CytoCares Shanghai, Inc.

继 ADC、核药后，CD3 TCE 类药物也迎来了高光时刻，正在自免领域掀起一场热潮。 昨天，恩沐生物以 3 亿美元预付款将 CD3/CD19/CD20 三抗授权给 GSK，GSK 将重点关注该药在 B 细胞驱动的自身免疫性疾病的潜力，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮肾炎（LN），并有可能扩展到相关的自身免疫性疾病。 除恩沐生物外，过去几个月，还有 3 款与自免疾病相关的国产 CD3 双抗/三抗成功达成了出海合作： 默沙东以 13 亿美元引进同润生物的 CD3/CD19 双抗 CN201； Vignette Bio 以超 6 亿美元引进岸迈生物的 CD3/BCMA 双抗 EMB-06； 以及通过 NewCo 模式出海的嘉和生物 CD3/CD20 双抗 GB261。 不难预见，CD3 TCE 类药物将以破竹之势席卷自免领域，激发市场探索新型治疗方案的热情。 横跨三大疾病市场 双抗/三抗/多抗的靶点组合类型丰富，其中尤以 CD3 双抗研发最为火热。 目前全球在研的双抗/三抗/多抗靶点分布和药物类型分布 截图来源：Insight 数据库 这是由于，CD3 与 T 细胞的激活密切相关，通过结合 CD3 和肿瘤相关抗原，能够引导并激活 T 细胞接近并杀伤肿瘤细胞，从而增强治疗效果，而且 CD3 双抗针对适应症广泛，已在血液瘤和实体瘤中验证成药性，如今正在拓展至自身免疫疾病领域。 截至目前，全球已获批上市的基于 CD3 靶点的 TCE 有 11 款，均为双抗（包括 Catumaxomab），靶点组合类型包括 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA 等。 全球已获批基于 CD3 靶点的双抗产品 数据来源：Insight 数据库 具体来看，这 11 种 CD3 双抗主要获批血液瘤，包括多发性骨髓瘤、复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤、R/R 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤等。不过，也有少部分针对实体瘤，包括 Immunocore 的 CD3/gp100 双抗 Tebentafusp、安进的 CD3/DLL3 双抗 Tarlatamab，分别获批用于治疗黑色素瘤、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。 一款双抗药物能否获得更高的市场价值，不仅要具备显著的疗效和安全性，还得获批广泛的适应症。 市场潜力巨大的自免市场，便是新的突破口。当前，药企正在探索靶向 B 细胞 CD3 TCE 在自免领域的治疗潜力。 这是由于，B 细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，在血液瘤和自免疾病中共同起到关键作用，而且 CD3 亚基的缺陷通常与系统性红斑狼疮等自免疾病相关，CD19 也可作为各种自免疾病的潜在靶点。 今年 4 月，Nature Medicine 发表的一篇论文显示，安进的 CD3/CD19 双抗 Blinatumomab（贝林妥欧单抗）在 6 名难治性类风湿关节炎患者的初步数据中显示出积极疗效，为 B 细胞介导的自免疾病的治疗提供了新的策略。 9 月初，《新英格兰医学杂志》发表了两项研究结果：多名难治性自免患者接受强生 CD3/BCMA 双抗 Teclistamab 治疗后病情显著缓解，其中，一名系统性红斑狼疮患者实现了症状完全缓解；4 例自免患者（系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病、类风湿性关节炎）接受 Teclistamab 治疗后疾病活动度皆获得改善。 值得一提的是，这些研究还只是 CD3 TCE 在自免领域开辟新战场的「冰山一角」。 自免：CD3 TCE 的新战场 随着 CD3 双抗在自身免疫疾病中展现出治疗潜力，外资药企开启了「扫货模式」。 