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A Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Preliminary Anti-tumor Efficacy of CC312 in Adult Patients With Relapsed/Refractory CD19 Positive B-cell Hematologic Malignancies
This is a Phase 1, open-label, dose-escalation study to evaluate the safety, PK, PD and immunogenicity of CC312 following intravenous doses of CC312 in patients with relapsed and refractory (r/r) CD19 expressing B-cell non-Hodgkin lymphoma and B-cell lymphocytic leukemia.
一项评价CC312在复发/难治性CD19阳性B细胞恶性血液肿瘤成年患者的安全耐受性、药代动力学(PK)、药效动力学(PD)、免疫原性及初步抗肿瘤活性的多中心I期临床研究
(1)评估CC312在复发/难治性CD19阳性的B细胞性非霍奇金淋巴瘤和B淋巴细胞白血病患者中的安全性和耐受性;
(2)探索CC312的剂量限制性毒性(DLT),并确定CC312在复发/难治CD19阳性的B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中的最大耐受剂量(MTD)和/或II期推荐剂量(RP2D)。
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关注并星标CPHI制药在线近日, 吉利德科学公司(Gilead Sciences)和Merus宣布达成一项研究合作和许可协议,将共同开发靶向新型肿瘤相关抗原(TAA)的三特异性抗体。两家公司将利用Merus专有的Triclonics平台以及吉利德在肿瘤学的专业经验,来共同研究和开发多个独立的临床前研究项目。 根据协议条款,Merus将领导两个项目的早期研究活动,并可选择开展第三个项目。在完成选定的研究活动后,吉利德将有权利获得合作开发项目的许可权。如果吉利德自合作项目中行使其选择权,吉利德将负责此类项目的额外研究、开发和商业化活动。Merus将收到5600万美元预付款,以及吉利德对Merus的2500万美元投资。在所有潜在项目中,Merus还有资格获得高达15亿美元的款项,包括潜在的开发和商业化里程碑付款等。 三特异性抗体:"小荷才露尖尖角" 随着单抗药物不断拓展的疾病领域,肿瘤复杂的生物学特性、血脑屏障等等因素都限制了抗体疗法的效用。因此,研究人员对抗体疗法进行不断的研究和开发,以克服这些障碍,更大程度的释放抗体药物的潜力。三特异性抗体(三抗)就是这些研究中有潜力的一种。 目前,三特异性抗体主要用于肿瘤治疗,三个特异性靶点的抗体结构域中,至少有一个靶向结合T细胞或NK细胞,至少有一个靶向结合肿瘤相关抗原(TAA),它既可以作为免疫细胞衔接器,桥接免疫细胞与肿瘤细胞,也可以只靶向免疫效应细胞或肿瘤细胞来发挥其肿瘤杀伤特性。三特异性抗体有利于将药物重定向至肿瘤局部,增加结合特异性,提升药物靶向肿瘤细胞的准确性及有效性,降低脱靶毒性。三特异性抗体由于具有三个抗原结合位点,其靶向策略非常灵活,具有免疫细胞桥接、免疫细胞激活、双信号通路阻断这三种机制。 由于三抗显示出对多种疾病的潜力和更高的特异性,吸引了多家国际制药巨头的青睐,投身于该领域的研发。此外,MNC通过与三抗技术公司达成合作伙伴关系,收购管线等方式布局该领域,获取三抗技术,也进一步吸引了新的投资者。目前,全球三特异性抗体市场尚处于起步阶段,尚未得到产品批准。不过,预计三特异性抗体在预测期内将有较高的增长率。 在众多三特异性抗体药物研发管线中,Sanofi、Harpoon Therapeutics、Numab Therapeutics三家公司处于研发前列,最快的药物已进入临床二期阶段。目前,国内三特异性抗体药物研发仍处于初期阶段,布局企业较少,入局者包括基石药业、博锐生物、嘉和生物、泽璟制药、先声药业、启愈生物、惠和生物、恩沐生物等。 Merus独具特色的抗体平台和管线 Merus 是一家创立于2003年,总部位于荷兰临床阶段的免疫肿瘤公司, 专注于开发创新的全长多克隆抗体,基于Multiclonics技术平台(包括Biclonics和Triclonics平台),目前已经有7条管线处于临床阶段。 2021年1月19日,Merus与Lilly旗下的Loxo oncology达成合作协议,Merus利用其双特异抗体平台 Biclonics®为Loxooncology开发三款靶向CD3的双特异抗体,该交易总金额高达16亿美元。