的治疗方法在临床实践中取得了令人振奋的疗效。然而，毒性将第一代免疫细胞接合器的使用限制在最大耐受剂量，这可能低于治疗实体瘤的最大疗效所需的剂量。为了克服这一难题，科研人员设计了下一代细胞接合器，它们不仅更加安全，还能触发新的治疗机制，或者利用之前未被充分利用的免疫细胞类型。特别是，先天免疫细胞接合器的开发为T细胞重定向治疗提供了一种新的选择。这类接合器通过利用先天免疫细胞的细胞杀伤功能，并增强这些细胞促进抗肿瘤T细胞反应形成的能力，从而为治疗实体肿瘤和自身免疫性疾病提供了一种潜在的替代方案。参考资料：1.https://www.biospace.com2.各企业官网封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn拜耳Co.Lab上海正式启动招募入驻企业谁说CAR-T不赚钱？为什么医生不愿意开仿制药？点击阅读原文，了解更多！