最近几个月，已有 4 款与自免疾病相关的国产 CD3 TCE 获得了外资药企的青睐： 8 月 5 日，嘉和生物将 CD3/CD20 双抗 GB261 的大中华区外全球权益授权给 TRC 2004，将获得 TRC 2004 数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43 亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成，双方的合作将主要集中探索 GB261 在自免疾病方面的潜力； 8 月 9 日，默沙东宣布将通过子公司收购同润生物用于治疗 B 细胞相关疾病的新型 CD3/CD19 双抗 CN201，并将预付 7 亿美元现金获得 CN201 的全部全球权利，以及后续将支付高达 6 亿美元的里程碑付款； 9 月 4 日，Vignette Bio 引进岸迈生物 CD3/BCMA 双抗 EMB-06 在大中华区以外的全球权益，岸迈生物将以现金和 Vignette 股权的形式收取总计 6000 万美元的首付款对价，并将有权收取最多 5.75 亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。 10 月 29 日，葛兰素史克以 3 亿美元预付获得恩沐生物靶向 CD3/CD19/CD20 三抗 CMG1A46 的全部全球权利。此外，恩沐生物将有资格获得总额 5.5 亿美元的开发和商业里程碑付款。 值得一提的是，日前，TRC 2004 公司和 Vignette Bio 公司都已被 Candid Therapeutics 收购。Candid 公司旨在开发能够清除特定 B 淋巴细胞群的 T 细胞连接器（TCE）抗体，拟用于治疗自身免疫疾病。通过本次收购，Candid 获得了上述两款中国公司开发的（ GB261 和 EMB-06）双抗权益。 可见，自免疾病领域已成为 CD3 TCE 必须拿下的新战场。  2024 年至今 CD3 TCE 领域发生的相关交易（截至 2024.10.29） 图片来源：Insight 数据库 目前，嘉和生物已在中国和澳洲完成 GB261 针对 B-NHL（DLBCL 和 FL）进行的 1/2 期多中心研究，结果显示出富有前景的疗效和非常优越的安全性和有效性。GB261 的特性使其成为一种非常有前景的 B 细胞耗竭剂，其适应症潜力超出肿瘤学范围，也适用于患者中有大量未满足医疗需求的各种免疫学和自体免疫适应症。 CN201 正在开展 1 期和 1b/2 期临床试验，分别用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤和复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。默沙东后续计划评估 CN201 在 B 细胞恶性肿瘤的治疗潜力，并有望用于治疗自免疾病。 EMB-06 是在岸迈生物的 T 细胞接合平台下开发的首个 TCE 分子，目前正在复发或难治的多发性骨髓瘤中进行 1 项 I/II 期研究。岸迈生物的 CEO 和创始人吴辰冰博士表示，「EMB-06 在多发性骨髓瘤病人上的评估中，已经展现出了前景可期的临床药效。我们期待进一步评估 EMB-06 在自身免疾病中的潜力。」 CMG1A46 是一款靶向 CD3/CD19/CD20 三抗，目前正在美国和中国开展针对白血病和淋巴瘤的 I 期临床试验。GSK 计划于 2025 年开始针对狼疮的 I 期临床试验。 这意味着，未来若能在自免领域成功验证成药性，CD3 双抗将成为横跨血液瘤、实体瘤和自免三大疾病市场的大药。 其他「拓荒者」 CD3 TCE 的火热，不仅体现在 BD 交易频发，还在资本市场掀起了一场狂欢行情。 今年 4 月，美股药企 Cullinan 在宣布扩展 CD3/CD19 双抗 CLN-978 在自免疾病中的应用后，当月股价大涨近 60%。可见，市场对该产品在自免疾病中的治疗潜力寄予了厚望。 在 2024 年中期业绩报告中，Cullinan 表示仍有望在今年第三季度向 FDA 提交 CLN-978 用于系统性红斑狼疮的 IND 申请，并计划将类风湿性关节炎作为第二个自免适应症。 另外，在嘉和生物宣布 CD3/CD20 双抗 GB261 成功出海后，公司股价自 8 月 5 日以来累计大涨超过 50%。 CD3 TCE 展现出的大药潜质，吸引了安进、强生、默沙东等跨国制药巨头抢滩布局。更重要的是，「拓荒者」远不止于此。 