除与Lilly合作外,Merus还与incyte和国内的贝达,先声医药达成合作协议。 Biclonics®采用了共同的轻链防止双特异抗体的轻链和重链的错配,同时为了防止两个重链形成同源二聚体,两个重链的CH3进行氨基酸突变形成正负电荷(DEKK突变:一条重链上为D351,E368突变,另外一条重链上K351,K366突变),经过正负电荷改造后,双特异抗体的纯度可以达到99%;经过改造后,双特异抗体Fc的Tm值降低到69.5°C,而ZW(zymework)和EW-RVT-平台的抗体Fc的Tm值在80左右,接近天然的抗体。 在Biclonics®平台的基础上,Merus科学家又开发了可以结合三个靶点的Triclonics™平台,该平台结合靶点的形式可以是2+1或者是1+1+1。与双特异抗体平台相似,该平台同样采用了共同轻链防止重链与轻链的错配;为了防止重链错配,采用了DEKK突变。本次与吉利德的合作是基于Triclonics™平台展开的第一个对外合作。图片来源:Merus官网 Merus的研发管线包括多个双抗,其中EGFR/LGR5双抗Petosemtamab (MCLA-158)、HER2/HER3双抗Zenocutuzumab (MCLA-128)、EGFR/c-MET双抗(MCLA-129)进展较快,均处于临床1/2期阶段。 图片来源:Merus官网Petosemtamab (MCLA-158)MCLA-158抗体,也称为Petosemtamab,是一种双特异性抗体,靶向EGFR和LGR5。它临床前完全采用了类器官模型进行药物筛选,在早期阶段利用类器官快速筛选出潜在诊断标志物(Biomaker) KRAS突变并获得FDA批准临床实验,是目前基于类器官数据获批的领先药物。MCLA-158作为一种强效的癌类器官生长拮抗剂,在一些癌症临床前模型中,它可以阻止癌细胞的转移和生长,包括转移性结直肠癌、晚期头颈部鳞状细胞癌、食管腺癌和胃腺癌。MCLA-158于2018年在欧洲国家获得了CTA审批与FDA的IND审批,在2023年首次获得了FDA 授予其用于头颈部鳞状细胞癌患者快速通道的资格,目前处于临床2期,并有望和Keytruda®联用开展一项前线临床3期研究。Zenocutuzumab (MCLA-128)Zenocutuzumab是一款可以同时与HER2和HER3受体相结合的双特异性抗体,它可以阻止HER2和HER3形成二聚体,从而阻断神经调节蛋白的信号传导,因此它可能对NRG1阳性癌症特别有效。在临床前研究中,zenocutuzumab通过有效地抑制HER2/HER3二聚体的形成,从而抑制致癌信号通路、遏制肿瘤细胞的增殖和存活。此外,这种抗体还具有增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的作用,从而提高免疫细胞对肿瘤的杀伤。去年7月,zenocutuzumab已获得美国FDA的突破性疗法认定,用于治疗先前接受过系统性治疗后仍出现进展的晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺癌患者,这些患者没有令人满意的替代治疗方案。此次突破性疗法认定的授予得到了正在进行中的1/2期临床试验eNRGy和早期准入计划(EAP)的数据支持,这些试验正在评估zenocutuzumab单药治疗NRG1阳性癌症的安全性和抗肿瘤活性。来自eNRGy试验和EAP的数据在2021年和2022年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布。ASCO摘要显示,在71名可评估的NRG1融合阳性癌症患者中,zenocutuzumab达到34%的客观缓解率(ORR),中位缓解持续时间为9.1个月。在非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、胆管癌患者中均观察到缓解病例。MCLA-129MCLA-129 是一种 ADCC 增强型双特异性 IgG1 Biclonics®抗体,特异性的靶向 EGFR 和 c-Met,不仅能够克服 c-Met 信号依赖性 EGFR-TKI 的耐药机制,且与单独靶向 EGFR 的药物相比毒性更低。临床前试验表明,与同为 EGFR/c-Met 双抗的埃万妥单抗相比,MCLA-129 的 ADCC/ADCP 活性效果相当或者更优。在 NSCLC 的 I/II 临床试验中也获得积极的结果,RP2D 为每 14 天 1500 mg,目前正在探索多剂量扩展队列的临床试验。MCLA-129由贝达药业引进国内,目前MCLA-129联合甲磺酸贝福替尼胶囊用于晚期非小细胞肺癌患者的1期临床研究正在进行中。参考来源:企业官网Camilla De
Nardis, Linda J. A.Hendriks et al, A new approach for generating bispecific