根据 Insight 数据库，目前全球共有 20 款左右处于活跃状态的 CD3 双抗开展了针对自免疾病的临床研究，靶点组合类型主要集中在 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA。  全球在研的针对自免疾病的 CD3 双抗 图片来源：Insight 数据库 而处于活跃状态的 CD3 的三抗/多抗目前只有 5 款开展了针对自免疾病的研究。 全球在研的针对自免疾病的 CD3 三抗/多抗 图片来源：Insight 数据库 国内药企方面，除了已经达成出海合作的 4 家药企外，布局者还有神州细胞、德琪医药、恒瑞医药、和铂医药等。不过从临床进度看，大多数针对自免疾病的国产 CD3 TCE 仍处于早期临床前阶段。 9 月 10 日，神州细胞的 CD3/CD20 双抗 SCTB35 获 NMPA 批准开展临床，适应症为 B 细胞介导的自身免疫性疾病；德琪医药 CD3/CD19 双抗 ATG-201 主要针对 B 细胞相关的自免疾病，目前正处于临床前阶段。 8 月 8 日，惠和生物靶向 CD19/CD28/CD3 的三抗 CC312 获批临床，用于系统性红斑狼疮； 4 月 29 日，天劢源和靶向 CD19/CD3 的双抗 A-319 在中国启动 I 期临床（NCT06400537），用于系统性红斑狼疮。 结语 当下，自免双抗/三抗/多抗正日益成为新药研发的焦点，尤其在能够跨越血液瘤、实体瘤和自免疾病这三大广阔版图的 CD3 TCE 身上，我们看到了其作为潜力大药的无限可能。 展望未来，CD3 TCE 的故事无疑将更加精彩纷呈。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

中国国家药品监督管理局（NMPA）的药品审评中心（CDE）在其官方网站上最新发布了一则公告：惠和生物（CytoCares）开发的1类新药CC312冻干粉针剂已获得临床试验批准，用于治疗系统性红斑狼疮。根据公开资料，CC312是一款创新的靶向CD19、CD3和CD28的三特异性抗体，此前已在美国和中国获得针对血液肿瘤的临床试验许可。 CC312作为惠和生物研发管线中的首款三特异性抗体药物，此次在系统性红斑狼疮领域的临床研究获批，标志着该三抗产品在自身免疫疾病领域的新突破，拓宽了其在非肿瘤适应症的应用前景。 截图来源：CDE官网 惠和生物，自2015年成立以来，由朱化星博士担任创始人兼董事长，致力于新型肿瘤免疫治疗药物的研发。2023年5月，该公司宣布成功完成近亿元人民币的A+轮融资，投资方包括景旭创投、深创投、泰珑投资、金雨茂物和伯赛基因等知名机构。目前，惠和生物已经构建了涵盖血液瘤和实体瘤免疫治疗的多个创新药物研发管线，其中CC312作为其研发管线中的首个三特异性抗体药物，备受瞩目。 根据公开资料，CC312由三个单链可变片段（scFv）组成，分别靶向CD19、CD3和CD28。这种设计使得CC312能够在靶向CD19的同时，通过同一抗体分子上的另外两个功能片段，同时激活T细胞上的CD3和CD28，有效促进T细胞的活化和记忆性T细胞的增殖。与同等剂量的CD3/CD19双特异性抗体相比，CC312展现出更强的T细胞激活和细胞增殖能力，能够诱导更多种类和数量的活化T细胞亚群。基于这些显著的优势，CC312在针对血液瘤的临床前研究中，已经显示出卓越的药效学效果和良好的安全性。 目前，CC312正在中国和美国进行1期临床试验，主要针对CD19阳性B细胞恶性血液肿瘤的治疗。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台的记录，一项旨在评估CC312在成年复发/难治性CD19阳性B细胞恶性血液肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、免疫原性以及初步抗肿瘤效果的多中心1期临床研究正在进行。 系统性红斑狼疮（SLE）是一种多因素引起的慢性自身免疫性疾病，具有复杂的发病机制，常导致多系统和多器官的损伤，严重时可危及生命。CC312这款三特异性抗体药物此次获得临床研究批准，标志着它将扩展至系统性红斑狼疮领域的临床探索，为患者群体带来新的治疗希望。 参考文献： [1]中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Aug 9， 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [2] 惠和生物近日完成近亿元A+轮融资，景旭创投、深创投、泰珑投资等共同投资. Retrieved May 12，2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/85nF91PoGl3FDTk0_ciDpg [3]国内首个基于CD28共刺激信号的三特异性抗体CC312冻干粉针剂获NMPA临床试验许可. Retrieved Mar 10，2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/4QqN3PP9q8koa1Ev0qk9Jg 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▎药明康德内容团队报道 中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网近日最新公示，由惠和生物（CytoCares）申报的1类新药CC312冻干粉针剂获批临床，适应症为系统性红斑狼疮。公开资料显示，CC312是惠和生物研发的一款靶向CD19/CD3/CD28的三特异性抗体，该产品此前已分别在美国和中国获批针对血液肿瘤的IND。 CC312也是惠和生物研发管线中的首个在研三特异性抗体药物。此次获批用于系统性红斑狼疮的临床研究，是这款三抗在研产品在自身免疫疾病领域（非肿瘤适应症）的新进展。 截图来源：CDE官网 惠和生物成立于2015年，创始人、董事长为朱化星博士。该公司专注新型肿瘤免疫治疗药物的开发。2023年5月，惠和生物（CytoCares）宣布完成近亿元A+轮融资，由景旭创投、深创投、泰珑投资、金雨茂物、伯赛基因等机构共同投资。目前，惠和生物已建立多个针对血液瘤及实体瘤免疫治疗的创新药物管线。其中，CC312就是其研发管线中的首个三抗在研产品。 公开资料显示，CC312由三个靶向CD19，CD3和CD28的scFv串联而成。它在靶向CD19的同时，在同一抗体分子上还包含了两个可同时激活T细胞上CD3和CD28的功能片段，可有效活化T细胞，诱导记忆性T细胞增殖。与等剂量CD3/CD19双特异性抗体相比较，它对诱导T细胞活化和细胞增殖的能力更强，多种活化T细胞亚群比例和数量更多。基于这些优势，在针对血液瘤的临床前研究中，CC312表现出显著药效学作用及良好安全性。 目前，CC312正在中国和美国正在开展1期临床研究，拟开发治疗CD19阳性B细胞恶性血液肿瘤。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价CC312在复发/难治性CD19阳性B细胞恶性血液肿瘤（含复发/难治性CD19阳性的B细胞性非霍奇金淋巴瘤和B淋巴细胞白血病）成年患者的安全耐受性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、免疫原性及初步抗肿瘤活性的多中心1期临床研究正在进行中。 系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的慢性系统性自身免疫性疾病，发病机制复杂。该疾病常常导致多器官、多系统损害，是一种危及生命的重大疾病。此次CC312这款三抗产品再次获批临床，意味着它即将在系统性红斑狼疮患者群体中进入临床研究。 参考文献： [1]中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Aug 9， 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [2] 惠和生物近日完成近亿元A+轮融资，景旭创投、深创投、泰珑投资等共同投资. Retrieved May 12，2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/85nF91PoGl3FDTk0_ciDpg [3]国内首个基于CD28共刺激信号的三特异性抗体CC312冻干粉针剂获NMPA临床试验许可. Retrieved Mar 10，2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/4QqN3PP9q8koa1Ev0qk9Jg 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。