antibodiesbased on a common light chain format and the stable architecture of
human immunoglobulinG1. JBC 2017Antonio Tapia-Galisteo et al. when three is not a crowd: trispecific
antibodies for enhanced cancer immunotherapy. Theranostics (2023)【智药研习社近期直播预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
超15亿美元!吉利德强化多抗布局2024年3月6日,吉利德宣布与Merus达成合作,双方将共同开发多款靶向新型肿瘤相关抗原(TAA)的三特异性抗体。根据协议,Merus需将选定的两个项目推行至目标阶段,并可选择性开展第三个项目。吉利德将负责选定项目的额外研究、开发和商业化活动,即权益锁定。一旦行权,Merus将获得5600万美元的首付款以及2500万美元的股权投资,潜在交易金额超15亿美元。此次合作,是吉利德继Tentarix之后的又一次多抗布局。两笔交易主体均为多个临床前项目,Tentarix则将获得6600万美元的股权融资。有趣的是,Merus官网公示的管线中均为双抗产品,具体包括EGFR×LGR5、HER2×HER3、EGFR×c-MET、CD137×PD-L1、PD-1×CD3、LAG3×PD-1、TGFBr2×PD-1,7个不重复靶点组合。其中,CD137×PD-L1双抗MCLA-145权益于2022年1月被Incyte退回,但Incyte仍保留该项目未来商业化分红。2016年,Incyte与Merus就11个双特异性抗体达成合作。Incyte将支付1.2亿美元的预付款,并购买Merus8000万美元的普通股。此外,Merus还与礼来、先声药业、贝达药业等药企均有合作。先声药业获得三款双特异性抗体的中国权益,贝达药业获得MCLA-129(EGFR×c-MET)的中国权益。虽然Merus的研发管线多停留在1/2期,但由于MCLA-158、MCLA-128等核心资产临床进展顺利,二级市场近期表现良好。Merus股价(NASDAQ:MRUS)数据来源:雪球截止2024年3月7日,Merus的股价较去年同比增长152.7%,报48.72美元/股,市值为28.2亿美元。吉利德为何加注多抗?近年来,吉利德通过HCV治愈性药物索非布韦(Sofosbuvir)、HIV系列产品Biktarvy(必妥维)等重磅炸弹成功跻身pharma后大举转型,欲通过M&A进入肿瘤领域。170亿美元收购Kite,获得Yescarta、Tecartus等CAR-T细胞疗法;210美元收购Immunomedics获得Trop-2 ADC药物Trodelvy;49亿美元收购Forty Seven获得CD47单抗Magrolimab……重金之下,吉利德并未获得令自己满意的回报。2023年,吉利德抗肿瘤管线总销售额为29.32亿美元(同比增长8%)。其中,Yescarta、Tecartus两款产品的销售额分别为3.70亿美元和14.98亿美元,Trodelvy销售额为10.63亿美元。据不完全统计,自2023年以来,吉利德在肿瘤投资超85亿美元。而双抗在近两年进入了收获期,强生、罗氏、康方、艾伯维、辉瑞等玩家陆续携自家产品上市。在双抗可及性得以充分验证之际,吉利德直接入局多抗也较为合理。据不完全统计,截止日前,国内已有8款多抗进入临床阶段。普米斯、恩沐/博锐、嘉和生物、贝达药业、惠和生物各申报了一款三抗,百利药业申报了3款四抗。多抗奇迹:药时代的BD项目从美国《生物安全法案》(S.3558)正式通过“二读”,国内CXO如履薄冰;到本土药企掘金中东北非,东南亚,最终闯关FDA;本质均是为了寻求更大市场,延伸生态链,打造全球化及在地化,避免“内卷”,扩大自身产品份额。而BD在此过程中扮演着尤为重要的角色。过去2年,境内BD交易屡创新高。2022年,康方的双抗PD-1/VEGF双抗AK112,以50亿美元的交易总额问鼎当年创新药出海榜首;2023年,百利天恒的EGFRxHER3双抗ADC BL-B01D1,又以84亿美元的交易总额再次刷新了我国创新药出海记录!多抗创造奇迹,药时代也拥有优质诸多优质的多抗产品。药时代BD | 与康方50亿美元项目同靶点(PD-1xVEGF),进度全球第二!药时代BD-041项目 | 高结合力、高效能PD-1xPD-L1双抗I期项目药时代BD-043项目 | 安全、高效PD-1xTGF-β双抗肿瘤项目寻求合作如果您对该项目感兴趣,欢迎与我们联系!请注明项目代号:BP-20240229-L-EE-13我们将与您详细探讨。谢谢!联系人:Richard电话:17821449819微信:DrugTimes_BD邮箱:qi.yang@drugtimes.cn其他BD项目药时代BD-112项目 | 急性痛风、化疗引发的腹泻(CID)领域临床Ⅱ期重组人白介素-1受体拮抗剂寻求合作药时代BD-093项目 | 全球首创治疗r/r T-ALL/LBL及AML的自体CD7-CAR-T寻求合作药时代BD-092项目 | 高活性,低风险THRβ靶向NASH新药寻求合作药时代BD-038项目 | VEGF靶向单抗III期眼病蓝海项目药时代BD-041项目 | 高结合力、高效能PD-1xPD-L1双抗I期项目药时代BD-043项目 | 安全、高效PD-1xTGF-β双抗肿瘤项目寻求合作药时代BD-052项目 | FLT3靶向临床III期口服小分子寻求合作药时代BD-需求011 | 寻找肿瘤(实体瘤)或自免疫领域的创新药资产药时代BD-需求012 | 寻找宫腔镜和子宫内膜异位的相关资产药时代BD-需求014 | 寻找前列腺癌和儿童罕见病相关的创新药资产药时代BD-需求015 | 寻找消化道疾病相关的资产药时代BD-需求016 | 寻找呼吸、免疫、心脑血管、代谢、肿瘤等相关创新药资产药时代BD需求 | TOP10跨国药企寻找GLP-1、JAK、肥胖、心血管、类风湿等差异化后期产品药时代BD-需求 | 资金充足的biotech寻找眼科相关的优质创新药资产及公司药时代BD-需求 | 知名上市公司寻找BIC潜力ADC项目药时代BD | 药企Co-development需求对接药时代BD | 企业出售或兼并购需求对接了解更多好项目,请点击阅读原文
▎药明康德内容团队编辑癌症是威胁人类健康的主要疾病之一,也是创新药研发领域的主要方向。根据IQVIA 2023全球研发趋势报告,在全球在研疗法中,抗肿瘤疗法占比在2022年已达到38%,在过去5年的复合年均增长率(CAGR)为10.5%。在中国,近年来也有越来越多的抗肿瘤新药开始进入临床阶段。根据中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网“临床试验默示许可”专栏,2023年首次在中国获批临床试验的1类新药中,有300多款为抗肿瘤1类新药,占比超过50%。本文中就让我们看看这些在研的抗肿瘤1类新药都有哪些?它们都有望解决目前肿瘤治疗领域的哪些难题?(扫描下方二维码,可获取2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药PDF文件) 实体瘤疗法占比超50% 从获批临床的适应症来看,2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药拟开发的适应症涵盖了多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。其中,针对“实体瘤”适应症开发的新药占比超50%。其适应症涵盖了HER2表达的实体瘤、CD73表达实体瘤、MAPK信号通路异常的晚期实体肿瘤、CLDN18.2阳性实体瘤、KRAS突变实体瘤、HPV18+实体瘤、GPC3阳性实体瘤、FAP阳性实体瘤、NTRK或ROS1基因融合的实体瘤、表达B7-H6的实体瘤等等。除此之外,还有其他新药拟开发治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、脑胶质瘤等实体瘤适应症。此外,还有几十款新药针对适应症为各种类型的血液系统肿瘤,包括非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞恶性肿瘤、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等。小分子新药占比近40%,多种分子类型百花齐放从药物类型来看,2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药涵盖了小分子药物、抗体药物、抗体偶联药物(ADC)、细胞疗法、核酸药物、放射性药物、活菌药物、溶瘤病毒药物等多种分子类型。 2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药-分子类型分布 小分子药物的许多优势使得其在治疗上有着无可取代的地位,且仍然是当下新药开发的主要类型。我们统计的300多款抗肿瘤1类新药中包含了120余款小分子新药,占比接近40%。这些新药涵盖了许多靶点,如EZH2、SHP2、FGFR、BCL-2、PI3Kδ、CDK7、CDK9、CDK4、PD-1/PD-L1、BTK、TLR8、KRAS、HIF-2α等等。值得一提的是,多家公司有2款及以上的小分子抗肿瘤1类新药获批临床,包括:贝达药业的转录增强因子TEAD小分子抑制剂、HIF-2α抑制剂、CD73核苷酶抑制剂;百济神州的新一代BCL-2抑制剂、HPK1抑制剂;和誉医药的FGFR抑制剂、新一代EGFR Exon20ins抑制剂、CD73抑制剂;恒瑞医药的调控多种癌基因表达的小分子新药、AR抑制剂、CDK4抑制剂;加科思的GUE抑制剂、PARP7抑制剂;辉瑞(Pfizer)的SHP2抑制剂、EZH2抑制剂、KAT6A表观遗传修饰剂;石药集团的ATM抑制剂、SOS1抑制剂;同源康医药的CDK7抑制剂、小分子EGFR/HER2抑制剂、CDK2/4/6抑制剂;泽璟制药的TLR8激动剂、泛KRAS突变抑制剂等等。在小分子药物中,蛋白降解疗法因可以靶向以前被认为“不可成药”的靶点,而成为近年来备受关注的新药开发类型。2023年,十多款蛋白降解疗法也在中国进入临床研究阶段,包括靶向蛋白降解嵌合体、分子胶药物等。这些药物来自海思科、贝达药业、福沃药业、珃诺生物、国匡医药、分迪药业、标新生物、格博生物、齐鲁制药、海创药业等等,拟开发用于治疗不同类型的实体瘤和血液肿瘤。数据来源:CDE、各公司新闻稿。本表为不完全统计,如有遗漏,欢迎补充除了小分子药物,2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药中还有超80款抗体疗法,包括单抗、双抗、三抗等。其中,单抗类产品的靶点涵盖了CD38、CD73、CD70、CD47、TNFR2、NKG2A、OX40、Claudin18.2、LIF、PVRIG、B7H7、Siglec-15、TIM-3等等;双抗类产品的靶点涵盖PD-1/CTLA-4、PD-L1/CD40、PD-1/CD73、SIRPα/PD-L1、CD3/ROR1、MUC16/CD3、LAG-3/TIGIT、CEA/CD3、EpCAM/CD3、STEAP1/CD3、HER2/CD47、GPRC5D/CD3等等。此外,来自赛诺菲(Sanofi)、贝达药业、惠和生物、拓创生物、道尔生物、天广实、泽璟制药等公司的约10款三特异性抗体产品获批临床,包括了HER2/CD3/CD28三特异性T细胞接合剂、靶向CD123/NKp46/CD16的三抗、CD3/GPRC5D/BCMA三抗等等。在抗体偶联药物(ADC)方面,2023年有约40款ADC产品首次在中国获批临床,这些产品的靶点涵盖了Claudin18.2、FRα、Nectin-4、HER2、HER3、CDH3、Trop-2、CD33、CD70、EGFR-cMET、FAP、PD-L1、AXL、DLL3等。值得一提的是,多家公司在中国有2款及以上的ADC产品获批临床,包括:复宏汉霖靶向EGFR的ADC、靶向PD-L1的ADC;普方生物靶向FRα的ADC、靶向CD70的ADC;映恩生物靶向HER3的ADC以及另一款基于拓扑异构酶-1抑制剂的ADC;阿斯利康(AstraZeneca)靶向EGFR-cMET的ADC、靶向FRα的ADC等等。细胞疗法方面,2023年有约40款细胞治疗药物在中国获得临床试验默示许可,其中包含了CAR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法、TCR-T细胞疗法、TIL疗法、恒定自然杀伤T细胞(iNKT)疗法、DC疫苗产品等等。其中,CAR-T疗法的数量占比最多,有近20款。这些产品来自亘喜生物、凯地医疗、康佰裕生物、合源生物、森朗生物、信达生物、恒润达生、原启生物、精准生物、科棋药业等,靶点涵盖了BCMA和CD19双靶点、CD22和CD19双靶点、NKG2DL、MSLN、GPRC5D、CD70、CD7、GPC3等。数据来源:CDE、各公司新闻稿。本表为不完全统计,如有遗漏,欢迎补充放射性药物可以利用同一配体分别开发针对特定靶点的诊断和治疗产品,具有独特的“诊疗一体化”优势,因此近年来备受行业看好。2023年也有接近10款放射性1类新药在中国获批临床,分别来自Telix公司、远大医药、恒瑞医药、晶核生物、蓝纳成生物等,其靶点涵盖SSTR、PSMA、FAP,正在被开发用于治疗胶质母细胞瘤、神经内分泌肿瘤、PSMA阳性前列腺癌、FAP阳性晚期实体瘤等等。 除了上述产品,2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药中还包含了许多其他分子类型,例如mRNA药物、DNA核酸药物、活菌药物、溶瘤病毒/重组腺病毒药物等等。限于篇幅,本文不再一一介绍。希望这些新药后续临床研究顺利进行,早日造福患者!如果您想了解更多信息,请扫描下方二维码,您将获得药明康德内容团队整理的《2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药》完整PDF文件。参考资料:[1]中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网.From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官方网站及新闻稿本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求,请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
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